本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，具體涉及一種馬來酸依那普利葉酸的藥物組合物及其制備方法。

背景技術：

中國心腦血管事件疾病譜與西方人群明顯不同。我國人群腦卒中的年發(fā)病率為250未檢出10萬，心血管事件的年發(fā)病率為50未檢出10萬，腦卒中發(fā)病率是心血管事件發(fā)病率的5倍。在觀察降壓對心腦血管事件影響的臨床試驗中，我國高血壓人群腦卒中未檢出心肌梗死發(fā)病比值為6～13∶1，而西方高血壓人群約為1∶1，提示腦卒中是我國高血壓人群最主要的心腦血管事件，且我國人群可能存在血壓增高之外的導致腦卒中的風險因素。

高血壓、高同型半胱氨酸(homocysteine，,hcy)血癥、低葉酸均為腦卒中的重要危險因素。受人群遺傳特征性影響，中國高血壓患者中伴有血漿hcy水平升高(h型高血壓)的比例高達75％，h型高血壓高發(fā)可能是導致我國腦卒中高發(fā)病率和持續(xù)發(fā)展的重要原因。馬來酸依那普利葉酸片是從我國人群遺傳特征出發(fā)，體現(xiàn)多重危險因素(高血壓、高hcy、低葉酸)綜合防治的復方創(chuàng)新藥物。馬來酸依那普利降低高血壓病人的血壓，葉酸可以降血漿同型半胱氨酸水平，復方藥物于2008年3月獲得cfda批準上市，用于治療伴有血漿同型半胱氨酸水平升高的原發(fā)性高血壓，2010年成為《中國高血壓防治指南》新亮點，2013年進入國家基本藥物目錄。

cn1269529c保護了含有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和b族維生素的藥物組合物，該組合物可以提高降壓藥的療效，增強靶器官保護作用，減少心絞痛、腎功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率。實施例1和2公開了馬來酸依那普利和葉酸復方制劑的處方工藝，重復其操作，發(fā)現(xiàn)得到制劑穩(wěn)定性較差，高溫60℃、高濕rh92.5％條件下放置10天，雜質(zhì)依那普利雙酮和依那普利拉顯著增加，結(jié)構(gòu)式如下：

馬來酸依那普利，化學名稱為n-[(s)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-l-丙氨酰-l-脯氨酸順丁烯二酸鹽。馬來酸依那普利原料藥比較穩(wěn)定，但是馬來酸依那普利制劑較不穩(wěn)定，與多種輔料不相容不好，貯藏時雜質(zhì)明顯增加，且降解雜質(zhì)受溶液ph值影響，當溶液ph值＜5時，其主要降解產(chǎn)物是依那普利雙酮，當溶液ph值≥5時，主要降解產(chǎn)物是依那普利拉?，F(xiàn)階段增加馬來酸依那普利穩(wěn)定性的方法有以下幾種：

(1)加入堿性物質(zhì)碳酸氫鈉，可以將馬來酸依那普利的羧基轉(zhuǎn)化成羧酸鹽陰離子，能夠?qū)h(huán)化反應降到最小，從而抑制依那普利雙酮的生成。但是此方法對于含有葉酸的馬來酸依那普利復方藥物并不適用，處方中加入碳酸氫鈉，高溫60℃放置10天，依那普利雙酮雜質(zhì)仍然明顯增加，無法保證藥物在臨床上的安全使用和長期存放。

(2)將依那普利與環(huán)糊精包合，然后做成制劑。被環(huán)糊精包合的依那普利由于空間限制和分子間相互反應降低了其藥物分子的活動性，從而限制了固態(tài)下或者溶液中分子內(nèi)親核反應的可能性；但是輔料中加入羥丙基β－環(huán)糊精對人體有腎毒性和溶血性的不良反應，羥丙基β－環(huán)糊精口服給藥在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg未檢出kg，給藥時間長達1年，上述試驗動物除出現(xiàn)腹瀉，給藥時間達2年時部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌，環(huán)糊精的使用存在不安全風險。

(3)加入酸穩(wěn)定劑，cn102357084報道了在馬來酸依那普利處方中加入蘋果酸或酒石酸、cn105125514報道了在馬來酸依那普利處方中加入精氨酸來提高制劑的穩(wěn)定性。參考其配方制備馬來酸依那普利葉酸片劑，發(fā)現(xiàn)蘋果酸或精氨酸并不能提高馬來酸依那普利葉酸復方制劑的穩(wěn)定性，在高溫60℃放置10天，馬來酸依那普利雙酮仍然明顯增加，大于2％。

(4)選擇合適的晶型，馬來酸依那普利存在多晶型現(xiàn)象，有i型和ii型之分，雖然有報道說兩種晶型能量相似，相差僅0.6kcal未檢出mol，但是在片子中ii型更不穩(wěn)定。

葉酸，化學名稱n-[4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氫-6-蝶啶)甲氨基]苯甲?；鵠-l-谷氨酸，主要降解雜質(zhì)為碟酸，其結(jié)構(gòu)式如下：

藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度，通常指藥物制劑的體外穩(wěn)定性。藥物制劑的最基本的要求是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑在生產(chǎn)、貯存、使用過程中，會因各種因素的影響發(fā)生分解變質(zhì)，從而導致藥物療效降低或副作用增加，有些藥物甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)，也可能造成較大的經(jīng)濟損失。

因此如何進行馬來酸依那普利葉酸處方設計，提高復方制劑的穩(wěn)定性，提高制劑質(zhì)量，是一個函待解決的問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種新的馬來酸依那普利葉酸組合物，該組合物穩(wěn)定性好，可以保證藥物在臨床上的安全使用，工藝操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

申請人分別對多種填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑和原料混合進行原輔料相容性實驗，通過影響因素實驗，篩選出與馬來酸依那普利葉酸相容性好的輔料。進一步地考察不同輔料制得的制劑在高溫60℃、rh92.5％和強光照條件的穩(wěn)定性，通過濕法制粒、粉末直壓和干法制粒三種工藝對比，發(fā)現(xiàn)濕法制粒得到的制劑依那普利雙酮雜質(zhì)顯著增加。

本發(fā)明提供一種馬來酸依那普利葉酸藥物組合物，所述組合物含有馬來酸依那普利、葉酸、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑，其特征在于，所述的填充劑選自單水乳糖、無水乳糖或甘露醇，所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或低取代的羥丙基纖維素的一種或多種，所述的粘合劑選自聚維酮k30、羥丙甲纖維素e5、羥丙基纖維素sl-fp或羥丙甲纖維素603，所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的潤滑劑選自硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯。

本發(fā)明優(yōu)選方案，馬來酸依那普利和葉酸的重量比為12.5:1，馬來酸依那普利和填充劑的重量比為1：5～8，優(yōu)選1：5、1：6、1：6.5或1：8；

馬來酸依那普利和崩解劑的重量比為10：5～20，優(yōu)選10：20、10：18、10：15、10：13、10：5，即優(yōu)選1：2、5：9、2：3、2：3、10：13或2：1；更優(yōu)選10：18或10：13，即更優(yōu)選5：9或10：13；

馬來酸依那普利和粘合劑的重量比為10：3～25；優(yōu)選10：3、10：5、10：10、10：12、10：25，即優(yōu)選10：3、2：1、1：1、5：6、或2：5；更優(yōu)選1：1或2：1；

依那普利和潤滑劑的重量比為3.3～20：1；優(yōu)選3.3：1、4.2：1、5：1、6.25：1、10：1、12.5：1或20：1，更優(yōu)選3.3：1、5：1、10：1、12.5：1，即優(yōu)選10：3、5：1、10：1或10：0.8，進一步優(yōu)選5：1或10：1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，馬來酸依那普利和葉酸的重量比為12.5:1，馬來酸依那普利和填充劑的重量比為1：5～6.5，馬來酸依那普利和崩解劑的重量比為10：5～18，馬來酸依那普利和粘合劑的重量比為10：3～12，依那普利和潤滑劑的重量比為5～12.5：1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，馬來酸依那普利和葉酸的重量比為12.5:1，馬來酸依那普利和填充劑的重量比為1：5～6，馬來酸依那普利和崩解劑的重量比為10：13～18，馬來酸依那普利和粘合劑的重量比為10：5～10，依那普利和潤滑劑的重量比為5～10：1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的馬來酸依那普利和硬脂富馬酸鈉的重量比為5～12.5：1，優(yōu)選5：1、10：1或12.5：1，進一步優(yōu)選5：1或10：1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的馬來酸依那普利和山崳酸甘油酯的重量比為3.3～5：1，進一步優(yōu)選5：1。

本發(fā)明還提供了馬來酸依那普利葉酸組合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑、崩解劑和粘合劑，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速20～45rpm，壓輪轉(zhuǎn)速2～6rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；優(yōu)選喂料轉(zhuǎn)速25～40rpm，壓輪轉(zhuǎn)速2～4rpm，進一步優(yōu)選喂料轉(zhuǎn)速30～35rpm，壓輪轉(zhuǎn)速3rpm；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑混勻壓片，制成1000片。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

(a)本發(fā)明方法選用的輔料與原料馬來酸依那普利葉酸配伍好，原輔料相容性實驗中蝶酸、依那普利拉和依那普利雙酮雜質(zhì)未明顯變化；

(b)本發(fā)明采用粉末直壓和干法制粒工藝得到的制劑穩(wěn)定性明顯高于濕法制粒得到的制劑；

(c)本發(fā)明方法得到的制劑在高溫60℃、rh92.5％和強光照條件的穩(wěn)定性好，比市售制劑更穩(wěn)定，可以保證藥物在臨床上的安全使用，工藝操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)；

(d)用硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯做潤滑劑，可改善滑石粉做潤滑劑壓片時發(fā)生粘沖及澀沖現(xiàn)象，制得的片劑表面光滑整潔。

干法制粒參數(shù)單位符號：轉(zhuǎn)速：rpm即轉(zhuǎn)未檢出分鐘；壓輪間距：mm即毫米。

實施例1原料穩(wěn)定性

將馬來酸依那普利、葉酸、馬來酸依那普利及葉酸重量比為10:1的混合原料分別在60℃高溫、濕度rh92.5％和4500lx強光照射條件下放置10天進行影響因素實驗，結(jié)果如表1所示。

有關物質(zhì)檢測方法：waters高效液相色譜e2695-2489儀器檢測，流速2.0ml未檢出min，柱溫：50℃，檢測波長215nm，流動相a：0.01mol未檢出l磷酸二氫鉀緩沖溶液調(diào)ph為2.2，流動相b：乙腈，梯度洗脫流動相a未檢出流動相b體積比90:10→70:30→90:10，表1中只列主要雜質(zhì)含量。

表1原料穩(wěn)定性考察

由表1可以看出，馬來酸依那普利、葉酸及其混合原料在高溫60℃、高濕rh92.5％和光照條件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利雙酮雜質(zhì)無明顯變化，說明原料本身穩(wěn)定性好。

實施例2填充劑篩選

通過對淀粉、單水乳糖、無水乳糖、微晶纖維素101、微晶纖維素102、甘露醇和預膠化淀粉進行原輔藥相容性實驗篩選填充劑，分別在高溫60℃、高濕rh92.5％和4500lx強光照射條件下放置10天，結(jié)果如表2所示。

表2填充劑原輔料相容性實驗

由表2可以看出，當?shù)矸邸嗡樘?、無水乳糖、微晶纖維素101、微晶纖維素102、甘露醇或預膠化淀粉與馬來酸依那普利葉酸原料在高濕rh92.5％和光照條件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利雙酮雜質(zhì)無明顯變化；但是淀粉、微晶纖維素101、微晶纖維素102或預膠化淀粉與馬來酸依那普利葉酸原料在高溫60℃放置10天，依那普利雙酮雜質(zhì)明顯增大，說明淀粉、微晶纖維素101、微晶纖維素102、預膠化淀粉與馬來酸依那普利葉酸原料相容性不好。因此，可選擇配伍較好的單水乳糖、無水乳糖或甘露醇作為填充劑用于處方中。

實施例3粘合劑篩選

通過對聚維酮k30、羥丙甲纖維素e5、羥丙基纖維素sl-fp和羥丙甲纖維素603進行原輔藥相容性實驗篩選粘合劑，分別在高溫60℃、高濕rh92.5％和4500lx強光照射條件下放置10天，結(jié)果如表3所示。

表3粘合劑原輔料相容性實驗

由表3可以看出，當聚維酮k30、羥丙甲纖維素e5、羥丙基纖維素sl-fp或羥丙甲纖維素603與馬來酸依那普利葉酸原料在高溫60℃、高濕rh92.5％和4500lx光照條件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利雙酮雜質(zhì)無明顯變化，說明聚維酮k30、羥丙甲纖維素e5、羥丙基纖維素sl-fp或羥丙甲纖維素603與馬來酸依那普利葉酸原料相容性好，可作為粘合劑用于處方中。

實施例4崩解劑篩選

通過對羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素進行原輔料相容性實驗篩選崩解劑，分別在高溫60℃、高濕rh92.5％和4500lx強光照射條件下放置10天，結(jié)果如表4所示。

表4崩解劑原輔料相容性實驗

由表4可以看出，當羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素粉與馬來酸依那普利葉酸原料在高濕rh92.5％和光照條件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利雙酮雜質(zhì)無明顯變化；但是羧甲基淀粉鈉與馬來酸依那普利葉酸原料在高溫60℃放置10天，依那普利雙酮雜質(zhì)明顯增加，說明羧甲基淀粉鈉與馬來酸依那普利葉酸原料相容性不好。因此，可選擇配伍較好的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素作為崩解劑用于處方中。

實施例5潤滑劑篩選

通過對硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉和山崳酸甘油酯進行原輔料相容性實驗篩選潤滑劑，分別在高溫60℃、高濕rh92.5％和4500lx強光照射條件下放置10天，結(jié)果如表5所示。

表5潤滑劑原輔料相容性實驗

由表5可以看出，當硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯與馬來酸依那普利葉酸原料在光照條件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利雙酮雜質(zhì)無明顯變化；但是硬脂酸鎂與馬來酸依那普利葉酸原料在高溫60℃放置10天，依那普利雙酮雜質(zhì)明顯增加，說明硬脂酸鎂與馬來酸依那普利葉酸原料相容性不好。

因此，可選擇配伍較好的滑石粉、硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯作為潤滑劑用于處方中。

綜合實施例1-5考慮，可選擇單水乳糖、無水乳糖或甘露醇作為填充劑，聚維酮k30、羥丙甲纖維素e5、羥丙基纖維素sl-fp或羥丙甲纖維素603作為粘合劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，滑石粉、硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯作為潤滑劑。下面結(jié)合實施例6-16對馬來酸依那普利葉酸復方進行處方設計。

實施例6

濕法制粒

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑無水乳糖、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)加入粘合劑5％聚維酮k30溶液制軟材，20目篩制粒，18目篩整粒，60℃干燥至水分小于3％；

(3)加入潤滑劑滑石粉混勻壓片，制成1000片。

實施例7

粉末直壓

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑無水乳糖、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑聚維酮k30，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)加入潤滑劑滑石粉混勻壓片，制成1000片。

實施例8

干法制粒

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑無水乳糖、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑聚維酮k30，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速20rpm，壓輪轉(zhuǎn)速2rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑滑石粉混勻壓片，制成1000片，壓片時發(fā)生粘沖及澀沖現(xiàn)象，出片不順，制得的片劑表面不光滑。

實施例9

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑無水乳糖、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑羥丙基纖維素sl-fp，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速35rpm，壓輪轉(zhuǎn)速3rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑滑石粉混勻壓片，制成1000片，增大滑石粉用量，壓片時仍發(fā)生粘沖及澀沖現(xiàn)象，出片不順，制得的片劑表面不光滑。

實施例10

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑單水乳糖、崩解劑低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑羥丙甲纖維素e5，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速25rpm，壓輪轉(zhuǎn)速3rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑硬脂富馬酸鈉混勻壓片，制成1000片，壓片時未發(fā)生粘沖和澀沖，片劑表面光潔。

實施例11

制備工藝同實施例10，壓片時未發(fā)生粘沖和澀沖，片劑表面光潔。

實施例12

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑甘露醇、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑羥丙基纖維素sl-fp，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速40rpm，壓輪轉(zhuǎn)速4rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑硬脂富馬酸鈉混勻壓片，制成1000片，壓片時未發(fā)生粘沖和澀沖，片劑表面光潔。

實施例13

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑甘露醇、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和粘合劑羥丙甲纖維素603，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速45rpm，壓輪轉(zhuǎn)速6rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑硬脂富馬酸鈉混勻壓片，制成1000片，壓片時未發(fā)生粘沖和澀沖，片劑表面光潔。

實施例14

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑單水乳糖、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和粘合劑羥丙基纖維素sl-fp，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速30rpm，壓輪轉(zhuǎn)速3rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑山崳酸甘油酯混勻壓片，制成1000片，壓片時未發(fā)生粘沖，片劑表面光潔。

實施例15

制備方法同實施例14，壓片時未發(fā)生粘沖，片劑表面光潔。

實施例16

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑無水乳糖、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和粘合劑羥丙甲纖維素603，過100目篩按等量遞增法混合均勻；

(2)干法制粒，喂料轉(zhuǎn)速35rpm，壓輪轉(zhuǎn)速4rpm，壓輪間距0.3mm，過20目篩得到顆粒；

(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑山崳酸甘油酯混勻壓片，制成1000片，壓片時未發(fā)生粘沖，片劑表面光潔。

對比例1

按照cn1269529c實施例2方法制備

制備工藝：

(1)取處方量的馬來酸依那普利、葉酸過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；

(2)其他輔料分別過100目篩后75℃干燥2小時；

(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、cms·na混勻后再與混好的原料藥等量遞增混合均勻；

(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40～45℃干燥。

對比例2

加入堿性物質(zhì)碳酸氫鈉

制備工藝：

(1)稱取處方量的馬來酸依那普利、葉酸、填充劑無水乳糖、微晶纖維素，崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑羥丙甲纖維素e5、堿性穩(wěn)定劑碳酸氫鈉，過100目篩按等量遞增法混合均勻；(2)干法制粒，粉碎后過20目篩得到顆粒；(3)將步驟(2)得到的顆粒與潤滑劑硬脂富馬酸鈉混勻壓片，制成1000片。

實施例17穩(wěn)定性實驗

分別將市售馬來酸依那普利葉酸片劑(國藥準字h20103723，生產(chǎn)批號20160408)、實施例6～16、對比例1～2得到的制劑在60℃高溫、濕度rh92.5％和4500lx強光照射條件下放置10天進行影響因素實驗，考察其穩(wěn)定性，結(jié)果如表6～9所示。

表6市售和實施例6～9制劑的影響因素實驗

由表6可以看出，實施例6～9得到的馬來酸依那普利葉酸復方制劑在rh92.5％和強光照條件下穩(wěn)定性較好；但是高溫60℃放置10天，實施例6制劑依那普利雙酮雜質(zhì)明顯高于市售，實7～9的制劑雜質(zhì)低于市售。分析原因可能是由于工藝引起的，馬來酸依那普利在溶液中不穩(wěn)定，實施例6濕法制粒并不適于馬來酸依那普利葉酸的制備，而實施例7～9采用粉末直壓或干法制粒得到的制劑穩(wěn)定性更好。

結(jié)論：實施例6制劑穩(wěn)定性不好，而實施例7～9的制劑比市售穩(wěn)定。

表7市售和實施例10～13制劑的影響因素實驗

由表7可以看出，實施例10～13得到的馬來酸依那普利葉酸復方制劑在高溫60℃、rh92.5％和強光照條件下較穩(wěn)定，碟酸、依那普利拉和依那普利雙酮雜質(zhì)雜質(zhì)未出現(xiàn)明顯變化，且低于市售樣品中雜質(zhì)的增加。

實施例10、11、12和13中馬來酸依那普利和硬脂富馬酸鈉的重量比分別為20:1、10:1、12.5:1、5:1。同實施例8～9相比，用硬脂富馬酸鈉做潤滑劑還可以改善用滑石粉做潤滑劑時壓片發(fā)生粘沖和澀沖的現(xiàn)象，制得的片劑表面光潔。

結(jié)論：實施例10～13的制劑比市售更穩(wěn)定。

表8市售和實施例14～16制劑的影響因素實驗

由表8可以看出，實施例14～16得到的馬來酸依那普利葉酸復方制劑在高溫60℃、rh92.5％和強光照條件下較穩(wěn)定，碟酸、依那普利拉和依那普利雙酮雜質(zhì)雜質(zhì)未出現(xiàn)明顯變化，且低于市售樣品中雜質(zhì)的增加。

實施例14、15和16中馬來酸依那普利和山崳酸甘油酯的重量比為5:1或10:3。同實施例8～9相比，用山崳酸甘油酯做潤滑劑不僅可提高制劑的穩(wěn)定性，而且還改善用滑石粉做潤滑劑時壓片發(fā)生粘模粘沖的現(xiàn)象，制得的片劑表面光滑整潔。

結(jié)論：實施例14～16的制劑比市售更穩(wěn)定。

表9市售和對比例1～2制劑的影響因素實驗

由表9可以看出，對比例1和對比例2得到的馬來酸依那普利葉酸復方制劑在強光照條件下較穩(wěn)定；但是在高溫60℃條件下，對比例1和對比例2制劑中依那普利雙酮雜質(zhì)明顯增加，高于市售制劑中雜質(zhì)的增加。

分析原因，對比例1制劑中的輔料淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂在高溫60℃與原料馬來酸依那普利葉酸相容性較差，且對比例1濕法制粒也會帶來依那普利雙酮雜質(zhì)的增加。而對比例2中加入的堿性物質(zhì)碳酸氫鈉并沒有起到穩(wěn)定劑作用，依那普利雙酮雜質(zhì)仍然顯著增加。

結(jié)論：對比例1和對比例2的制劑穩(wěn)定性不好。

應當說明的是，以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用于限制本發(fā)明的范圍，凡在本發(fā)明的原則之內(nèi)所作出的任何修改、等同的替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。