本發(fā)明涉及一種新型氯雷他定口腔速溶膜，對兒童患者、成年患者、老年患者的需求均可滿足，具體涉及氯雷他定口腔速溶膜及其制備方法。
背景技術(shù)：
兒童用藥是全球范圍備受關(guān)注的問題。由于兒童藥研發(fā)難度大、成本高，安全性要求高等問題，兒童用藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展目前仍然處于初級(jí)水平，兒童專用藥稀缺。目前，我國兒童用藥適宜品種少、適宜劑型和規(guī)格缺乏、藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)薄弱、不規(guī)范處方行為和不合理用藥等問題仍比較突出，亟待解決。兒童對藥品的口感要求較高，有些成人藥切分后給兒童服用口感很差，患兒服用后容易嘔吐，可能會(huì)導(dǎo)致誤吸。
口腔速溶膜劑(Oral Fast Dissolving Films)是一種近年來在國外日益廣泛應(yīng)用的口服固體速釋新劑型。該劑型安全有效，具有良好的順應(yīng)性，患者可以在無需飲水的情況下進(jìn)行服用，一般產(chǎn)品被設(shè)計(jì)成一張郵票的尺寸，藥物的有效成分快速釋放，在口腔黏膜及食管組織吸收而進(jìn)入血液。膜劑產(chǎn)品最初由糖膏劑及口腔護(hù)理市場中的口氣清新薄膜演化而來，被廣泛應(yīng)用于維生素及個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，為廣大消費(fèi)者所熟知，之后轉(zhuǎn)向非處方藥(over the counter，OTC)和保健市場，治療疾病主要是咳嗽/感冒、咽喉痛、抗酸劑/減輕胃泌素以及一些營養(yǎng)補(bǔ)充劑。隨著此類產(chǎn)品上市數(shù)量的增加，應(yīng)用范圍也逐步擴(kuò)展到處方藥領(lǐng)域。口腔速溶膜劑的出現(xiàn)對解決目前兒童用藥的難題提供了良好的思路，其體積小，不用飲水即可在口腔中快速溶解，同時(shí)可以將其設(shè)計(jì)成兒童喜愛的水果口味，容易消除兒童對服藥的恐懼心理，使吃藥過程變得輕松愉快。
氯雷他定(Loratadine)是第二代抗組胺藥，是三環(huán)類H1受體拮抗劑，能夠快速起效，療效持久，無明顯心臟毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用以及其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在臨床上廣泛應(yīng)用于各種IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)疾病，例如過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、花粉癥、過敏性結(jié)膜炎等等。該藥不但可以對外周H1受體產(chǎn)生選擇性拮抗作用，還能夠降低炎癥遞質(zhì)的釋放水平，對粘附分子的表達(dá)起抑制作用等。過敏性鼻炎是最普遍的過敏性疾病之一，有研究表明，在亞洲成年人患過敏性鼻炎最高可達(dá)30％，在兒童中最高患病率高達(dá)46％。目前，國內(nèi)外已有多個(gè)氯雷他定口服制劑(普通片劑、膠囊、糖漿劑、口腔崩解片和口腔速溶片等)上市。氯雷他定普通片劑和膠囊必須先在胃中崩解才能開始釋放藥物，起效慢，需水吞服，老人、兒童和吞咽困難的患者服用時(shí)常有困難，當(dāng)藥品劑量、規(guī)格較大或需一次服用片數(shù)較多時(shí)，問題尤為突出；糖漿劑雖然可快速起效，但服用時(shí)需要湯匙或玻璃杯，服用不便，也不利于定量服用，同時(shí)攜帶也不方便，穩(wěn)定性較差，包裝、運(yùn)輸、貯存均不方便；口腔崩解片采用濕法制粒壓片工藝制備存在崩解緩慢，需要的崩解劑量大，口感較差；口腔凍干片制備工藝較復(fù)雜，需要特殊設(shè)備，凍干時(shí)間長，產(chǎn)量低，成本高昂，凍干法工藝制備存在外觀不理想、易碎及易吸潮的缺點(diǎn)。而口腔速溶膜方便攜帶，不用飲水即可以在口腔中快速溶解，制備工藝較簡單，無需特殊設(shè)備。
US2009047330 A1公開了一種用于治療勃起功能障礙的口腔速溶膜，該口腔速溶膜采用天然的、合成的、半合成的高分子材料制得，還包括乳化劑、懸浮劑、緩沖劑、泡騰劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑和一定量的生物活性劑。CN201410226345.9公開了西地那非口腔速溶膜劑及其制備方法，該方法選擇水溶性的聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物為成膜材料，占40～45％，其他組分包括西地那非15～30％，崩解劑10～30％，增塑劑5～15％，水1～10％，該膜劑的崩解時(shí)限快，機(jī)械性能良好，而且在無水資源的條件下仍可服用，順應(yīng)性高。
WO2012053006A2公開了一種結(jié)合水溶性聚合物的口腔速溶膜及其制備方法，該方法適用于從傳統(tǒng)小分子藥物到蛋白質(zhì)、多肽等大分子等多種類型的藥物。和傳統(tǒng)的口腔速釋制劑相比具有溶解時(shí)間加快、載藥量增高、爆裂強(qiáng)度增高、抗張強(qiáng)度增高等一種或多種優(yōu)點(diǎn)。US2004208931(A1)公開了一種包括活性成分和接枝共聚物的快速溶解薄膜，其中優(yōu)選聚合物是聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)接枝共聚物(PVA-PEG共聚物)。該方法混合得到固含量為5-25％的均勻混合物，脫氣后涂覆在光滑表面上(例如，聚酯膜的未硅化側(cè))，在30～80℃通氣干燥，制備出光滑的，獨(dú)立的，非粘性的柔韌薄膜。但由于考慮兒童使用尺寸不宜過大，載藥量存在一定限制，以上制備方法對于難溶性、口感差的藥物均存在缺陷，對兒童患者、老年患者及其他特殊患者的適用性均缺乏研究，未考慮兒童用藥的可調(diào)整性，也未對老年患者及胃酸缺乏患者的用藥情況進(jìn)行研究。
CN200610161361.X公開了一種含有生物可接受水溶性聚合物的氯雷他定口腔速溶膜，該口腔速溶膜選用的水溶性聚合物為麥芽糖糊精和羥丙甲纖維素的混合物，優(yōu)選配比為1∶0.3～0.7。該口腔速溶膜能夠?qū)崿F(xiàn)入口迅速溶化分散，且具有較好的口感，但未考慮兒童用藥的可調(diào)整性，也未對老年患者及胃酸缺乏患者的用藥情況進(jìn)行研究。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的、制備工藝簡單可控、無需特殊生產(chǎn)設(shè)備，適于工業(yè)大批量生產(chǎn)、輔料安全及價(jià)格合理的氯雷他定口腔膜劑及其制備方法，解決了上市制劑工藝的復(fù)雜性和不可控性；制得的口腔速溶膜體積小，便于攜帶，便于控制劑量，無需飲水即在口腔中快速溶解，且口感較好，大大提高了兒童用藥的順應(yīng)性。此外，本發(fā)明提供的處方、工藝制備出的口腔速溶膜在pH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中的溶出情況與市售片相比得到了顯著改善，對老年患者及其他胃酸缺乏的患者具有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠解決上述問題的劑型以及將混懸劑制備技術(shù)和膜劑技術(shù)結(jié)合的口腔速溶膜制備工藝，旨在改善某些兒童藥物的口感，方便定量，提高患兒的順應(yīng)性，實(shí)現(xiàn)快速崩解吸收，生物利用度高。該制備方法易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)，制得的制劑適合兒童，劑量可調(diào)整，口感較好。
所述的口腔速溶膜包括氯雷他定、制備中間體的水相和油相及其他輔料。
進(jìn)一步地，上述的水相中包括起潤濕作用的表面活性劑。
進(jìn)一步地，上述的水相中包括一定量的水。
進(jìn)一步地，上述油相中包括表面活性劑。
進(jìn)一步地，上述油相中包括乙醇，制備過程中大部分可揮發(fā)出去。
進(jìn)一步地，上述的其他輔料包括起成膜材料。
進(jìn)一步地，上述的其他輔料包括調(diào)味劑或者矯味劑。
所述的表面活性劑選自聚由梨醇酯80、豆磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、十二烷基磺酸鈉、阿拉伯膠、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、二辛基琥珀?；撬徕c、月桂醇硫酸鈉、明膠、皂甙、膽甾醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、單硬脂肪酸甘油脂、海藻酸鈉中的一種或是混合物。優(yōu)選地，表面活性劑為泊洛沙姆188(水相)和卵磷脂(油相)，優(yōu)選地，所述的表面活性劑的重量含量最高到20％，優(yōu)選為1-17％、或2-15％、或3-10％、或?yàn)?-8％。
所述的成膜材料選自聚氧乙烯、淀粉、瓊脂、五卡波樹脂、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂、玉米朊、黃原膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或是混合物。優(yōu)選地，所述口腔速溶膜優(yōu)選的成膜材料為聚氧乙烯、羥丙甲纖維素及黃原膠的混合物。進(jìn)一步地，所述的成膜材料的重量含量為90％，優(yōu)選地，該口腔速溶膜中成膜材料的重量含量為10％～70％。優(yōu)選地，該口腔速溶膜中成膜材料的重量含量為40％-70％，更優(yōu)選45～60％；或優(yōu)選的重量含量是10％至70％之間的各整數(shù)，例如12％、16％、25％、40％、32％、53％、60％、50％、44％、57％、46％、52％、48％、22％、18％、56％、25％、29％、34％、36％、43％、27％、62％。
所述的調(diào)味劑選自薄荷香精、香蕉香精、菠蘿香精、葡萄香精、櫻桃香精、草莓香精、覆盆子等風(fēng)味的香精中的一種或是混合物，優(yōu)選地，所述調(diào)味劑的重量含量最高達(dá)3％重量，優(yōu)選為0.1-3％、或0.2-2、或0.3-1％、或?yàn)?.4％。
所述的矯味劑選自阿斯巴甜、山梨醇、木糖醇、糖精、果糖、糖精鈉、麥芽糖醇、甜蜜素、甘草甜素、甜菊糖、蔗糖、三氯蔗糖等。優(yōu)選地，矯味劑為阿斯巴甜、木糖醇、山梨醇、甜菊糖和三氯蔗糖的一種或幾種的混合物。優(yōu)選地，矯味劑為山梨醇和三氯蔗糖的混合物。優(yōu)選地，所述的矯味劑的重量含量最高到5％，優(yōu)選為0.1-5％、或0.5-4、或1-3.5％、或?yàn)?.5％。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，技術(shù)方案通過如下方式實(shí)現(xiàn)：
一種兒童用口腔速溶膜，該制劑包括如下組分及其重量含量：
所述口腔速溶膜各組分的優(yōu)選重量含量為：
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，技術(shù)方案通過如下方式實(shí)現(xiàn)：
(1)在一定溫度加熱條件下將處方量的表面活性劑加入水中，攪拌得到水溶液作為水相；
(2)在一定溫度加熱條件下將處方量的藥物和表面活性劑加入適量乙醇中，攪拌使藥物溶解作為油相；
(3)將一定溫度的油相加至相同溫度的水相中，邊加入邊用高速分散器以一定轉(zhuǎn)速攪拌一定時(shí)間，盡量控制恒速加入，然后用高壓均質(zhì)機(jī)在一定壓力下均質(zhì)一定次數(shù)，制得均勻的膜劑中間體；
(4)待中間體冷卻至室溫后將成膜材料和增塑劑以及其他輔料加入，為了使得聚合物輔料充分溶脹，將膜料放置過夜，同時(shí)可以脫氣；
(5)將上述膜料傾倒在同溫度的玻璃板下沿，用推桿(調(diào)至適宜的厚度)向前推動(dòng)膜料，干燥，將膜劑從玻璃板上剝離，切割成一定長、寬大小的膜片，進(jìn)行預(yù)先的虛線壓痕劃分將膜平均劃分成4份，密封包裝即得。
進(jìn)一步地，所述水相的加熱溫度在50℃以上，優(yōu)選是52℃-70℃，更優(yōu)選是52℃-60℃，或是54℃、55℃、56℃。
進(jìn)一步地，所述油相的加熱溫度在50℃以上，優(yōu)選是52℃-70℃，更優(yōu)選是52℃-60℃，或是54℃、55℃、56℃。
進(jìn)一步地，所述油相加入水相的溫度在在50℃以上，優(yōu)選是52℃-70℃，更優(yōu)選是52℃-60℃，或是54℃、55℃、56℃。
進(jìn)一步地，所述的涂板后的加熱干燥溫度在60℃以下，優(yōu)選是40℃-58℃，更優(yōu)選是45℃-55℃，或是48℃、50℃、52℃。
進(jìn)一步地，高速分散器轉(zhuǎn)速在300rpm以上，優(yōu)選是500rpm-12000rpm，更優(yōu)選是700rpm-11000rpm，或是950rpm、950rpm、10000rpm。
進(jìn)一步地，高速分散器攪拌時(shí)間在10分鐘以上，優(yōu)選是15分鐘-60分鐘，更優(yōu)選是25-45分鐘，或是30分鐘、35分鐘、40分鐘。
進(jìn)一步地，高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)壓力為500bar以上，優(yōu)選是700～1200bar，更優(yōu)選是700～1000bar，或是750bar、800bar、850bar。
進(jìn)一步地，高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)次數(shù)為5～18次，優(yōu)選是7～15次，更優(yōu)選是8～12次，或是9次、10次、11次。
優(yōu)選地，所述氯雷他定口腔速溶膜具有良好的柔韌性；優(yōu)選2×10cm2膜劑的拉伸力大于8N。
優(yōu)選地，所述氯雷他定口腔速溶膜的溶化時(shí)限小于60s，優(yōu)選小于50s。
優(yōu)選地，所述氯雷他定口腔速溶膜的厚度為5～200μm，優(yōu)選10～150μm，更優(yōu)選20～100μm。
優(yōu)選地，所述氯雷他定口腔速溶膜的尺寸大小為長2～5cm，寬1～5cm；更優(yōu)選為長1.5～3cm，寬1.5～3cm。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
第一、無需飲水，使用方便，提高了兒童患者的順應(yīng)性?？谇凰偃苣┦且环N安全有效的劑型，患者可以在無需飲水的情況下進(jìn)行服用，產(chǎn)品尺寸較小，在舌頭上可以快速溶解，并隨正常吞咽動(dòng)作咽下，從而實(shí)現(xiàn)藥物有效成分的快速釋放。
第二、快速給藥，迅速起效。藥物成分在咽下的過程中，可以更快地被口腔黏膜及食管組織吸收而進(jìn)入血液，吸收加快使生物利用度得到提高，快速發(fā)揮藥效。
第三、口腔膜劑能夠在口中迅速融化，不留殘?jiān)?，口感清涼舒適，余味持久，并具有一定的防齲、防潮功能，適合兒童使用。
第四、藥物在成膜材料中分布均勻，含量準(zhǔn)確，穩(wěn)定性和強(qiáng)度較好。
第五、本發(fā)明將載藥膜劑設(shè)計(jì)成兒童喜愛的水果口味，使吃藥過程變得輕松愉快。
第六、制備工藝簡單，無需特殊處理生產(chǎn)設(shè)備和嚴(yán)格的生產(chǎn)條件，且生產(chǎn)中沒有粉塵飛揚(yáng)，適合大批量工業(yè)化生產(chǎn)。降低了生產(chǎn)成本，使得制劑價(jià)格合理。
第七、膜劑體積小，質(zhì)量輕而薄，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便，使用安全環(huán)保，可以滿足快節(jié)奏、高壓力都市人群的需求。
綜上所述，本發(fā)明的氯雷他定口腔速溶膜設(shè)計(jì)成兒童喜愛的水果口味，再加上其體積小，不用飲水在口腔中快速溶解的特點(diǎn)，容易消除兒童對服藥的恐懼心理，使吃藥過程變得輕松愉快。制備的膜劑組分簡單，輔料安全性高，生物利用度高，穩(wěn)定性好，毒副作用低。制備工藝簡單、可控，無需特殊的生產(chǎn)設(shè)備。不僅降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化批量生產(chǎn)，還提高患者用藥的安全性和順應(yīng)性。
具體實(shí)施方式
為對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，下面結(jié)合具體實(shí)施例做進(jìn)一步說明，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以下實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化及修飾，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的組成：
制備方法包括如下步驟：
(1)在62℃加熱條件下將處方量的表面活性劑加入水中，攪拌得到水溶液作為水相；
(2)在62℃加熱條件下將處方量的藥物和表面活性劑加入適量乙醇中，攪拌使藥物溶解作為油相；
(3)將62℃的油相加至相同溫度的水相中，邊加入邊用高速分散器以10000rpm攪拌30分鐘，盡量控制恒速加入，然后用高壓均質(zhì)機(jī)以750bar均質(zhì)10次，制得均勻的膜劑中間體；
(4)待中間體冷卻至室溫后將成膜材料和增塑劑以及其他鋪料加入，為了使得聚合物輔料充分溶脹，將膜料放置過夜，同時(shí)可以脫氣；
(5)將上述膜料傾倒在同溫度的玻璃板下沿，用推桿(調(diào)至厚度為100μm)向前推動(dòng)膜料，50℃干燥，將膜劑從塑料薄膜上剝離，切割成長2cm、寬2cm大小的膜片，進(jìn)行預(yù)先的虛線壓痕劃分將膜平均劃分成4份，密封包裝即得。
評(píng)價(jià)：該氯雷他定口腔膜劑載藥量均一、含量均勻，口感良好；具有良好的韌性，其2×10cm2膜劑的拉伸力為10.981N；溶化時(shí)限為44s；pH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中15分鐘累積釋放度高達(dá)(97.0±3.6)％。
實(shí)施例2
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的組成：
制備方法包括如下步驟：
(1)在62℃加熱條件下將處方量的表面活性劑加入水中，攪拌得到水溶液作為水相；
(2)在62℃加熱條件下將處方量的藥物和表面活性劑加入適量乙醇中，攪拌使藥物溶解作為油相；
(3)將62℃的油相加至相同溫度的水相中，邊加入邊用高速分散器以750rpm攪拌30分鐘，盡量控制恒速加入，然后用高壓均質(zhì)機(jī)以1000bar均質(zhì)10次，制得均勻的膜劑中間體；
(4)待中間體冷卻至室溫后將成膜材料和增塑劑以及其他輔料加入，為了使得聚合物輔料充分溶脹，將膜料放置過夜，同時(shí)可以脫氣；
(5)將上述膜料傾倒在同溫度的玻璃板下沿，用推桿(調(diào)至厚度為90μm)向前推動(dòng)膜料，50℃干燥，將膜劑從塑料薄膜上剝離，切割成長2cm、寬2cm大小的膜片，進(jìn)行預(yù)先的虛線壓痕劃分將膜平均劃分成4份，密封包裝即得。
評(píng)價(jià)：該氯雷他定口腔膜劑載藥量均一、含量均勻，口感良好；具有良好的韌性，其2×10cm2膜劑的拉伸力為7.964N；溶化時(shí)限為55s；pH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中15分鐘累積釋放度高達(dá)(93.9±4.8)％。
實(shí)施例3
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的組成：
制備方法包括如下步驟：
(1)在70℃加熱條件下將處方量的表面活性劑加入水中，攪拌得到水溶液作為水相；
(2)在70℃加熱條件下將處方量的藥物和表面活性劑加入適量乙醇中，攪拌使藥物溶解作為油相；
(3)將70℃的油相加至相同溫度的水相中，邊加入邊用以750rpm攪拌15分鐘，盡量控制恒速加入，然后用高壓均質(zhì)機(jī)以1000bar均質(zhì)15次，制得均勻的膜劑中間體；
(4)待中間體冷卻至室溫后將成膜材料和增塑劑以及其他輔料加入，為了使得聚合物輔料充分溶脹，將膜料放置過夜，同時(shí)可以脫氣；
(5)將上述膜料傾倒在同溫度的玻璃板下沿，用推桿(調(diào)至厚度為110μm)向前推動(dòng)膜料，54℃干燥，將膜劑從塑料薄膜上剝離，切割成長1.5cm、寬2cm大小的膜片，進(jìn)行預(yù)先的虛線壓痕劃分將膜平均劃分成4份，密封包裝即得。
評(píng)價(jià)：該氯雷他定口腔膜劑載藥量均一、含量均勻，口感良好；具有良好的韌性，其2×10cm2膜劑的拉伸力為11.075N；溶化時(shí)限為44s；pH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中15分鐘累積釋放度高達(dá)(90.5±4.3)％。
實(shí)施例4
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的組成：
制備方法包括如下步驟：
(1)在70℃加熱條件下將處方量的表面活性劑加入水中，攪拌得到水溶液作為水相；
(2)在70℃加熱條件下將處方量的藥物和表面活性劑加入適量乙醇中，攪拌使藥物溶解作為油相；
(3)將70℃的油相加至相同溫度的水相中，邊加入邊用高速分散器以10000rpm攪拌15分鐘，盡量控制恒速加入，然后用高壓均質(zhì)機(jī)以750bar均質(zhì)20次，制得均勻的膜劑中間體；
(4)待中間體冷卻至室溫后將成膜材料和增塑劑以及其他輔料加入，為了使得聚合物輔料充分溶脹，將膜料放置過夜，同時(shí)可以脫氣；
(5)將上述膜料傾倒在同溫度的玻璃板下沿，用推桿(調(diào)至厚度為100μm)向前推動(dòng)膜料，54℃干燥，將膜劑從塑料薄膜上剝離，切割成長2cm、寬2cm大小的膜片，進(jìn)行預(yù)先的虛線壓痕劃分將膜平均劃分成4份，密封包裝即得。
評(píng)價(jià)：該氯雷他定口腔膜劑載藥量均一、含量均勻，口感良好；具有良好的韌性，其2×10cm2膜劑的拉伸力為9.131N；溶化時(shí)限為53s；15分鐘累積釋放度高達(dá)(92.6±5.4)％。
實(shí)施例5
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的組成：
制備方法包括如下步驟：
(1)在70℃加熱條件下將處方量的表面活性劑加入水中，攪拌得到水溶液作為水相；
(2)在70℃加熱條件下將處方量的藥物和表面活性劑加入適量乙醇中，攪拌使藥物溶解作為油相；
(3)將70℃的油相加至相同溫度的水相中，邊加入邊用以750rpm攪拌15分鐘，盡量控制恒速加入，然后用高壓均質(zhì)機(jī)以1000bar均質(zhì)15次，制得均勻的膜劑中間體；
(4)待中間體冷卻至室溫后將成膜材料和增塑劑以及其他輔料加入，為了使得聚合物輔料充分溶脹，將膜料放置過夜，同時(shí)可以脫氣；
(5)將上述膜料傾倒在同溫度的玻璃板下沿，用推桿(調(diào)至厚度為100μm)向前推動(dòng)膜料，50℃干燥，將膜劑從塑料薄膜上剝離，切割成長2cm、寬2cm大小的膜片，進(jìn)行預(yù)先的虛線壓痕劃分將膜平均劃分成4份，密封包裝即得。
評(píng)價(jià)：該氯雷他定口腔膜劑載藥量均一、含量均勻，口感良好；具有良好的韌性，其2×10cm2膜劑的拉伸力為8.140N；溶化時(shí)限為50s；pH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中15分鐘累積釋放度高達(dá)(90.6±3.8)％。
實(shí)施例6
氯雷他定口腔速溶膜，包括如下重量百分含量的組成：
制備方法包括如下步驟：
(1)在54℃加熱條件下將處方量的表面活性劑加入水中，攪拌得到水溶液作為水相；
(2)在54℃加熱條件下將處方量的藥物和表面活性劑加入適量乙醇中，攪拌使藥物溶解作為油相；
(3)將54℃的油相加至相同溫度的水相中，邊加入邊用以500rpm攪拌15分鐘，盡量控制恒速加入，然后用高壓均質(zhì)機(jī)以500bar均質(zhì)10次，制得均勻的膜劑中間體；
(4)待中間體冷卻至室溫后將成膜材料和增塑劑以及其他輔料加入，為了使得聚合物輔料充分溶脹，將膜料放置過夜，同時(shí)可以脫氣；
(5)將上述膜料傾倒在同溫度的玻璃板下沿，用推桿(調(diào)至厚度為100μm)向前推動(dòng)膜料，50℃干燥，將膜劑從塑料薄膜上剝離，切割成長2cm、寬2cm大小的膜片，進(jìn)行預(yù)先的虛線壓痕劃分將膜平均劃分成4份，密封包裝即得。
評(píng)價(jià)：該氯雷他定口腔膜劑成膜性能相對較差，韌性相對較差，其2×10cm2膜劑的拉伸力為4.097N；載藥量較為均一、含量較均勻；溶化時(shí)限為116s；pH4.0枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中15分鐘累積釋放度為(86.3±4.0)％。
實(shí)施例7
體外溶出考察方法
按照2015年版《中國藥典》四部通則0931項(xiàng)下溶出度測定法第二法對氯雷他定口腔速溶膜的體外溶出情況進(jìn)行考察。以pH4.0的枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液為溶出介質(zhì)，體積為500mL，溫度控制在37±1℃，轉(zhuǎn)速為50r/min。每個(gè)處方取3片2×2cm的藥膜，放入沉降籃中再投入溶出介質(zhì)，從藥膜和水接觸時(shí)開始計(jì)時(shí)，于15min時(shí)在同一固定位置取樣10ml，然后將轉(zhuǎn)速調(diào)整為100r/min，15分鐘后取樣10ml，樣品均用0.45μm聚醚砜濾膜過濾，取續(xù)濾液，用紫外可見分光光度計(jì)測吸光度，計(jì)算15分鐘的累積釋放度。使用槳法時(shí)有一個(gè)缺陷，即口腔膜劑有浮在溶出介質(zhì)表面的趨勢，因此我們在實(shí)驗(yàn)中使用沉降籃將藥膜浸入到溶出介質(zhì)中。紫外可見分光光度計(jì)測吸光度時(shí)選擇的波長為272nm。
實(shí)施例8
崩解時(shí)限的測定
目前，各國藥典尚未規(guī)定測定口腔速溶膜崩解時(shí)限的方法，本研究參考了相關(guān)文獻(xiàn)和藥典中關(guān)于口崩片的崩解時(shí)間測定方法，使用如下方法進(jìn)行測定：取6片尺寸為2cm×2cm的自制氯雷他定口腔速溶膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾住，分別投入崩解儀的6個(gè)吊籃中，燒杯中裝有適量的水，控溫為(37±1)℃，藥膜與水接觸即開始計(jì)時(shí)，藥膜全部通過710μm篩網(wǎng)時(shí)結(jié)束計(jì)時(shí)，用秒表記錄每片藥膜的崩解時(shí)間。為了保證測定的準(zhǔn)確性，每次僅將1片藥膜放入吊籃中進(jìn)行測定。
實(shí)施例9
拉伸力的測定
將藥膜裁剪為適宜大小，置于智能電子拉力試驗(yàn)機(jī)中，以100mm/min的速度進(jìn)行縱向拉伸，測試自制口腔速溶膜的拉伸力。