本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種阿齊沙坦，具體來說是一種具有提高阿齊沙坦生物利用度和穩(wěn)定性的組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
：阿齊沙坦(Azilsartan)是一種治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，從而產(chǎn)生降壓作用。該藥物由日本武田制藥公司在2012年上市，其臨床療效顯著。阿齊沙坦屬于難溶性藥物，在水中的溶解度小于9μg/ml，在其他有機(jī)溶劑中溶解度也很小。藥物在體內(nèi)的生物利用度受藥物的溶解影響很大。通過粉碎的方式降低原料粒徑是常用的提高藥物溶解度的方法。常用的微粉化方式是球磨粉碎和氣流粉碎，在粉碎過程中由于物料相互碰撞使物料溫度升高，造成阿齊沙坦的降解雜質(zhì)急劇增加。故將原料進(jìn)行劇烈粉碎，其有關(guān)物質(zhì)難以控制，會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。固體分散體技術(shù)是一種増溶技術(shù)，其原理是將原料與某種合適載體共同溶解于某溶劑中，再通過適當(dāng)方法去除溶劑，而除溶劑的過程中原料和載體均保持與溶液相同的狀態(tài)，即以分子狀態(tài)分散，所得混合物是一種“固體溶液”。但是采用該技術(shù)在去除溶劑的過程中藥物會(huì)重新結(jié)晶，導(dǎo)致藥物的分散狀態(tài)不佳，且固體分散體存在老化的問題，會(huì)影響穩(wěn)定性。另外，此技術(shù)伴隨的另一個(gè)問題是有機(jī)溶劑的使用，特別是對(duì)于有機(jī)溶劑而言，存在安全性的隱患和溶劑殘留的問題。阿齊沙坦在水中幾乎不溶，溶解度成為藥物在胃腸道充分吸收的關(guān)鍵因素，否則生物利用度難以令人滿意。因此，在不改變它的化合物藥理性質(zhì)的前提下，提高水中的溶解度是至關(guān)重要。CN102813635A公開了包含藥物有效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑的藥物組合物。該發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是在使用低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)提高藥效成分在組合物中穩(wěn)定性的同時(shí)，通過加入低粘度粘合劑以保證其溶出性能，但該發(fā)明對(duì)穩(wěn)定性和溶出速度的提高是有限的，沒有根本解決阿齊沙坦水溶性差，生物利用度低的問題。CN103260605B公開了采用固體分散體技術(shù)制備阿齊沙坦組合物的方法。將原料與載體在甲醇中溶解，減壓干燥后得到固體分散體粉末，然后與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、崩解劑、粘合劑中混合得到相應(yīng)的組合物。此方法提高了藥物在pH4.5介質(zhì)中的溶出，但是此方法使用到有機(jī)溶劑并且工藝比較繁瑣，車間大生產(chǎn)危險(xiǎn)系數(shù)高。CN102895205A公開了一種阿齊沙坦的藥物組合物，藥物預(yù)先微粉化(D90≤12μm)與相應(yīng)輔料混合，粉末直接壓片。采用微粉化技術(shù)，雖然降低藥物粒徑，可以提高藥物的溶出速度，但是微粉化過程容易導(dǎo)致雜質(zhì)增加(LipengSui在J.Chin.Pharm.Sci.2014,23(5),302–305指出)。同時(shí)，微粉化的原料在貯存過程中，顆粒之間容易團(tuán)聚，粒徑變大，導(dǎo)致不同批次原料之間粒徑差異增大，從而影響崩解、溶出度和生物利用度。CN104523632A公開了一種利用固體分散技術(shù)與增溶劑和吸附劑結(jié)合的方法制備阿齊沙坦片劑。將阿齊沙坦溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入聚維酮進(jìn)行制備，由于二乙二醇單乙基醚是高沸點(diǎn)非常用藥用輔料，易導(dǎo)致產(chǎn)品中的溶劑殘留，帶來安全性問題。CN10503711A公開了阿齊沙坦片的制備方法。該方法需對(duì)阿齊沙坦進(jìn)行微粉化，因此有導(dǎo)致雜質(zhì)增加的風(fēng)險(xiǎn)。此外該方法并不能有效提高生物利用度。以上技術(shù)僅解決了阿齊沙坦片的部分問題，未能提供一種既保證藥物穩(wěn)定性又能提高其生物利用度的阿齊沙坦制劑及其制備工藝。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種具有提高阿齊沙坦生物利用度和穩(wěn)定性的組合物及制備方法，所述的這種具有提高阿齊沙坦生物利用度和穩(wěn)定性的組合物及制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的阿齊沙坦生物利用度和穩(wěn)定性不佳的技術(shù)問題。本發(fā)明提供了一種含有阿齊沙坦的組合物，含有阿齊沙坦、泊洛沙姆，所述的阿齊沙坦的粒徑不大于150μm,所述的泊洛沙姆包裹在所述的阿齊沙坦的表面，所述的阿齊沙坦與泊洛沙姆的質(zhì)量比為4:0.5～5。進(jìn)一步的，所述的阿齊沙坦與泊洛沙姆的質(zhì)量比為4:0.5、或者4:0.75、或者4:1、或者4:5。進(jìn)一步的，還含藥學(xué)上可接受的用于成型的輔料。進(jìn)一步的，所述的輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑中的任意一種或者兩種以上的組合；所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、山梨糖醇中的任意一種或兩種以上的組合；所述崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素中的任意一種或兩種以上的組合；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或兩種以上的組合。進(jìn)一步的，一種含有阿齊沙坦的組合物，由如下質(zhì)量比的組份組成：阿齊沙坦20；泊洛沙姆2.5；乳糖86.7；淀粉13；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.5；硬脂富馬酸鈉1.3。進(jìn)一步的，一種含有阿齊沙坦的組合物，由如下質(zhì)量比的組份組成：阿齊沙坦40；泊洛沙姆50；甘露醇50；交聯(lián)聚維酮7.5；硬脂酸鎂2.5。進(jìn)一步的，一種含有阿齊沙坦的組合物，由如下質(zhì)量比的組份組成：阿齊沙坦40；泊洛沙姆10；乳糖50；微晶纖維素24；低取代羥丙纖維素23.5；硬脂酸鎂2.5。進(jìn)一步的，一種含有阿齊沙坦的組合物，由如下質(zhì)量比的組份組成：阿齊沙坦20；泊洛沙姆3.75；乳糖55；預(yù)膠化淀粉40；羧甲淀粉鈉9.25；滑石粉2。本發(fā)明還提供了上述的一種含有阿齊沙坦的組合物的制備方法，包括以下步驟：1)按照質(zhì)量比稱取阿齊沙坦、泊洛沙姆；2)將阿齊沙坦原料過100目篩，收集粒徑不大于150μm的阿齊沙坦粉末；3)將泊洛沙姆用水溶解制成溶液，所述泊洛沙姆溶液的濃度為1％～35％(W/V)；4)采用流化床將泊洛沙姆溶液噴于阿齊沙坦表面制得阿齊沙坦顆粒；5)繼續(xù)采用流化床干燥，干燥后的水分不大于1.5％；然后與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，制成片劑。進(jìn)一步的，步驟5)中，含有阿齊沙坦的組合物的片劑中水分不大于2％。本發(fā)明中所說的泊洛沙姆型號(hào)為泊洛沙姆124、188、237、338或407。本發(fā)明從降低粉碎強(qiáng)度，避免使用有機(jī)溶劑，并且提高阿齊沙坦生物利用度和穩(wěn)定性的角度進(jìn)行嘗試。本發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)在輔料中阿齊沙坦與泊洛沙姆的相容性較好，采用粉末包衣技術(shù)，當(dāng)阿齊沙坦粉末被泊洛沙姆包裹后形成隔離層，可明顯改善其他相容性較差輔料對(duì)其的影響。而且發(fā)現(xiàn)使用泊洛沙姆可以有效提高阿齊沙坦的生物利用度。本發(fā)明中阿齊沙坦原料過100目篩，收集粒徑不大于150μm的阿齊沙坦粉末。需要說明的是，采用這樣的方法避免阿齊沙坦被劇烈的研磨，可有效降低發(fā)生降解的可能。對(duì)較粗的顆?？梢圆捎萌f能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，其粉碎強(qiáng)度較氣流粉碎或球磨粉碎要弱。本發(fā)明中泊洛沙姆用水溶解制成濃度為1％(W/V)～35％(W/V)的溶液，可避免使用有機(jī)溶劑，提高生產(chǎn)過程的安全性和保障用藥的安全性，無需進(jìn)行殘留溶劑控制。將泊洛沙姆制成溶液有利于其在阿齊沙坦粉末表面的分散和包裹。本發(fā)明中采用流化床設(shè)備，一方面可用于阿齊沙坦粉末包衣，制備阿齊沙坦顆粒，另一方面可以用于干燥。調(diào)節(jié)泊洛沙姆溶液的霧化速度可以制得不同大小的顆粒。本發(fā)明中制得的阿齊沙坦顆粒的大小應(yīng)在150μm～900μm之間。由于阿齊沙坦在高濕環(huán)境中易與其他輔料發(fā)生降解，因此應(yīng)控制水分，顆粒經(jīng)流化床干燥后水分應(yīng)不大于1.5％。本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明的組合物既提高了阿齊沙坦的生物利用度，又提高了藥物的穩(wěn)定性。附圖說明圖1是實(shí)施例1、4和對(duì)比例1的體外溶出曲線。圖2是實(shí)施例2、3和對(duì)比例2、3的體外溶出曲線。圖3是實(shí)施例3和對(duì)比例3在犬體內(nèi)測定的血漿中阿齊沙坦?jié)舛鹊乃帟r(shí)曲線。具體實(shí)施方式實(shí)施例1制備工藝：將阿齊沙坦原料過100目篩(粒徑小于150μm)，備用。取泊洛沙姆124用水溶解制成1％的溶液，采用流化床設(shè)備對(duì)阿齊沙坦進(jìn)行包衣制粒，進(jìn)風(fēng)溫度65℃，物料溫度30℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40m3/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集過18目篩的阿齊沙坦顆粒，稱取處方量的乳糖、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂富馬酸鈉與阿齊沙坦顆?；旌暇鶆颍谛D(zhuǎn)壓片機(jī)上用直接壓片工藝進(jìn)行壓片，片重為130mg。阿齊沙坦片的溶出度檢查：按照中國藥典2015年版四部通則0931溶出度與釋放度測定法(第二法)試驗(yàn)。取本品，以pH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為介質(zhì)，介質(zhì)溫度恒定在37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5、10、15、20、30、45min時(shí)取溶出液5ml，立即用0.45μm濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。計(jì)算每片的溶出量。阿齊沙坦片的有關(guān)物質(zhì)檢查取本品，避光操作，研細(xì)，取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于阿齊沙坦20mg)，精密稱定，置10ml量瓶中，加溶解溶劑(乙腈-磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀1.36g，加1000ml水溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.6)(7:3))，超聲使溶解，放冷，用溶解溶劑稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶解溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。按照高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部0512高效液相色譜法)。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相A為乙腈-甲醇-pH2.6磷酸鹽緩沖液(35:10:55)，流動(dòng)相B為乙腈-甲醇-pH2.6磷酸鹽緩沖液(60:10:30)，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；流速為1ml/min；柱溫40℃；檢測波長254nm。分別取雜質(zhì)C對(duì)照品和雜質(zhì)F對(duì)照品各10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加溶解溶劑適量，超聲使溶解，用溶解溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性貯備液；取阿齊沙坦對(duì)照品20mg，精密稱定，置10ml量瓶中，另精密量取系統(tǒng)適用性貯備液2ml，置此10ml量瓶中，加溶解溶劑超聲使溶解，放冷，再用溶解溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性溶液。系統(tǒng)適用性溶液的出峰順序依次為雜質(zhì)C、阿齊沙坦和雜質(zhì)F。各峰之間的分離度應(yīng)符合要求。取系統(tǒng)適用性溶液5μl，注入液相色譜儀，使阿齊沙坦峰保留時(shí)間在14～18min之間，各峰的分離度應(yīng)符合要求。精密量取對(duì)照溶液5μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15％-25％；再精密量取供試品溶液5μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除溶解溶劑峰外，與對(duì)照溶液主峰面積相比，計(jì)算雜質(zhì)總量。實(shí)施例2制備工藝：將阿齊沙坦原料過100目篩，備用。取泊洛沙姆407用水溶解制成35％的溶液，采用流化床設(shè)備對(duì)阿齊沙坦進(jìn)行包衣制粒，進(jìn)風(fēng)溫度65℃，物料溫度30℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40m3/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集過24目篩的阿齊沙坦顆粒，稱取處方量的甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂與阿齊沙坦顆粒混合均勻，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上用直接壓片工藝進(jìn)行壓片，片重為150mg。實(shí)施例3制備工藝：將阿齊沙坦原料過150目篩，備用。取泊洛沙姆188用水溶解制成30％的溶液，采用流化床設(shè)備對(duì)阿齊沙坦進(jìn)行包衣制粒，進(jìn)風(fēng)溫度65℃，物料溫度30℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40m3/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集過30目篩的阿齊沙坦顆粒，稱取處方量的乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂與阿齊沙坦顆?；旌暇鶆?，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上用直接壓片工藝進(jìn)行壓片，片重為150mg。實(shí)施例4制備工藝：將阿齊沙坦原料過200目篩，備用。取泊洛沙姆237用水溶解制成25％的溶液，采用流化床設(shè)備對(duì)阿齊沙坦進(jìn)行包衣制粒，進(jìn)風(fēng)溫度65℃，物料溫度30℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40m3/h，泊洛沙姆溶液流量1ml/min。干燥后收集過100目篩的阿齊沙坦顆粒，稱取處方量的山梨糖醇、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉和滑石粉與阿齊沙坦顆粒混合均勻，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上用直接壓片工藝進(jìn)行壓片，片重為130mg。對(duì)比例1制備工藝：將阿齊沙坦原料過200目篩，備用。取處方量的泊洛沙姆237、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉和滑石粉混合均勻，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上用直接壓片工藝進(jìn)行壓片。對(duì)比例2制備工藝：將阿齊沙坦原料過150目篩，備用。取處方量的泊洛沙姆188、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上用直接壓片工藝進(jìn)行壓片。對(duì)比例3原研市售品(40mg)。實(shí)施例和對(duì)比例在加速試驗(yàn)(40℃，75％RH)下6個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)比較。表1.各實(shí)施例和對(duì)比例的比較結(jié)果實(shí)施例3、實(shí)施例4和對(duì)比例2、對(duì)比例1的工藝分別采用原料包裹工藝和直接混合工藝，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，采用泊洛沙姆對(duì)阿齊沙坦進(jìn)行包衣處理可以有效提高藥物的穩(wěn)定性。實(shí)施例1、4和對(duì)比例1的體外溶出曲線如圖1所示。實(shí)施例2、3和對(duì)比例2、3的體外溶出曲線如圖2所示。從結(jié)果可知，經(jīng)泊洛沙姆包衣的阿齊沙坦能夠提高溶出速度，有利于藥物快速起效。阿齊沙坦片(40mg)的Beagle犬藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。6條雄性Beagle犬，隨機(jī)分成兩組，進(jìn)行雙周期雙交叉試驗(yàn)。受試樣品分別為實(shí)施例3(40mg)和對(duì)比例3(原研市售品40mg)，分別測定血漿中阿齊沙坦?jié)舛?，藥時(shí)曲線(如圖3所示)和主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見下。參數(shù)實(shí)施例3對(duì)比例3Tmax(h)0.650±0.2241.100±0.652Cmax(ng/ml)7249.800±3611.7575308.400±3047.032T1/2(h)1.435±0.7321.965±0.799AUC0→t(ng·h/ml)12598.979±5938.81511595.963±4957.109從結(jié)果可知，本發(fā)明的實(shí)施例3中組合物具有比市售品更快的吸收速度、更高的血藥濃度和生物利用度。當(dāng)前第1頁1 2 3