本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年10月26日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080049682.5，發(fā)明名稱為“具有用于醫(yī)療裝置的優(yōu)選微結(jié)構(gòu)的抗微生物涂層”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及具有抗微生物涂層的醫(yī)療裝置，具體地，涉及可用作外科手術(shù)植入物的具有抗微生物涂層的醫(yī)療裝置。

背景技術(shù)：

非吸收性、生物相容性聚合物在具有多種疾病的患者的外科治療和醫(yī)療護(hù)理中起到不可估量的作用。最通常的是，非吸收性生物相容性聚合物用于多種醫(yī)療裝置中，包括縫線以及用于疝修復(fù)和盆腔底修復(fù)的人工網(wǎng)，其中這些裝置的至少一部分保持在體內(nèi)以提供組織的必要性持久強(qiáng)固。外科網(wǎng)實(shí)際上已成為疝修復(fù)和盆腔底修復(fù)手術(shù)中的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)提供必要的強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)以強(qiáng)固失能組織，從而獲得對(duì)解剖缺陷的持久無張力修復(fù)。而在外科傷口閉合方面，某些單絲和編織縫線由非吸收性生物相容性聚合物構(gòu)成并且通常用于為血管吻合、心臟瓣膜修復(fù)和其他矯形外科用途(包括其他常規(guī)應(yīng)用和用途中的肌腱修復(fù)和深組織閉合)提供持久固定。

與所有外科手術(shù)相同，裝入非吸收性聚合物強(qiáng)固物(例如，縫線或網(wǎng))的外科傷口可能易于感染。此外，早就已知的是，非吸收性植入式材料即使以無菌狀態(tài)提供使用，但仍可能通過提供用于細(xì)菌附著、定植和生物膜形成的基底而充當(dāng)感染源。這種生物膜一旦形成后就對(duì)利用常規(guī)和可得的抗生素的處理具有極好的抗性，并且可危及生命或者可另外導(dǎo)致受害患者經(jīng)受長期的痛苦。已抵制抗生素處理的感染外科傷口常常進(jìn)行重新手術(shù)以觸及和移除非吸收性植入式材料并且清除感染，然后植入新假體以允許重新開始愈合過程。這種手術(shù)通常需要延長的住院期，費(fèi)用可觀且對(duì)患者帶來相當(dāng)多痛苦以及任何外科手術(shù)伴隨的風(fēng)險(xiǎn)。

目前用于生物吸收性聚合物的抗微生物劑可能不足以用于非吸收性聚合物植入物。盡管據(jù)信生物吸收性聚合物上的生物膜形成也可因支持細(xì)菌附著的吸收性聚合物基底的瞬態(tài)特性而較低程度地產(chǎn)生，但這些感染較易處理并且生物吸收性聚合物植入物的最終移除很少需要，因?yàn)樗鼈儗⒆匀坏卮x并且隨時(shí)間推移而離開身體。由此，在幾小時(shí)至幾天的持續(xù)時(shí)間內(nèi)保持活性的短期抗微生物劑可能較適于用作吸收性植入物的預(yù)防方案。

相比之下，對(duì)于非吸收性植入物，如果細(xì)菌污染在初始短效抗微生物劑中存活，則其將往往會(huì)利用吸收性植入物的表面作為附著基底而無阻礙地發(fā)展和生長。在這種情況下，當(dāng)在手術(shù)后數(shù)周至數(shù)月由其醫(yī)師查看時(shí)，可觀察到患者具有感染跡象。甚至已提出，在這些情況下，這種感染的初始源在外科手術(shù)期間可能不會(huì)遇到，而是后來通過循環(huán)系統(tǒng)被系統(tǒng)性地引入。在這種情形下，在外科手術(shù)期間引入的設(shè)計(jì)為抑制細(xì)菌生長的短期抗微生物劑可能失效。

由此，除了可用于生物吸收性聚合物植入物的強(qiáng)力而短效的抗微生物效果之外，非吸收性植入物可能需要長效效力以抑制其表面上的細(xì)菌定植和生物膜形成。

在醫(yī)療領(lǐng)域中，組合醫(yī)療裝置的使用正日益增加。具體地講，在至少一個(gè)側(cè)面上加入生物吸收性膜或織物的疝網(wǎng)可用于抑制在內(nèi)臟器官和植入網(wǎng)由生物吸收性和非吸收性聚合物組件組成的表面之間形成結(jié)締組織粘連。由于已知結(jié)締組織粘連導(dǎo)致多種并發(fā)癥(包括長期疼痛、患者的運(yùn)動(dòng)性降低)以及如果將來需要進(jìn)行手術(shù)時(shí)給醫(yī)生帶來的困難性，因此這些組合產(chǎn)品解決了重要需求。然而，當(dāng)考慮外科手術(shù)部位感染時(shí)，可能最適用于生物吸收性組件的抗微生物劑有可能并非最適用于非吸收性組件。對(duì)于非吸收性組件，由于上述各種原因，長效或甚至持久的抗微生物表面是期望的。然而，對(duì)于生物吸收性組件，可能重要的是，抗微生物劑也為生物吸收性的，并且優(yōu)選的是可以等于或大于生物吸收性聚合物的吸收速率或降解速率的速率被吸收。就疝網(wǎng)裝置而言，該網(wǎng)的組織隔離性生物吸收層可極其快速地吸收。例如，組織隔離性材料(例如氧化再生纖維素)可在兩周或更短的時(shí)間內(nèi)吸收和/或降解。對(duì)于這些組合產(chǎn)品，需要長效抗微生物劑與速效、快速吸收的抗微生物劑一起使用，用于下面非吸收性網(wǎng)的表面保護(hù)。

迄今為止，可對(duì)在外科手術(shù)期間夾帶在傷口中的細(xì)菌提供主動(dòng)攻擊的快速擴(kuò)散的抗微生物劑和對(duì)植入表面處的細(xì)菌定植提供長效抑制的抗微生物劑的組合仍未被公開。另外也未公開這種組合涂層的獨(dú)特微結(jié)構(gòu)，所述微結(jié)構(gòu)提供從植入時(shí)起有效且同時(shí)地發(fā)揮作用的抗微生物劑同時(shí)允許至少一種長期抗微生物劑保持附著至醫(yī)療裝置的表面以抑制長期的細(xì)菌附著。此外，速效、長程的抗微生物劑(產(chǎn)生大“抑制區(qū)”)(在組合植入物的生物吸收性組件中使用)以及長效抗微生物劑(提供長期保護(hù)以防植入物的非吸收性組件的表面定植)的使用仍未被描述或公開。

因此，本領(lǐng)域一直需要用于植入式醫(yī)療裝置的新型抗微生物涂層。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明公開了具有新型抗微生物涂層的新型醫(yī)療裝置。所述醫(yī)療裝置包括具有表面的非吸收性結(jié)構(gòu)。第一抗微生物涂層設(shè)置在非吸收性結(jié)構(gòu)的表面的至少一部分上，該第一抗微生物涂層具有涂層表面并且由第一抗微生物劑組成或包含第一抗微生物劑，存在由第二抗微生物劑組成或包含第二抗微生物劑的第二不連續(xù)聚合物涂層。第二涂層施用到第一抗微生物涂層表面的至少一部分上。第二不連續(xù)涂層具有微結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的另一個(gè)方面為利用本發(fā)明的上述涂覆型醫(yī)療裝置治療患者的方法。

本發(fā)明的又一個(gè)方面為制備具有抗微生物涂層的醫(yī)療裝置的方法。

本發(fā)明的這些方面和其他方面以及優(yōu)點(diǎn)將通過下列描述和附圖變得更為顯而易見。

附圖說明

圖1a-d為各種抗微生物涂層的微結(jié)構(gòu)的示意圖。

圖2為附著細(xì)菌(cfu)數(shù)相對(duì)銀涂層厚度的圖示。

圖3為示意性地示于圖1c中的組合抗微生物涂層(三氯生+銀)的掃描電子顯微圖。

圖4為示出具有不同微結(jié)構(gòu)的三氯生和銀抗微生物劑組合涂覆的植入式網(wǎng)樣品的附著細(xì)菌(cfu)數(shù)的比較圖。

圖5a和5b為附著至具有不同微結(jié)構(gòu)的抗微生物表面的細(xì)菌的示意圖。

圖6為通過附著數(shù)對(duì)數(shù)減少示出長期功效的圖，其中將經(jīng)三氯生-銀涂覆的網(wǎng)與具有類似微結(jié)構(gòu)的經(jīng)三氯生單獨(dú)涂覆的網(wǎng)進(jìn)行比較。

圖7為組織隔離網(wǎng)的示意圖，其中非吸收性部分是利用具有長期抗微生物劑和速效抗微生物劑的涂層涂覆的，生物吸收性部分是利用具有速效抗微生物劑或者說是包含速效抗微生物劑的涂層涂覆的。

圖8為示出銀涂覆網(wǎng)以及具有微結(jié)構(gòu)的銀+三氯生組合網(wǎng)對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制區(qū)的圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的抗微生物涂層的微結(jié)構(gòu)采用至少一種抗微生物劑對(duì)植入物的非吸收性部分或結(jié)構(gòu)的表面處的細(xì)菌附著提供長期抑制，同時(shí)提供擴(kuò)散性的長程抗微生物劑釋放以殺滅距植入物的非吸收性部分的表面一段距離內(nèi)的細(xì)菌。這樣，可利用如下方式實(shí)現(xiàn)相對(duì)細(xì)菌增毒作用的進(jìn)攻性和防衛(wèi)性措施：通過第一抗微生物劑進(jìn)行防護(hù)以防裝置表面處的細(xì)菌附著并且通過第二微生物劑釋放對(duì)距裝置表面一段距離內(nèi)的細(xì)菌提供長程攻擊。

具體地講，描述了具有抗微生物劑的生物吸收性聚合物涂層與抗微生物金屬一起使用。將抗微生物金屬用作植入物的非吸收性部分或結(jié)構(gòu)的表面的至少一部分上的第一或底涂層。將具有第二抗微生物劑的生物吸收性第二涂層施用至第一抗微生物金屬涂層表面的至少一部分上?？蓪⒌诙L程抗微生物劑與其他吸收性聚合物組合以有利于處理、附著至植入物和控制從植入物的釋放速率。在替代實(shí)施例中，當(dāng)裝置由吸收性和非吸收性組件或結(jié)構(gòu)構(gòu)成時(shí)，可將第二長程抗微生物劑加入到整個(gè)基質(zhì)中或植入式裝置的吸收性組件的表面上。

本申請(qǐng)中的術(shù)語“微結(jié)構(gòu)”被定義為具有常規(guī)含義，例如，包括相界、取向、尺寸標(biāo)度和表面形態(tài)的材料的微結(jié)構(gòu)。

術(shù)語“速效”和“長程”抗微生物劑被定義為指快速擴(kuò)散并且對(duì)于細(xì)菌生長提供大約數(shù)小時(shí)至數(shù)天的抑制(顯示出其中細(xì)菌生長得以阻止的大抑制區(qū))的抗微生物劑。

術(shù)語“長效”和“短程”抗微生物劑被定義為指緩慢擴(kuò)散并且對(duì)于細(xì)菌生長提供大約數(shù)天至數(shù)周的抑制(顯示出附著至表面的細(xì)菌的顯著對(duì)數(shù)減少，而甚至不顯示出抑制區(qū))的抗微生物劑。

本申請(qǐng)中的術(shù)語“生物吸收性聚合物”被定義為指在接觸組織和/或體液時(shí)降解或吸收的生物降解性或生物吸收性聚合物。例如，通過水解反應(yīng)生物降解的那些聚合物。

可利用本發(fā)明的新型雙層涂層涂覆的醫(yī)療裝置包括任何常規(guī)的醫(yī)療裝置及其等同物。這種裝置通常具有結(jié)構(gòu)。示例性的裝置包括(但不限于)植入或保持在體內(nèi)或身體組織內(nèi)的裝置，例如外科網(wǎng)、外科縫線、矯形外科植入物、骨錨、銷軸、或螺釘、人工血管、心臟瓣膜、起搏器等等。本發(fā)明的一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施例為在用于各種外科手術(shù)(包括(例如)疝修復(fù)手術(shù))中的植入式外科網(wǎng)上提供本發(fā)明的雙層涂層。疝修復(fù)裝置將優(yōu)選地由非吸收性組件和吸收性組件組成。

第一涂層將優(yōu)選地施用至非吸收性組件的基本上整個(gè)外表面。盡管如果需要，可將第一涂層施用到非吸收性組件的外表面區(qū)域的僅僅一部分上。非吸收性組件將通常由常規(guī)生物相容性材料(包括生物相容性聚合物，例如聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚四氟乙烯等等)制成。如果需要，非吸收性組件可由其他常規(guī)生物相容性材料(包括金屬合金、陶瓷、復(fù)合材料等等)制成。

第一涂層將由金屬或金屬合金組成，或包含金屬或金屬合金。可用于本發(fā)明的實(shí)施中的金屬和金屬合金的實(shí)例包括(但不限于)銀、銀合金、銅、銅合金、金、金合金、鋅、鋅合金、硒等等。如果需要，第一涂層可以為含有這種金屬合金的生物相容性聚合物涂層。合適的聚合物涂層將包括聚酯和聚酯共聚物、pvp、聚乙二醇等等以及它們的組合。在尤其優(yōu)選的實(shí)施例中，通過已知方法(包括物理氣相沉積、化學(xué)氣相沉積、電鍍等等)將金屬施用到非吸收性組件的表面的至少一部分上。所存在的金屬量將足以有效地涂覆植入物的不均勻表面以產(chǎn)生連續(xù)膜從而提供如上文所述的“長效”和“短程”抗微生物效果。第一涂層的厚度將足以有效地均勻覆蓋植入物的底層纖維和表面。涂層厚度的范圍將通常為約20nm至約1000nm、更通常為約20nm至約500nm、并且優(yōu)選為約50nm至約400nm。當(dāng)將聚合物涂層用作第一涂層時(shí)，可類似地使用常規(guī)涂覆方法，包括噴涂、浸涂、刷涂等等。聚合物涂層的厚度將足以提供所需的抗微生物效果，并且足以提供表面的有效覆蓋。

如此前所述并且除此以外，可用于將第一金屬涂層施用至醫(yī)療裝置的方法包括物理氣相沉積、化學(xué)氣相沉積、離子植入、電鍍，或者上述方法的組合。

施用至本發(fā)明的醫(yī)療裝置的第二涂層優(yōu)選為含有抗微生物劑的聚合物涂層。聚合物涂層將由常規(guī)的生物相容性、生物降解性或生物吸收性聚合物組成(包括常規(guī)的生物降解性聚合物，例如聚酯和聚酯共聚物、pvp、或聚乙二醇)。生物降解性或生物吸收性聚合物將包括丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚已酸內(nèi)酯、聚對(duì)二氧雜環(huán)己酮、和它們的共聚物和組合物以及等同物。可摻入到第二涂層中的抗微生物劑包括常規(guī)抗微生物劑(包括lae、氯己定(chlorohexidine)、奧替尼啶、三氯生、和聚六亞甲基雙胍(phmb)等等)。足量的選用抗微生物劑將被摻入到第二涂層中以有效地產(chǎn)生從植入物周邊延伸至少1mm的抑制區(qū)，其中對(duì)細(xì)菌增毒作用的抑制持續(xù)至少一天時(shí)間。所述量將根據(jù)抗微生物劑的化學(xué)式和特性而變化，但通常所述量的范圍為約100至約10,000ppm，更通常為約500至約5000ppm，優(yōu)選為約1000至約3000ppm。

當(dāng)施用到第一涂層的外表面上時(shí)，第二涂層將以使其具有不連續(xù)微結(jié)構(gòu)的方式進(jìn)行施用。這種不連續(xù)微結(jié)構(gòu)將提供足夠的開口以暴露第一涂層的表面積的一定百分比。第一涂層的暴露面積將足以有效地抑制裝置表面的細(xì)菌附著和定植。通常，暴露面積將為第一涂層面積的約10％至約90％，更通常約25％至約90％，更通常約50至約90％。

可用于本發(fā)明的第二涂層中的不連續(xù)微結(jié)構(gòu)包括形成直徑為約0.1至20um的涂層島或區(qū)段或區(qū)域的分立小滴。尤其優(yōu)選的微結(jié)構(gòu)是將第二涂層以分立小滴進(jìn)行施用，從而形成直徑為約0.1至20um的大致半球狀形狀。小滴或島在施用后將優(yōu)選具有圓形、半球形、或圓盤形構(gòu)型，但它們可具有其他構(gòu)型(包括基本上細(xì)長的卵圓體、球體、桿、錐體、圓盤、圓柱體、纖維以及其他的三維幾何構(gòu)型等等，或者不規(guī)則的三維形狀)。小滴在施用后將具有約0.1至約20um直徑的尺寸。相鄰的涂覆小滴或島優(yōu)選通過足夠距離間隔開以有效形成不連續(xù)的第二層并且使下面涂層的表面充分暴露，從而在接觸體液時(shí)提供由第一涂層產(chǎn)生的有效量的抗微生物劑。通常，該距離將為約1微米至約20微米，更通常為約1微米至約10微米，優(yōu)選為約1微米至約2微米。盡管并非為優(yōu)選的(并且未示出)，但頂涂層或第二涂層可具有形式為連續(xù)涂層的微結(jié)構(gòu)，所述連續(xù)涂層具有暴露下面的第一或底涂層的開孔。所述孔將具有足夠的面積以有效形成第二涂層的不連續(xù)微結(jié)構(gòu)并且使下面第一涂層的有效量的面積暴露，從而在接觸體液時(shí)提供得自第一涂層的有效量的抗微生物劑。

通常，各個(gè)孔的面積將為約1微米²至約4微米²，更通常為約1微米²至約100微米²，優(yōu)選為約1微米²至約400微米²。所述孔的總面積將為下面第一涂層的約1％至約90％，更通常為10％至約50％，優(yōu)選為約15％至約30％。

第二涂層的厚度將足以有效地包含并且獲得充分劑量的第二抗微生物劑，同時(shí)不抑制假體的處理特性。通常，該涂層厚度將為約20um或更低，但可使用較厚的涂層，這取決于如下特性：基底材料的性質(zhì)和類型、裝置的構(gòu)造、所用的第一涂層的類型等。

可按多種常規(guī)方法來施用第二涂層以獲得具有所需微結(jié)構(gòu)和厚度的不連續(xù)涂層。這些方法包括：微噴涂(如可利用常規(guī)可得的噴涂裝置完成)、噴墨噴涂、印刷、靜電噴涂等。

現(xiàn)在參見圖1a-d，其中示出了網(wǎng)裝置的纖維10。如圖1a所示，可看到纖維10具有外表面11。可看到纖維10在外表面11上具有抗微生物的第一或底涂層20。可看到抗微生物的第一涂層20具有外表面21。可看到圖1b的纖維10具有直接施用到纖維10的表面11上的第二涂層30(即，不存在第一涂層20)，使得第二涂層具有分立和不連續(xù)微結(jié)構(gòu)體31的微結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在參見圖1c，可看到纖維10具有施用到表面11上的第一涂層20和施用到表面21上的第二不連續(xù)涂層30，所述第二不連續(xù)涂層30具有分立、不連續(xù)小滴或結(jié)構(gòu)體31的微結(jié)構(gòu)。圖1d示出了纖維10，所述纖維10具有施用到表面11上的第一涂層20和施用到表面21上的連續(xù)第二涂層40，以使表面21的任何部分均未暴露。圖5a和5b為附著有細(xì)菌的經(jīng)涂覆纖維表面的圖。這些圖在下面作進(jìn)一步描述。

本發(fā)明帶涂層的醫(yī)療裝置可用于多種常規(guī)外科手術(shù)及其等同物中。所述手術(shù)包括(但不限于)疝修復(fù)、關(guān)節(jié)替換、結(jié)扎、面容重建、隆胸等等。

以下實(shí)例旨在說明本發(fā)明的原理和實(shí)施。

抗微生物功效評(píng)價(jià)描述：

1.細(xì)菌附著減少分析

細(xì)菌附著為生物膜形成并導(dǎo)致感染的第一步。評(píng)價(jià)用于體外細(xì)菌附著的原型網(wǎng)將為網(wǎng)的生物膜抵制特性提供相對(duì)直接的指示。在包含20％新生牛血清(加熱滅活的，無菌過濾的fcs，lot#057k8416)、10％tsb(胰酶大豆肉湯)和70％生理鹽水的培養(yǎng)基sst中進(jìn)行體外附著分析。以約1×10e6cfu/ml的量將s.aureusatcc6538接種到所述培養(yǎng)基中，并且在37℃下、轉(zhuǎn)速為60rpm的的培養(yǎng)搖瓶(12400，newbrunswick，njusa)中溫育24小時(shí)。溫育之后，沖洗網(wǎng)樣品以除去未附著的細(xì)胞。將定植細(xì)菌通過超聲處理進(jìn)行移除和勻化并且通過使用包含tween80(2.5ml/l)和卵磷脂(0.35g/l)的tsa瓊脂的瓊脂傾注平板法進(jìn)行計(jì)數(shù)。使用包含中和劑的稀釋和平板培養(yǎng)基(platingmedium)來消除得自涂層中的抗微生物劑的任何延滯效應(yīng)。將平板在37℃下溫育24小時(shí)。通過平板計(jì)數(shù)來測定附著活微生物的數(shù)量并且以cfu/網(wǎng)進(jìn)行記錄。細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少定義為得自對(duì)照網(wǎng)的cfu的對(duì)數(shù)-得自經(jīng)處理網(wǎng)的cfu的對(duì)數(shù)。對(duì)于長期功效，將網(wǎng)樣品在37℃的無菌生理鹽水中浸漬給定時(shí)間，隨后進(jìn)行附著分析。

2.抑制區(qū)檢測分析

抑制區(qū)檢測分析測量抗微生物組件的長程功效，所述抗微生物組件產(chǎn)生快速和強(qiáng)大的功效。在該分析中，將測試用細(xì)菌以約5logcfu/板噴霧接種到tsa板(胰酶大豆瓊脂)的表面上。利用無菌工具將測試制品放置到接種板的表面上。將板在37℃下溫育24-48小時(shí)。將測試制品周圍的清晰無生長區(qū)域標(biāo)定為抑制區(qū)并且以從測試制品的邊緣到抑制區(qū)的邊緣的平均距離(mm)來定義。

實(shí)例1

將抗微生物涂層施用至疝修復(fù)網(wǎng)，所述疝修復(fù)網(wǎng)由多個(gè)聚丙烯機(jī)織纖維構(gòu)成并且以商品名prolenesoftmesh^tm(psm)(ethiconinc.somerville，nj，usa)出售。首先通過稱為濺涂的物理氣相沉積方法將金屬形式的銀涂覆到構(gòu)成psm的聚丙烯纖維的表面上。改變沉積工藝的持續(xù)時(shí)間以在網(wǎng)纖維上產(chǎn)生具有約6nm至約60nm的多種厚度的金屬銀涂層。聚丙烯纖維10上的銀涂層20的橫截面的示意圖示于圖1a中。為了測量涂層的厚度，在網(wǎng)樣品旁邊濺涂利用可移除條帶部分覆蓋的載玻片。在完成濺射之后，從載玻片移除條帶并且利用輪廓曲線儀來測定載玻片上的銀的階梯厚度。該方法能尤其有效地用于估計(jì)大約60nm或更大的銀膜厚度。然后可從這些試驗(yàn)獲得膜厚度與濺涂持續(xù)時(shí)間的相關(guān)性來估計(jì)小于60nm的膜厚度。為了獲得對(duì)單獨(dú)銀涂層(在將其與其他抗微生物劑結(jié)合之前)的有效性的理解，根據(jù)上述方法來測定網(wǎng)的細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少和抑制區(qū)。暴露于金黃色葡萄球菌(s.aureus)的網(wǎng)樣品隨估計(jì)膜厚度變化的結(jié)果示于圖2中。在僅～6nm的膜厚度下實(shí)現(xiàn)約3的細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少，而在～60nm的膜厚度下實(shí)現(xiàn)約4的細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少。

實(shí)例2

將第二抗微生物劑施用到按實(shí)例1所述制備的涂覆銀的prolenesoftmesh樣品上。將三氯生與由65％丙交酯和35％乙交酯構(gòu)成的聚丙交酯-乙交酯共聚物pla/pga65/35混合。為了有利于處理和微結(jié)構(gòu)控制，將約2.0重量％的三氯生與約4.5重量％的pla/pga共聚物樹脂在乙酸乙酯溶劑中混合。然后通過asymtek(anordsoncompany，amhesrt，ohio，usa)生產(chǎn)的自動(dòng)微噴設(shè)備將該溶液噴涂到網(wǎng)上。稱重施用噴涂涂層之前和之后的網(wǎng)以確定膜中的三氯生濃度。將在此研究中制備的樣品的三氯生濃度保持在約700和約900ppm之間。通過改變微噴涂層機(jī)的工藝參數(shù)和三氯生-共聚物溶液的配方比例來調(diào)整三氯生-共聚物涂層的微結(jié)構(gòu)。制備的微結(jié)構(gòu)表征為：1)示意性地示于圖1b中的“不連續(xù)三氯生”，其中包含在噴涂過程中形成的小滴30的不連續(xù)三氯生已固化在聚丙烯纖維基底10上；2)示意性地示于圖1c中的“銀+不連續(xù)三氯生”，其中包含在噴涂過程中產(chǎn)生的小滴30的不連續(xù)三氯生已固化在金屬銀第一涂層20上；和3)“銀+連續(xù)三氯生”，其中已將包含涂層40的連續(xù)三氯生施用到金屬銀底涂層上?！敖?jīng)不連續(xù)三氯生涂覆的銀”的掃描電子顯微圖示于圖3中。三氯生共聚物混合物清晰地顯示為位于經(jīng)銀涂覆的聚丙烯纖維的表面上的固化小滴。

根據(jù)前述方法來測試上述網(wǎng)樣品的細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少和抑制區(qū)。在該樣品集中，銀膜厚度經(jīng)估計(jì)為約6nm厚度。此研究的結(jié)果示于圖4中。僅涂覆含三氯生的共聚物的不連續(xù)微結(jié)構(gòu)的樣品經(jīng)驗(yàn)證具有1.1的細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少。出乎意料的是，具有金屬銀第一涂層和連續(xù)的含三氯生的共聚物的第二涂層的樣品盡管具有兩種抗微生物劑，卻類似地產(chǎn)生1的細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少。然而，“銀+不連續(xù)三氯生”樣品表現(xiàn)出明顯較高的細(xì)菌附著數(shù)減少，其中細(xì)菌附著數(shù)對(duì)數(shù)減少為2.3。

具有細(xì)菌50附著的經(jīng)涂覆表面11的示意圖示于圖5a和b中。在圖5a中，細(xì)菌50試圖直接附著到連續(xù)的含三氯生的共聚物的涂層40上。在這種情況下，第一銀底涂層或基涂層20的表面21被連續(xù)的含抗微生物劑(如，三氯生)的頂涂層40掩蓋，由此銀(或涂層20中的其他抗微生物劑)不能抑制細(xì)菌附著直至共聚物頂涂層40開始分解和吸收。在圖5b中，含三氯生的共聚物的涂層30為不連續(xù)的(即，具有尺度與各個(gè)細(xì)菌50的尺寸相當(dāng)?shù)牟贿B續(xù)微結(jié)構(gòu))。如此，細(xì)菌50可同時(shí)暴露于底涂層和抗微生物劑(如，銀)以及含三氯生的共聚物。由于若干原因，這種情況尤為重要。首先，在這種情況下，銀或第一抗微生物劑盡管可能為短程的，但與起作用的三氯生(不連續(xù)頂涂層中的抗微生物劑)相比仍可能更有效地減少細(xì)菌附著。實(shí)際上，如下事實(shí)支持這個(gè)前提，即在圖4所示的細(xì)菌附著分析中，“銀+不連續(xù)三氯生”樣品表現(xiàn)好于“銀+連續(xù)三氯生”樣品。第二，三氯生相為瞬態(tài)的，并可在共聚物涂層本身吸收之前快速擴(kuò)散出共聚物涂層。在這種情況下，銀可被不含抗微生物劑的共聚物掩蓋，并可出現(xiàn)細(xì)菌生長。最后，可通過兩種不同抗微生物劑的組合實(shí)現(xiàn)的協(xié)同效應(yīng)更可能在其中頂部抗微生物涂層為不連續(xù)的后一情況中產(chǎn)生，因?yàn)檫@種微結(jié)構(gòu)可使銀和三氯生的同時(shí)釋放。

重要的是，應(yīng)當(dāng)注意，盡管植入物表面處的細(xì)菌附著數(shù)減少是重要的，并且確實(shí)為本發(fā)明的一個(gè)目的，但還應(yīng)該提出，離開植入物表面的進(jìn)攻性、速效和長程的抗微生物作用對(duì)于抑制感染也是重要的。使用相對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制區(qū)分析和通過附著對(duì)數(shù)減少分析的長期功效來比較三氯生涂覆的、銀涂覆的和“銀+三氯生”涂覆的網(wǎng)樣品的長期、長程功效。圖8示出了銀+不連續(xù)三氯生相比于短程銀涂覆網(wǎng)的長程功效。圖6示出了銀+不連續(xù)三氯生相比于單獨(dú)三氯生涂覆的網(wǎng)的長期功效。三氯生-共聚物不連續(xù)涂層與單獨(dú)涂覆銀的樣品相比提供顯著改善的抑制區(qū)，如圖8所示。另外，其與單獨(dú)涂覆三氯生的具有類似不連續(xù)微結(jié)構(gòu)的網(wǎng)相比顯示具有長期功效，如圖6所示。

為了達(dá)到在裝置表面提供進(jìn)攻性速效和長程抗微生物功效與對(duì)細(xì)菌附著提供長效抑制相結(jié)合的目標(biāo)，金屬銀和不連續(xù)形式的三氯生均為必需的。實(shí)際上，這是提供細(xì)菌附著的顯著減少以及有效抑制區(qū)(分別如圖4和圖6所示)的唯一樣品組合。然而，可使用其他長效抗微生物劑(包括但不限于：金屬金和銅)代替銀作為非吸收性植入物的第一共形抗微生物涂層。同樣，可使用產(chǎn)生抑制區(qū)的其他不連續(xù)速效、長程抗微生物劑來代替三氯生，其包括但不限于：氯代己二烯、乙酸月桂酯、奧替尼啶等等。此外，應(yīng)該指出的是，在裝置表面處實(shí)現(xiàn)速效長程抗微生物效果與對(duì)細(xì)菌附著抑制相結(jié)合的理念也可采用單一抗微生物劑獲得，其中所述單一抗微生物劑與緩慢吸收或甚至不吸收的聚合物混合，并且以植入物的底涂膜進(jìn)行施用?？蓪c快速吸收的聚合物混合，或者單獨(dú)甚至不與其他聚合物混合的抗微生物劑的后續(xù)頂部涂膜施用到底涂層上。優(yōu)選地，可根據(jù)圖1c和圖1d中的示意圖施用這些涂層。最優(yōu)選地，根據(jù)圖1c(基于上述同樣原因)來最佳地施用這些涂層。

就由非吸收性和吸收性組件構(gòu)成的植入物而言，具體地，例如，就具有附連至非吸收性組件的至少一個(gè)面的生物吸收性膜或織物的組織隔離疝網(wǎng)而言，可通過在吸收性膜本身內(nèi)摻入速效吸收性抗微生物劑在非吸收性組件表面處實(shí)現(xiàn)進(jìn)攻性速效和長程抗微生物效果與對(duì)細(xì)菌附著的抑制相結(jié)合。這種構(gòu)造對(duì)于其中吸收性膜至少部分地包圍或包封非吸收性組件的那些植入物可能尤其重要，如用于疝修復(fù)手術(shù)中的組織隔離網(wǎng)產(chǎn)品的情形。

實(shí)例3

按常規(guī)方式準(zhǔn)備用于開放性腸切除外科手術(shù)的患者。將本發(fā)明的雙層抗微生物涂層涂覆的外科網(wǎng)用作切口疝修復(fù)的植入物。按如下方式進(jìn)行外科手術(shù)?；颊邘в斜仨毻ㄟ^開放性手術(shù)去除的大腸缺陷。位置準(zhǔn)備：先經(jīng)由穿過腹腔(其中切除大腸的一部分并且進(jìn)行腸吻合術(shù))的切口觸及大腸。通過使用使附著性降低的疝網(wǎng)以及筋膜、表皮下和表皮閉合的常用技術(shù)來執(zhí)行切口疝的閉合，所述疝網(wǎng)放置在腹膜內(nèi)并且利用支持縫線進(jìn)行固定以實(shí)現(xiàn)切口缺陷的無張力修復(fù)。

在成功完成修復(fù)手術(shù)之后，以下述時(shí)間間隔和方式來監(jiān)測患者的感染。由于腸切除的固有特性，其中執(zhí)行手術(shù)的區(qū)域可被腸排泄物污染。而且，在任何手術(shù)中均存在污染的可能性是已知的。對(duì)患者施用系統(tǒng)劑量的預(yù)防性抗生素，隨后將其移至恢復(fù)室并停留4天。連續(xù)監(jiān)測患者的生命體征并定期監(jiān)測修復(fù)部位的發(fā)紅、發(fā)炎和其他感染跡象。該患者經(jīng)觀察在手術(shù)后四天未見感染跡象。

本發(fā)明具有新型抗微生物涂層的醫(yī)療裝置具有許多優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括裝置抑制植入物的細(xì)菌定植的能力。裝置在植入物周圍創(chuàng)建在短時(shí)間內(nèi)殺菌的區(qū)域的能力。植入物在長于幾小時(shí)或幾天的時(shí)期內(nèi)抑制細(xì)菌定植的能力。植入物抑制所述植入物的細(xì)菌定植并同時(shí)在所述植入物周圍創(chuàng)建在某個(gè)持續(xù)時(shí)間內(nèi)殺菌的區(qū)域的能力。這些優(yōu)點(diǎn)均全部得以實(shí)現(xiàn)，而所述裝置的預(yù)定用途、其特定或獨(dú)特功能卻未被損害。

雖然本發(fā)明已通過其詳細(xì)實(shí)施例得到了顯示和描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可對(duì)本發(fā)明作出形式上和細(xì)節(jié)上的各種變化而不背離受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明的精神和范圍。