本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)，化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽，分子式：C4H11N5·HCl，分子量：165.63，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
鹽酸二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，用于非胰島素依賴型糖尿病的治療，是一種既能控制血糖水平、又能改善大血管并發(fā)癥的抗糖尿病藥物。鹽酸二甲雙胍的降糖作用好，同時(shí)能夠降低血脂和心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，具有長(zhǎng)期用藥安全和性價(jià)比較高等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛推薦為Ⅱ型糖尿病的一線用藥。
鹽酸二甲雙胍為極易水溶性藥物，普通口服制劑半衰期短，需要大劑量反復(fù)用藥以維持有效血藥濃度(每日3次，每次500mg)，這極易造成體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)大，引起不良反應(yīng)。因此，為了提供持久穩(wěn)定的血藥濃度以更好地發(fā)揮其降糖作用，人們開始研制鹽酸二甲雙胍緩釋制劑以增加患者順應(yīng)性。
《中國(guó)藥典》規(guī)定，緩釋制劑系指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢的非恒速釋放，與其他相應(yīng)的普通制劑相比，每24h用藥次數(shù)應(yīng)從3-4次減少至1-2次的制劑。
隨著高分子材料學(xué)的發(fā)展，可供藥用的新聚合物不斷增加，親水性聚合物是其中應(yīng)用最廣的一類。該類聚合物在水中能夠膨脹，其特定的結(jié)構(gòu)能夠保留水分并形成膨脹性水凝膠而阻滯藥物的釋放。最常見的使用親水性聚合物作阻滯劑的緩釋劑型是親水凝膠骨架片，羥丙甲纖維素(HPMC)骨架片是這類劑型的代表。這類骨架型緩釋制劑能夠很好地解決鹽酸二甲雙胍緩釋制劑制備過程中藥物“突釋”的問題，故現(xiàn)有鹽酸二甲雙胍緩釋片一般采用此類骨架型緩釋制劑工藝制備。
鹽酸二甲雙胍在胃腸道下部具有固有的弱透過性，這導(dǎo)致其幾乎僅在胃腸道上部吸收，其口服生物利用度也僅為40-60％，并隨著劑量的增加而下降，這意味著其有一些飽和吸收過程、或透過性時(shí)間限制的吸收。鹽酸二甲雙胍吸收限制在胃腸道上部，而在遠(yuǎn)端小腸、大腸及結(jié)腸中吸收很差，這種對(duì)吸收的限制稱為“吸收窗口”。
中國(guó)發(fā)明專利CN1295467A公開了一種高水溶性藥物的雙相控釋遞送系統(tǒng)，其包含內(nèi)部固體顆粒相和外部固體連續(xù)相，其中內(nèi)部固體顆粒相的顆粒分散和包埋在外部固體連續(xù)相中。該內(nèi)部固體顆粒相包含具有高水溶解度的藥物和緩釋材料；外部固體連續(xù)相包含緩釋材料。該專利技術(shù)方案在不依靠其他藥物如丙胺太林的聯(lián)合用藥情況下實(shí)現(xiàn)了藥物胃部停留時(shí)間的延長(zhǎng)，從而提高了藥物生物利用度。
但是由于鹽酸二甲雙胍本身具有一定的胃部刺激性，部分患者有胃部不適的不良反應(yīng)發(fā)生。上述技術(shù)是通過增加藥物在胃部停留時(shí)間來(lái)提高二甲雙胍緩釋片劑的生物利用度，某種程度上會(huì)增加胃部不適不良反應(yīng)的時(shí)間，所以仍然具有一定的弊端。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該鹽酸二甲雙胍緩釋片能夠拓寬鹽酸二甲雙胍的吸收窗口，生物利用度高，并能夠使鹽酸二甲雙胍的血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定的維持在治療水平，從而有效治療該疾病。
本發(fā)明的第二目的在于提供一種所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，該制備方法在制粒后再加入羥丙甲纖維素，極大的提升該緩釋片的緩釋性能，從而得到更好的治療效果。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該鹽酸二甲雙胍緩釋片包括鹽酸二甲雙胍、粘合劑、吸收促進(jìn)劑、羥丙甲纖維素及藥用輔料，鹽酸二甲雙胍與粘合劑以及吸收促進(jìn)劑的質(zhì)量比為500：45-55：2.5-3.5。
一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，先將吸收促進(jìn)劑、鹽酸二甲雙胍和粘合劑混合制粒，再與羥丙甲纖維素和藥用輔料混合，壓片即得。
通常，人體的胃腸道對(duì)鹽酸二甲雙胍具有吸收限制，即有吸收窗口。而現(xiàn)有技術(shù)中的口服緩釋遞送系統(tǒng)，雖然能夠?qū)崿F(xiàn)在給藥后的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放其附載的鹽酸二甲雙胍，但仍然存在生物利用度低的問題。這主要是由于現(xiàn)有技術(shù)中的普通緩釋制劑，在鹽酸二甲雙胍可良好吸收的胃腸道區(qū)域內(nèi)，該緩釋制劑還未完全釋放出所載的鹽酸二甲雙胍；而當(dāng)該緩釋制劑進(jìn)入一些鹽酸二甲雙胍吸收很差或不吸收的區(qū)域時(shí)，比如遠(yuǎn)端小腸、大腸及結(jié)腸，該緩釋制劑仍然釋放其含有的鹽酸二甲雙胍，并且仍有較高比例的鹽酸二甲雙胍等待被釋放。此時(shí)所釋放出的鹽酸二甲雙胍的吸收率低甚至不會(huì)被吸收，從而導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍的生物利用度低下，并且某些時(shí)段鹽酸二甲雙胍的血藥濃度低于治療水平，而不能有效治療該疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明通過控制鹽酸二甲雙胍與粘合劑、以及吸收促進(jìn)劑之間的比例，使該緩釋片能夠拓寬鹽酸二甲雙胍的吸收窗口，使其在鹽酸二甲雙胍吸收較弱的區(qū)域也能保持一定的吸收率，從而在不增加胃部不適反應(yīng)時(shí)間的基礎(chǔ)上，解決了鹽酸二甲雙胍因吸收窗口窄而導(dǎo)致的生物利用度低的問題。這種緩釋片的生物利用度高，使得鹽酸二甲雙胍的血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定的維持在治療水平，從而達(dá)到治療該疾病的最佳水平。
此外，在制備該緩釋片時(shí)，羥丙甲纖維素為骨架材料，其添加的順序?qū)υ撝苿┑尼尫判阅苡酗@著影響。發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，在制粒后再加入羥丙甲纖維素，相比于讓羥丙甲纖維素直接參與制粒過程而言，能夠極大的提升該緩釋片的緩釋性能。具體表現(xiàn)在，該緩釋片能夠在服用藥物后短時(shí)間內(nèi)迅速釋放使其血藥濃度達(dá)到治療濃度，隨后減緩釋放速度，使其血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間的維持在治療濃度，從而得到更好的治療效果。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購(gòu)買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
本實(shí)施方式提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，緩釋片包括鹽酸二甲雙胍、粘合劑、吸收促進(jìn)劑、羥丙甲纖維素及藥用輔料，鹽酸二甲雙胍與粘合劑以及吸收促進(jìn)劑的質(zhì)量比為500：45-55：2.5-3.5，優(yōu)選為500：50：3。
通過控制鹽酸二甲雙胍與粘合劑、以及吸收促進(jìn)劑三者之間的比例，使該緩釋片能夠拓寬鹽酸二甲雙胍的吸收窗口，使其在鹽酸二甲雙胍吸收較弱的區(qū)域也能保持一定的吸收率，從而在不增加胃部不適反應(yīng)時(shí)間的基礎(chǔ)上，解決了鹽酸二甲雙胍因吸收窗口窄而導(dǎo)致的生物利用度低的問題。這種緩釋片的生物利用度高，使得鹽酸二甲雙胍的血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定的維持在治療水平，從而達(dá)到治療該疾病的最佳水平。
每片緩釋片中鹽酸二甲雙胍的含量為450-550mg，優(yōu)選為500mg；每片緩釋片的片重為1.01-1.10g,優(yōu)選為1.05g。
羥丙甲纖維素為緩釋骨架材料，優(yōu)選用粘度為4000-100000cps的羥丙甲纖維素。
在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述鹽酸二甲雙胍、粘合劑和吸收促進(jìn)劑三者的總質(zhì)量與羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為11：7-8。通過控制羥丙甲纖維素與鹽酸二甲雙胍、粘合劑以及吸收促進(jìn)劑這三者的總質(zhì)量時(shí)，能夠極大的提升該緩釋片的緩釋性能，使其血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間的維持在治療濃度，從而得到更好的治療效果。
上述粘合劑包括聚維酮和羧甲基纖維素鈉。聚維酮是一種具有高效粘合性的聚合物，在本發(fā)明中作為粘合劑使用，優(yōu)選用聚維酮K30。羧甲基纖維素鈉具有粘合、增稠的特性。優(yōu)選的，上述聚維酮與羧甲基纖維素鈉的質(zhì)量比為3：1.2-2，最優(yōu)選的，該二者的質(zhì)量比為3：2。發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，證實(shí)聚維酮與羧甲基纖維素鈉以這個(gè)比例混合作為粘合劑，較單獨(dú)使用或者將二者以其它比例混合時(shí)，所制得的緩釋片具有更加的緩釋性能。
上述吸收促進(jìn)劑包括殼聚糖和磷酸二氫鈣。殼聚糖和磷酸二氫鈣作為吸收促進(jìn)劑，能夠促進(jìn)該緩釋片在胃腸道上部對(duì)所載鹽酸二甲雙胍的釋放量。優(yōu)選的，上述殼聚糖與磷酸二氫鈣的質(zhì)量比為1：2-3，最為優(yōu)選的，該二者的質(zhì)量比為1：2。發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，證實(shí)殼聚糖與磷酸二氫鈣以這個(gè)比例混合，較單獨(dú)使用或者將二者以其它比例混合時(shí)，所制得的緩釋片的生物利用度更高。
上述藥用輔料包括微晶纖維素和硬脂酸鎂。微晶纖維素可充當(dāng)稀釋劑、粘合劑和緩蝕劑，同時(shí)還具有潤(rùn)滑和崩解作用。硬脂酸鎂作為助流劑，有利于壓片過程的順利進(jìn)行。
具體地，該緩釋片的原料按重量份數(shù)計(jì)包括：
鹽酸二甲雙胍50份、聚維酮2.8-3.7份、羧甲基纖維素鈉1.4-2.1份、殼聚糖0.08-0.11份、磷酸二氫鈣0.19-0.23份、羥丙甲纖維素35-40份、微晶纖維素9-11份、及硬脂酸鎂0.5-1.5份。
其中，聚維酮與羧甲基纖維素鈉的質(zhì)量比為3：1.2-2；殼聚糖與磷酸二氫鈣的質(zhì)量比為1：2-3。
最為優(yōu)選的，該緩釋片的原料按重量份數(shù)計(jì)包括：
鹽酸二甲雙胍為50份、聚維酮為3份、羧甲基纖維素鈉為2份、殼聚糖為0.1份、磷酸二氫鈣為0.2份、羥丙甲纖維素為38份、微晶纖維素為10份、及硬脂酸鎂為1份。
采用這種配比的原料制備的緩釋片，緩釋性能更佳，生物利用度更高，針對(duì)非胰島素依賴型糖尿病的治療效果最佳。
本實(shí)施方式還提供一種上述鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其包括：
a.將吸收促進(jìn)劑、鹽酸二甲雙胍和粘合劑混合制粒。
具體為，用吸收促進(jìn)劑配制溶液A，溶液A中吸收促進(jìn)劑的濃度為8-12％，優(yōu)選為10％；再將鹽酸二甲雙胍和粘合劑混勻，隨后與溶液A混合并濕法制粒，干燥并整粒。
上述吸收促進(jìn)劑包括殼聚糖和磷酸二氫鈣；上述粘合劑包括聚維酮和羧甲基纖維素鈉。
優(yōu)選的，先用水將殼聚糖和磷酸二氫鈣配制成溶液A。
優(yōu)選的，鹽酸二甲雙胍、聚維酮和羧甲基纖維素鈉在混勻前，先分別過60-100目篩，優(yōu)選為80目篩，混合均勻后再與溶液A混合，濕法制粒，并于40-60℃下干燥后15-17目整粒，優(yōu)選為在50℃下干燥16目整粒。
b.將制得的顆粒再與羥丙甲纖維素和藥用輔料混合，壓片即得。
此外，在制備該緩釋片時(shí)，羥丙甲纖維素為骨架材料，其添加的順序?qū)υ撝苿┑尼尫判阅苡酗@著影響。發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，在制粒后再加入羥丙甲纖維素，相比于讓羥丙甲纖維素直接參與制粒過程而言，能夠極大的提升該緩釋片的緩釋性能。具體表現(xiàn)在，該緩釋片能夠在服用藥物后短時(shí)間內(nèi)迅速釋放使其血藥濃度達(dá)到治療濃度，隨后減緩釋放速度，使其血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間的維持在治療濃度，從而得到更好的治療效果。
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述：
表1.實(shí)施例1-5和對(duì)比例1-10中緩釋片的原料
實(shí)施例1
本實(shí)施例提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該緩釋片的原料如表1所示，該緩釋片的制備方法為：
a.用殼聚糖和磷酸二氫鈣配制溶液A，再將鹽酸二甲雙胍和聚維酮以及羧甲基纖維素鈉混勻，隨后與溶液A混合并濕法制粒，干燥并整粒。
b.將所制得的顆粒與羥丙甲纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，壓片即得。
實(shí)施例2
本實(shí)施例提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該緩釋片的原料如表1所示，該緩釋片的制備方法為：
a.用水將殼聚糖和磷酸二氫鈣配制成濃度為8％的溶液A；再將鹽酸二甲雙胍、聚維酮以及羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，混合均勻后加入溶液A，濕法制粒，并于60℃下干燥后15目整粒，得顆粒。
b.將所制得的顆粒與羥丙甲纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，壓片即得。
實(shí)施例3
本實(shí)施例提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該緩釋片的原料如表1所示，該緩釋片的制備方法為：
a.用水將殼聚糖和磷酸二氫鈣配制成濃度為10％的溶液A；再將鹽酸二甲雙胍、聚維酮以及羧甲基纖維素鈉分別過80目篩，混合均勻后加入溶液A，濕法制粒，并于50℃下干燥后16目整粒，得顆粒。
b.將所制得的顆粒與羥丙甲纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，壓片即得。
實(shí)施例4
本實(shí)施例提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該緩釋片的原料如表1所示，該緩釋片的制備方法為：
a.用水將殼聚糖和磷酸二氫鈣配制成濃度為12％的溶液A；再將鹽酸二甲雙胍、聚維酮以及羧甲基纖維素鈉分別過60目篩，混合均勻后加入溶液A，濕法制粒，并于40℃下干燥后17目整粒，得顆粒。
b.將所制得的顆粒與羥丙甲纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，壓片即得。
實(shí)施例5
本實(shí)施例提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該緩釋片的原料如表1所示，該緩釋片的制備方法與實(shí)施例3一致。
對(duì)比例
對(duì)比例1-9所提供鹽酸二甲雙胍緩釋片的原料如表1所示，其制備方法與實(shí)施例3一致。
對(duì)比例10
本對(duì)比例提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，該緩釋片的原料如表1所示，該緩釋片的制備方法為：
a.用水將殼聚糖和磷酸二氫鈣配制成濃度為10％的溶液A；再將鹽酸二甲雙胍、聚維酮、羧甲基纖維素鈉以及羥丙甲纖維素分別過80目篩，混合均勻后加入溶液A，濕法制粒，并于50℃下干燥后16目整粒，得顆粒。
b.將所制得的顆粒與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，壓片即得。
實(shí)驗(yàn)例1
下面結(jié)合實(shí)驗(yàn)對(duì)本發(fā)明實(shí)施例提供的鹽酸二甲雙胍緩釋片在釋放度方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
取實(shí)施例3，及對(duì)比例1-5和對(duì)比例10所制得的鹽酸二甲雙胍緩釋片，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X D第一法)測(cè)定其釋放度。采用溶出度測(cè)定法中的第二法測(cè)定，以1000mL的磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為1000rmp。依法操作，分別在溶解1h、3h、5h、7h和10h時(shí)，各取溶液10mL，濾過并精密量取續(xù)濾液3mL、1mL和1mL，分別置100mL、50mL和100mL量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品適量，加磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)溶解并定量稀釋成每1mL中含5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。最后，采用照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在232nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定供試品溶液和對(duì)照品溶液的吸收度，并計(jì)算出鹽酸二甲雙胍在不同時(shí)間段的累積釋放量。結(jié)果如表2所示：
表2.釋放度測(cè)定結(jié)果
由表2可看出，實(shí)施例3在人工腸液中釋藥穩(wěn)定，即在1小時(shí)內(nèi)，該緩釋片的釋藥速度較快，使得鹽酸二甲雙胍的血藥濃度在短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到治療濃度；隨后該緩釋片緩慢穩(wěn)定的釋放藥物，使得鹽酸二甲雙胍的血藥濃度能夠長(zhǎng)時(shí)間的保持在治療濃度，從而提高療效。
相比而言，對(duì)比例1-5制備的緩釋片的釋藥性能參差不齊，比如對(duì)比例1和對(duì)比例2制備的緩釋片在1h內(nèi)發(fā)生突釋；對(duì)比例3、5和對(duì)比例10制備的緩釋片在1h內(nèi)釋放的藥物少，沒有達(dá)到治療濃度；而對(duì)比例4制備的緩釋片，在3-10h內(nèi)釋藥緩慢，不能使血藥濃度維持在治療濃度，療效差。
由此可知，聚維酮和羧甲基纖維素的質(zhì)量比為1：2-3時(shí)，有利于使得制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍緩釋片釋藥穩(wěn)定、起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、療效好。此外，通過比較實(shí)施例3和對(duì)比例10制備的緩釋片的釋放度可以發(fā)現(xiàn)，羥丙甲纖維素是否參與制粒，對(duì)最終制備的緩釋片的釋放性能有顯著影響。實(shí)驗(yàn)證明，通過本發(fā)明提供的方法，在制粒后再與羥丙甲纖維素混合，所制得的緩釋片具有最佳的緩釋性能。
試驗(yàn)例2
下面結(jié)合試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明實(shí)施例提供的鹽酸二甲雙胍緩釋片在生物利用度方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
以實(shí)施例3及對(duì)比例6-9所制備的產(chǎn)品為試驗(yàn)藥品，上市產(chǎn)品(XR格華止，注：其采用前述專利CN1295467A方法制備)作為參比制劑進(jìn)行相對(duì)生物利用度試驗(yàn)研究。
選取120名健康男性受試者，受試前2周及試驗(yàn)期間未服用其他藥物。隨機(jī)分為6組，采用雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，清洗期7天。每組20例受試者再隨機(jī)分為2個(gè)小組，每小組受試者在不同研究周期內(nèi)分別交叉服用試驗(yàn)藥品及參比制劑。受試者服藥后禁水2小時(shí)，禁食4小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)餐。試驗(yàn)期間禁煙酒、禁含咖啡因的飲料、避免劇烈運(yùn)動(dòng)。
采血時(shí)間：服藥前及服藥后的0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24h從上肢靜脈取血，每次3.5mL，離心、冷凍待測(cè)。
以血漿中二甲雙胍濃度為測(cè)定指標(biāo)(HPLC-UV法測(cè)定)，采用梯形積分法計(jì)算AUC0-24、AUCSS，按面積法估算各組試驗(yàn)藥品相對(duì)于參比制劑(XR格華止)的相對(duì)生物利用度。結(jié)果如表3所示：
表3.相對(duì)生物利用度測(cè)定結(jié)果
由表2可知，實(shí)施例3制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍相對(duì)于上市產(chǎn)品(XR格華止)的生物利用度為112％，比該上市產(chǎn)品的生物利用度更高。而對(duì)比例6-9所制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍的生物利用度(77-92％)，遠(yuǎn)低于實(shí)施例3。由此說(shuō)明，殼聚糖和磷酸二氫鈣的質(zhì)量比為1：2-3時(shí)，能夠提高所制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍的生物利用度，從而提高藥效。
此外，本發(fā)明實(shí)施例1、2、4和5提供的緩釋片的釋放度和生物利用度與實(shí)施例3類似，故沒有逐一列出。
盡管已用具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。