本發(fā)明涉及一種緩釋制劑。具體來說，涉及一種釋藥性能穩(wěn)定的緩釋制劑。

技術(shù)背景

藥用親水聚合物在藥學(xué)中可作阻滯劑，用來延緩藥物釋放而達到預(yù)期目的。其原理是通過藥用親水聚合物吸水形成膨脹物來達到目的的。

然而，這些與水接觸可溶脹的作“阻滯劑”的親水聚合物，易發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng)及“凝膠阻塞”效應(yīng)，特別是在承壓狀態(tài)下(即膨脹時會受到其他周邊基質(zhì)材料的“四壁”的反作用力)。此處“鹽中毒”效應(yīng)(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的親水聚合物，特別是在承壓狀態(tài)下，在含有電解質(zhì)(鹽)的水溶液如生理鹽水、尿液、經(jīng)血、陰道中的體液、直腸中的體液中的吸水溶脹的能力相對于去離子水大大降低的現(xiàn)象；此處“凝膠阻塞”效應(yīng)(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的親水聚合物粒子被潤濕并且溶脹，抑制了流體向粒子的其它區(qū)域如內(nèi)部轉(zhuǎn)移并抑制了粒子進一步溶脹的現(xiàn)象，就如同形成所謂“未和開的面團”的現(xiàn)象，特別是在承壓狀態(tài)下將更加嚴重。產(chǎn)生凝膠堵塞現(xiàn)象的主要原因是膨潤后，特別是在承壓狀態(tài)下，顆粒之間的空隙減少及粘性增加。

與水接觸可溶脹的“阻滯劑”的親水聚合物發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng)及“凝膠阻塞”效應(yīng)后，溶脹性能隨繼發(fā)生較大的改變，一些聚合物顆粒性未能有效膨脹或充分膨脹，從而使藥物制劑未能充分或完全崩解，因而可引起藥物制劑釋藥速度變緩甚至基本不釋藥等問題。

特別是在緩(/控)釋制劑中，因親水聚合物顆粒性未能有效膨脹或充分膨脹，該制劑還可能出現(xiàn)藥物釋放加快甚至出現(xiàn)藥物快速異常釋放或者說劑量傾釋(dose-dumping)等用藥安全問題。

因而，含有這些親水聚合物的藥物制劑的藥物釋放行為將可能變得不穩(wěn)定，如釋藥速率可能嚴重偏離預(yù)期，過快或過慢，甚至基本不釋藥或突然傾釋；此外，藥物釋放行為不穩(wěn)定還包括前后釋藥速度不恒定、不一致，前期釋藥偏快，后期釋藥偏慢(同一離子強度(鹽度)下或同一釋藥介質(zhì)下)。

這暗示含有這些親水聚合物的藥物制劑優(yōu)選不得不提供穩(wěn)定的藥物釋放模式，特別是不得不在變化的離子強度(鹽度)的介質(zhì)中避免釋藥速率過度變化，因為胃腸腔內(nèi)容物在胃腸道不同的區(qū)域呈現(xiàn)變化的離子強度值(鹽度)。在胃腸道中遇到的離子強度值(鹽度)不僅隨胃腸道的區(qū)域變化，而且隨食物的攝取變化，上述藥物制劑優(yōu)選也不得不提供穩(wěn)定的藥物釋放模式并尤其不得不避免無論患者處于禁食或進食條件下提供穩(wěn)定的藥物釋放模式。胃腸流體的離子強度可在大約0.01至大約0.2之間(johnson等，1993，int.j.pharm.，151-159)。

離子強度，大部分情況下由符號μ(有時為i)表示，為溶液的特性并定義為：

其中ci為第i個離子的摩爾濃度，zi為它的電荷，且該總和包括溶液中的所有離子(martin，a.，1993，physicalpharmacy，williams&wilkins，第134-135頁)，反映了溶液的鹽度。已知在通過溶液中特定的電解質(zhì)產(chǎn)生的離子上，離子強度的建立可良好測量由溶液的所有離子影響的非理想性。

有文獻中描述了環(huán)境介質(zhì)的離子強度(鹽度)對含有這些親水聚合物的藥物制劑的崩解作用、膠凝作用和粘度上的影響。

mitchell等(制藥技術(shù)·控制的藥物釋放，第2卷，wells，j.i.，rubinstein，m.h.(編輯)，ellishorwoodlimited，第23-33頁，1991)公開電解質(zhì)對羥丙基甲基纖維素(hpmc)k15m基質(zhì)片崩解作用和膠凝作用的影響。在環(huán)境介質(zhì)的低離子強度下，hpmc基質(zhì)不受電解質(zhì)影響且發(fā)生水合作用產(chǎn)生完整的凝膠層。然而，在中等離子強度下，基質(zhì)失去形狀和完整性，且它們迅速碎裂。片劑停止作為緩(/控)釋基質(zhì)起作用，因為在增加環(huán)境介質(zhì)中的溶質(zhì)濃度的情況下，通過水合作用的減少而阻礙膠凝作用。因此，存在于環(huán)境介質(zhì)中的電解質(zhì)能夠改進藥物從hpmc基質(zhì)中的釋放模式。藥物本身也可以影響水合作用并因此影響hpmc的膠凝作用。因此，藥物可在測定它們本身的釋放中起積極作用(mitchell等，int.j.pharm.，1993，100，165-173)。所以，藥物摻合到hpmc基質(zhì)中可導(dǎo)致無法預(yù)期的崩解模式并因此導(dǎo)致劑型無法預(yù)期的治療效果。

在int.j.pharm.，1995，120，63-72中描述黃原酸膠基質(zhì)片劑在不同離子強度的氯化鈉溶液中的溶脹行為。在生理離子強度的范圍內(nèi)，黃原酸膠片劑的溶脹顯示與鹽濃度相互關(guān)聯(lián)。

上述離子強度對含有這些親水聚合物的藥物制劑的藥物釋放行為的損害作用，可歸結(jié)為粘性的親水聚合物的水合作用的變化。所述親水聚合物不得不與組成釋放介質(zhì)的離子強度的溶質(zhì)來競爭水合水。所以，聚合物不可水合到這樣的程度以確保對崩解具有可接受的抗性的足夠完整的基質(zhì)形成。該基質(zhì)聚合物的水合(崩解)(作用)可極大的或者甚至完全受到抑制以致于緩(/控)釋制劑在釋放介質(zhì)中基質(zhì)幾乎立即碎裂引發(fā)突然傾釋，或使普通片劑中的崩解劑完全失去崩解作用而無法釋藥或延時崩解使釋藥變慢。

因此，現(xiàn)實中還需要改進或改善上述親水聚合物在藥學(xué)中的用途，一種釋藥性能穩(wěn)定的延緩藥物釋放的組合物。

下列專利提供作為參考。

中國專利cn1079698c(或us5714156)揭示了通過混合兩類有不同aap值(absorptionagainstpressure值，吸濕凝膠材料吸收液體的能力的重要參數(shù))的水凝膠型顆粒，可獲得協(xié)同效應(yīng)，其中混合物的aap值比基于混合物的組分的重量百分率所預(yù)測的值高。通過混合兩類有不同tcc值和相同aap值的水凝膠型顆?？墒够旌衔锏腶ap值意外地增加。但該專利未提及加入上述水凝膠型顆粒使制劑的崩解(釋藥)性能(的穩(wěn)定性)改善的應(yīng)用。

中國專利cn1345233a(或ep0691133b1)揭示了預(yù)膠凝淀粉用于防止在變化的離子強度的釋放介質(zhì)中來自親水緩(/控)釋制劑的劑量傾泄(dose-dumping)的用途。該專利未提及aap值相關(guān)問題。該專利也未提及部分預(yù)膠凝(/化)淀粉，在實施例中提及的是鼓式干燥蠟狀玉米淀粉。通過鼓式干燥法制得的是全預(yù)膠凝(/化)淀粉(參見《藥用輔料手冊》(中譯本，原著第4版，鄭俊民主譯，化學(xué)工業(yè)出版社)2005年第1版第700頁：13制法第二部分)。蠟狀(質(zhì))玉米淀粉是一種幾乎全支鏈的淀粉。全預(yù)膠凝(/化)淀粉水溶性較好，可溶于冷水，可分散于常溫水、溫水，其aap值測定值與其他水溶性較好的聚合物基本相當(dāng)，如hpmc、hpc、mc、pvp等，明顯低于部分預(yù)膠凝(/化)淀粉的aap值，也明顯低于其他水不溶性的聚合物的aap值，如cmc－na、羧甲基淀粉鈉、hps、l－h(huán)pc、交連pvp、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉等。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及一種(特別是，在變化的離子強度或在較高鹽度的釋放介質(zhì)中)釋藥性能(的穩(wěn)定性)改善的緩釋制劑，該制劑包括一種(或多種)藥物、一種水凝膠型聚合物的組合物(及任選藥學(xué)上可接受的配方劑)，該水凝膠型聚合物的組合物包含一種(或多種)親水聚合物ⅰ及aap值比親水聚合物ⅰ高(含)1.25倍(較佳地,該aap值還比鼓式干燥蠟狀(質(zhì))玉米淀粉高(含)1.25倍)的一種(或多種)非水溶性的親水聚合物ⅱ。上述制劑，釋放介質(zhì)的離子強度(鹽度)對其中藥物從該制劑中釋放(特別是緩(/控)釋放)的損害作用被抵消了，在變化的離子強度或在較高鹽度的釋放介質(zhì)中，特別是在禁食以及在進食條件下，沿著整個胃腸道的來自該制劑的劑量傾泄或劑量基本不釋放被防止了。此外，上述親水緩(/控)釋制劑有明顯更長緩(/控)釋藥物的時間，比常規(guī)親水緩(/控)釋制劑。

較佳地，上述親水聚合物ⅱ(顆粒)的aap值至少為上述親水聚合物ⅰ(顆粒)的aap值的1.5(優(yōu)選2，更優(yōu)選3，更優(yōu)選5，更優(yōu)選10，最優(yōu)選15)倍。

較佳地，上述親水聚合物ⅰ(顆粒)相對于一壓力的吸收值為aap1，上述親水聚合物ⅱ(顆粒)相對于一壓力的吸收值為aap2，二者混合物的相對于一壓力的吸收值為aap1，2，aap1，2/(w·aap1+p·aap2)＞1(更佳地≥1.25)，其中，w為上述親水聚合物ⅰ(顆粒)占上述親水聚合物ⅰ和上述親水聚合物ⅱ(顆粒)總重量的百分率，p為上述親水聚合物ⅱ(顆粒)占上述親水聚合物ⅰ和上述親水聚合物ⅱ(顆粒)總重量的百分率，且p+w＝1，上述相對于壓力的吸收值aap是在21.1g/cm2(0.3psi)和70.3g/cm2(1psi)之間、優(yōu)選在35.2g/cm2(0.5psi)和56.2g/cm2(0.8psi)之間的壓力下測量的(說明：本文中所有相比較的吸收值aap的測定是在同一條件(壓力)下進行的)。

較佳地，上述親水聚合物ⅱ(顆粒)的tcc值高于上述親水聚合物ⅰ(顆粒)的tcc值，二者的混合物的aap值高于上述親水聚合物ⅰ(顆粒)和上述親水聚合物ⅱ(顆粒)中任一個的aap值，其中所述相對于壓力的吸收值是在21.1g/cm2(0.3psi)和70.3g/cm2(1psi)之間、優(yōu)選在35.2g/cm2(0.5psi)和56.2g/cm2(0.8psi)之間的壓力下測量的。

較佳地，上述親水聚合物ⅰ(顆粒)的重量占上述親水聚合物ⅰ和上述親水聚合物ⅱ(顆粒)總重量的至少10％。

較佳地，上述親水聚合物ⅰ顆粒的半質(zhì)量顆粒尺寸基本上不小于上述親水聚合物ⅱ顆粒的半質(zhì)量顆粒尺寸。

較佳地，上述親水聚合物ⅱ和上述親水聚合物ⅰ的aap值之差至少2(優(yōu)選5，更優(yōu)選10，更優(yōu)選20，最優(yōu)選40)克/克。

較佳地，在49.2g/cm2(0.7psi)的壓力下，上述親水聚合物ⅱ(顆粒)的aap值為至少8(優(yōu)選15，更優(yōu)選25)克/克。

較佳地，上述親水聚合物ⅱ材料的tcc值為至少10(優(yōu)選20，更優(yōu)選40)克/克。

較佳地，較佳地，上述親水聚合物ⅰ(顆粒)的含量在上述親水聚合物ⅰ和上述親水聚合物ⅱ材料總重量的10％和97％(優(yōu)選20％和90％，更優(yōu)選20％和85％，更優(yōu)選30％和75％，最優(yōu)選30％和65％)之間。

較佳地，上述親水聚合物ⅱ顆粒的半質(zhì)量顆粒尺寸在10微米和250微米之間，上述親水聚合物ⅰ顆粒的半質(zhì)量顆粒尺寸在20微米和400微米之間。

在上文或下文中使用的術(shù)語“崩解(或溶脹)性能的(穩(wěn)定性)改善”或“釋藥性能的(穩(wěn)定性)改善”是指在釋放介質(zhì)中的離子強度(或鹽度)在較大幅度(如從0.01至大約0.2范圍內(nèi)，更佳地如從0.01至大約0.4范圍內(nèi))變化下，制劑的藥物“崩解(或溶脹)性能”或“釋藥性能”，或者說從制劑中能夠釋放藥物的能力，基本不變或變化幅度顯著減少；或/和,指制劑釋放介質(zhì)中離子強度(鹽度)基本不變(同一釋放介質(zhì)中)時，前后期釋藥速度基本不變(基本恒定、基本一致)，或前期與后期釋藥速度變化程度顯著減少。

在上文或下文中使用的術(shù)語“釋放介質(zhì)”包括所有種類的液體介質(zhì)，其中能夠發(fā)生藥物從制劑中的釋放，即例如在體外溶解介質(zhì)中，特別是在體液中，更特別是在胃腸流體中的釋放。上述釋放介質(zhì)，特別地是指在具有增加的離子強度的釋放介質(zhì)中，更特別是指在具有范圍最多可達0.4的離子強度值的釋放介質(zhì)中，甚至更特別是指在生理條件下遇到的離子強度值的釋放介質(zhì)中，即沿著整個胃腸道在禁食以及在進食條件下，且最特別是在大約0.01至大約0.2范圍內(nèi)的離子強度值的釋放介質(zhì)中。

術(shù)語“緩釋”指的是藥物及時從制劑中緩慢逐漸釋放、持續(xù)釋放、延長釋藥、緩釋或延長釋放。特別地，是指的是口服給藥后制劑中50－80％或更多的藥物不立即釋放且制劑使給藥次數(shù)減少，按照美國藥典24版第2059頁，延時釋放的定義可與控制釋放互換。在此與延長作用、持續(xù)釋放或延時釋放同義使用的控制釋放劑型描述為使給藥次數(shù)減少至少兩倍或與常規(guī)劑型(例如，作為溶液或促進藥物釋放的常規(guī)固體劑型)相比較明顯增加患者的順應(yīng)性或治療作用的劑型。

術(shù)語“劑量傾泄”為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知且定義為在打算用作控制釋放制劑的制劑中摻合的活性成分大部分或全部突然釋放。代替時間延長期間的釋放，全部劑量或至少其大部分短時間內(nèi)釋放。依活性成分和效力而定，這可引起嚴重的副作用或甚至死亡。

“ttc值”(teabagcentrifugecapacity)及“aap值”定義及測定方法見下文中的測試試驗方法部分。

已發(fā)現(xiàn)通過加入一小部分的不同類aap值較高(較佳地，半質(zhì)量顆粒尺寸還較小)的水凝膠型顆粒(親水聚合物ⅱ)，特別有利于改善低aap值水凝膠型材料(親水聚合物ⅰ)的aap值。不希望受任何理論的限制，相信有較高aap值的顆粒吸收液體時比aap值較低的“較軟”顆粒耐變形的能力大。在混合物中，較小、“較硬”的顆粒保持開放結(jié)構(gòu)而防止“較軟”、較大的顆粒膨脹時形成不透性屏障。

基于此，意外地發(fā)現(xiàn)，加入較高aap值的親水聚合物ⅱ能夠抵消釋放介質(zhì)的離子強度(鹽度)對低aap值水凝膠型材料(親水聚合物ⅰ)的崩解(或溶脹)性能的損害或者甚至破壞作用，提高其崩解(或溶脹)性能的穩(wěn)定性，進而改善包含低aap值水凝膠型材料(親水聚合物ⅰ)的制劑在變化的離子強度或在較高鹽度的釋放介質(zhì)中釋藥性能的穩(wěn)定性。例如在給藥后15min的時間間隔內(nèi)或更長，通過使較高aap值的親水聚合物ⅱ摻合到制劑中，制劑的釋藥性能性能基本不變或變化幅度大幅減少，特別是在具有增加的離子強度的釋放介質(zhì)中，更特別是在具有范圍最多可達0.4的離子強度值的釋放介質(zhì)中，甚至更特別是在生理條件下遇到的離子強度值的釋放介質(zhì)中，即沿著整個胃腸道在禁食以及在進食條件下，且最特別是在大約0.01至大約0.2范圍內(nèi)變化的離子強度值的釋放介質(zhì)中制劑的釋藥性能性能基本不變或變化幅度大幅減少。

具體實施方式

親水聚合物ⅰ

用于本發(fā)明的親水聚合物ⅰ一般為藥學(xué)上可接受的與水接觸可溶脹“崩解”的親水聚合物。它們可在普通制劑如普通片劑中作“崩解劑”使其迅速崩解釋藥。它們也可在緩(/控)釋制劑作“阻滯劑”——逐漸、緩慢、連續(xù)釋放活性成分，它們給藥后與含水流體接觸溶脹，生成粘性的、調(diào)節(jié)藥物釋放的凝膠層。

用于本發(fā)明的親水聚合物ⅰ的粘度優(yōu)選在150至100,000mpa.s(在20℃下，2％水溶液的表觀粘度)之間。這樣的聚合物的實例為：

多糖類、纖維素類衍生物(緩(/控)釋)材料：

-烷基纖維素，例如甲基纖維素；

-羥烷基纖維素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素(包括低取代羥丙纖維素)和羥丁基纖維素；

-羥烷基烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；

-羧烷基纖維素，例如羧甲基纖維素；

-羧烷基纖維素的堿金屬鹽、交聯(lián)的羧烷基纖維素的堿金屬鹽，例如羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；

-羧烷基烷基纖維素，例如羧甲基乙基纖維素；

-羧烷基纖維素酯；

-其它的天然的、半合成的或合成的多糖，例如藻酸及其堿金屬鹽和銨鹽、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、淀粉、羥丙基淀粉、果膠、結(jié)冷膠、羧甲基淀粉鈉或丙烯酸支(枝)接淀粉鈉、甲殼質(zhì)衍生物例如脫乙酰殼多糖、多聚果糖、旋復(fù)花粉。

丙烯酸樹脂類(緩(/控)釋)材料：

-聚丙烯酸和它們的鹽；

-聚甲基丙烯酸和它們的鹽、甲基丙烯酸酯共聚物。

聚乙烯類(緩(/控)釋)材料：

-聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；聚羧乙烯(卡波普)；聚氧乙烯；

-聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物；

-聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮的組合物；

-聚環(huán)氧烷類例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，如泊洛沙姆(f127)。

優(yōu)選的親水聚合物為多糖，更特別為纖維素衍生物且最特別為纖維素醚衍生物。

最優(yōu)選的纖維素醚衍生物為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。

不同粘度級別的羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素為市場上可得到的。

在本發(fā)明中優(yōu)選使用的羥丙基甲基纖維素具有在大約3,500mpa.s至大約100,000mpa.s之間的粘度級別，特別是在大約4,000mpa.s至大約20,000mpa.s之間，且最特別是在大約6,500mpa.s至大約15,000mpa.s(在20℃下，2％水溶液的表觀粘度)之間的粘度級別，例如hypromellose2208(dow，antwerp，比利時)。

具有粘度低于1,500mpa.s(在20℃下，2％水溶液的表觀粘度)的羥丙基纖維素為優(yōu)選，特別是在大約150至大約700mpa.s之間的粘度的羥丙基纖維素，優(yōu)選在200至600mpa.s之間，例如klucelef(hercules，wilminton，usa)。

組成基質(zhì)的粘性的親水聚合物主要提供制劑的控制藥代動力學(xué)釋放模式。依在制劑中所具有聚合物的量而定，釋放模式能夠被變化。本發(fā)明制劑中粘性的親水聚合物的量優(yōu)選在大約0.01至大約80％(w/w)之間。另外，當(dāng)使用聚合物的組合物時，所述聚合物的比例也影響制劑的釋放模式。例如，當(dāng)使用一種或多種親水的聚合物時，優(yōu)選使用纖維素衍生物，更特別使用羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素的重量百分比(％w/w)優(yōu)選在0至大約16％之間；羥丙基纖維素的重量百分比優(yōu)選在大約25％至大約62％之間。羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的比例優(yōu)選在1∶5至5∶1之間，更優(yōu)選在1∶1至5∶1之間，且最優(yōu)選在3∶1至5∶1之間。

不同聚合物的組合物提供使不同的機制組合的可能性，借助這些機制從基質(zhì)中釋放活性成分。這樣的組合有助于任意控制制劑的藥代動力學(xué)釋放模式。如在上文中提及的那樣，存在三種主要的機制，借助這些機制可以從親水性基質(zhì)中釋放活性成分：溶出、溶蝕和擴散。當(dāng)它均勻分散在可溶性聚合物的基質(zhì)網(wǎng)狀物中時，活性成分將通過溶出機制釋放。該網(wǎng)狀物將逐漸溶于胃腸道，由此逐漸釋放出它的載荷?；|(zhì)聚合物也能夠逐漸從基質(zhì)表面溶蝕，同樣及時釋放活性成分。當(dāng)活性成分在不溶性聚合物組成的基質(zhì)中處理時，它將經(jīng)擴散釋放：胃腸道流體滲透到不溶性的、海綿樣的基質(zhì)中并伴隨藥物脫離載荷擴散出來。

通過一套組合的釋放機制，一種或多種活性成分從包含羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的基質(zhì)中釋放。由于羥丙基甲基纖維素與羥丙基纖維素相比較具有較高的溶解性，前者將逐漸從基質(zhì)中溶解和溶蝕，而后者更多是作為海綿樣基質(zhì)起作用，前者主要通過擴散釋放活性成分。

親水聚合物ⅱ

在本發(fā)明所用的上述親水聚合物ⅱ是一種“藥學(xué)上可接受的水溶脹性且水基本上不溶性的聚合物”，它們是指這樣的一種藥學(xué)上可接受的材料(聚合物)，當(dāng)它暴露于過量的水中時，它膨脹至其平衡體積，但基本上不溶解于溶液中。這種聚合物材料通常也稱為“水解膠體”或“超吸濕”材料。就本文所用定義而言，如果一種材料被認為是水溶性的，它基本上溶解于過量的水中形成溶液，由此失去其初始的、特別是顆粒狀的形狀，并實質(zhì)上以分子狀態(tài)分散于水溶液中。通常的準(zhǔn)則是，水可溶性材料是無實質(zhì)程度交聯(lián)的，因為交聯(lián)將使材料具有水不溶性。

用于本發(fā)明的親水聚合物ⅱ通常是交聯(lián)的。交聯(lián)的量通常應(yīng)在足以使聚合物保持水基本上不溶性的最小量之上，但也應(yīng)在使聚合物保持水中足夠溶脹的最大量之下，以使聚合物能吸收所需量的液體而并溶脹。

通常聚合物的交聯(lián)通過兩種不同類型的交聯(lián)劑之一的使用來實現(xiàn)。第一種類型的交聯(lián)劑為可聚合的交聯(lián)劑。適宜的可聚合交聯(lián)劑通常對用于制備聚合物的單體是呈反應(yīng)性的，并且因此通常含有至少兩個可與單體反應(yīng)的官能團。適宜的可聚合交聯(lián)劑的例子，對于自由基聚合來說包括乙烯基類不飽和單體，如n，n’-亞甲基雙丙烯酰胺，對于縮聚來說包括多胺或多醇。

第二類型的交聯(lián)劑是后交聯(lián)劑。后交聯(lián)劑通常不參與整個聚合過程，但在較后的時間當(dāng)提供給適當(dāng)?shù)慕宦?lián)條件時，它可以與聚合物反應(yīng)。適宜的后處理條件包括使用加熱處理，如溫度高于約60℃，暴露于紫外線，暴露于微波，蒸汽或高濕度處理，高壓處理或用有機溶劑處理。

適用于本發(fā)明的后交聯(lián)劑通常為水溶性的。適宜的后交聯(lián)劑為至少具有兩個可與聚合物上的任何羧基、羧酸、氨基或羥基反應(yīng)的官能團或官能度的一種有機化合物。適宜的后交聯(lián)劑的例子包括(但不限于)二元胺，多胺，二元醇，多醇，多羧酸和多氧化物。另一種適宜的后交聯(lián)劑含有帶多于兩個正電荷的金屬離子，如al3+，fe2+，ce3+、ce4+，ti4+,zr4+和cr3+。

當(dāng)聚合物為陽離子聚合物時，適宜的交聯(lián)劑為聚合物陰離子的材料，如聚丙烯酸鈉，羧甲基纖維素，或多磷酸鹽。

用于本發(fā)明的親水聚合物ⅱ優(yōu)選(分子結(jié)構(gòu)中)含有多種陰離子官能團，如磺酸基，和更典型地如羧基的聚合物。適用于此的聚合物的例子包括從可聚合的、不飽和的、含酸單體制備的那些聚合物。因此，這種單體包括含至少一個碳-碳烯屬雙鍵的烯屬不飽和酸和酐。更具體地，這些單體可選自烯屬不飽和羧酸和酸酐、烯屬不飽和磺酸及其混合物。

在制備上述的親水聚合物ⅱ中，也可包括某些通常以較少量的非酸單體。這種非酸單體可包括例如含酸單體的水溶性或水可分散的酯，以及不含羧酸或磺酸基的單體。因此任選的非酸單體可包括含有如下類官能團的單體：羧酸或磺酸酯、羥基、酰胺基、氨基、腈基和季銨鹽基。這些非酸單體為公知物質(zhì)，更詳細地描述在例如1978年2月28日頒發(fā)的美國專利4,076,663(masuda等)和1977年12月13日頒發(fā)的美國專利4,062,817(westerman)中，二者均引入供參考。

烯屬不飽和羧酸和羧酸酐單體包括丙烯酸類，典型地為丙烯酸本身、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、氯代丙烯酸、α-氰基丙烯酸、甲基丙烯酸(巴豆酸)、苯基丙烯酸、丙烯酰氧丙酸(-acryloxypropionicacid)、山梨酸、氯山梨酸、當(dāng)歸酸、肉桂酸、對氯肉桂酸、-sterylacrylicacid、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、烏頭酸、馬來酸、富馬酸、三羧乙烯和馬來酸酐。

烯屬不飽和磺酸單體包括脂族或芳族乙烯基磺酸如乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、乙烯基甲苯磺酸和苯乙烯磺酸；丙烯酸和甲基丙烯酸磺酸如丙烯酸磺乙酯、甲基丙烯酸磺乙酯、丙烯酸磺丙酯、甲基丙烯酸磺丙酯、2-羥基-3-甲基丙烯酰氧丙基磺酸和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸。

更宜優(yōu)選用于本發(fā)明上述的親水聚合物ⅱ通常為中和或部分中和的弱酸性的(或弱堿性的)水溶脹性且水不溶性聚合物。這些聚合物的pka(或pkb)以約2～約12為宜，更有利地為約2～約10，適宜地為約3～約6。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用pka(或pkb)小于約2或使用pka(或pkb)大于約12的的可膨脹性、水不溶性的聚合物，通常將出現(xiàn)本發(fā)明不需要的性能，如低吸收液體速率、低的釋藥性能，而且還可能有較大的刺激性等

上述適宜的弱酸性水溶脹性且水不溶性聚合物(分子結(jié)構(gòu)中)包含可作弱酸用的官能團。這些官能團包括但不限于羧基，硫酸根基團，亞硫酸根基團，和磷酸根基團。適宜的官能團為羧基。通常，這些官能團連接于交聯(lián)的基礎(chǔ)聚合物上。適宜的基礎(chǔ)聚合物包括聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，乙烯馬來酸酐共聚物，聚乙烯基醚，聚丙烯酸，聚碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯酸，聚羥基碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基嗎琳，及它們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括羧甲基纖維素，羧甲基淀粉，羥丙或乙基纖維素，海藻酸，海藻酸鹽，腐植酸，角叉菜膠，丙烯酸接枝的淀粉，丙烯酸接枝的纖維素，及它們的共聚物。也可以使用合成的多肽，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬氨酸，其實例如聚天冬氨酸-天冬氨酸-賴氨酸酸(4∶2∶1)；聚混合谷氨酸，其實例如聚谷氨酸-賴氨酸酸(4∶1)。此處術(shù)語“聚混合酸性氨基酸”是指鏈中含有包括酸性氨基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)酸性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參見文獻：us5247068a)。優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的上述弱酸性水溶脹性且水不溶性的聚合物的實例包含但不限于(中和或部分中和的)重均分子量通常大于約100000的丙烯酸聚合物、聚碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯酸、聚羥基碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纖維素接枝丙烯酸聚合物、腐植酸、聚卡波非(polycarbophilpolymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸，及它們的混合物。

上述適宜的弱堿性水溶脹性且水不溶性聚合物(分子結(jié)構(gòu)中)包含可作弱堿用的官能團。這些官能團包括(但不限于)伯、仲和叔氨基，亞氨基，和酰氨基。適宜的官能團為氨基。通常，這些官能團連接于交聯(lián)的基體聚合物上。適宜的基體聚合物包括聚胺或聚亞胺，聚乙烯亞胺，聚乙烯聚胺，聚丙烯酰胺，聚丙烯胺,聚丙烯碳原子數(shù)為c1～c4烷基胺，聚碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯胺，聚碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯碳原子數(shù)為c1～c4烷基胺，聚羥基碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯胺，聚羥基碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯碳原子數(shù)為c1～c4烷基胺，和聚季銨鹽，及它們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括殼多糖和脫乙酰殼多糖及其他氨基多糖。也可以使用合成的多肽，如聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合堿性氨基酸(如聚混合賴氨酸，其實例如聚谷氨酸-賴氨酸(1∶3)；聚混合精氨酸，其實例如聚天冬氨酸-精氨酸(1∶4)。此處術(shù)語“聚混合堿性氨基酸”是指鏈中含有包括堿性氨基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且堿性氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)堿性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參見文獻：us5247068a)。優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的上述弱堿性水溶脹性且水不溶性的聚合物的實例包含但不限于(中和或部分中和的)重均分子量通常大于約100000的聚胺或聚亞胺、聚乙烯亞胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子數(shù)為c1～c4烷基胺、聚碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯胺、聚碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯碳原子數(shù)為c1～c4烷基胺、聚羥基碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯胺、聚羥基碳原子數(shù)為c1～c4烷基丙烯原子數(shù)為c1～c4烷基胺、殼多糖、脫乙酰殼多糖、其他氨基多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合賴氨酸和聚混合精氨酸，以及它們的混合物。

更宜優(yōu)選用于本發(fā)明的上述的親水聚合物ⅱ選自(分子結(jié)構(gòu)中)含有羧基的水溶脹性且水不溶性聚合物。這些聚合物的實例包括水解淀粉-丙烯腈接枝共聚物、部分中和的淀粉-丙烯腈接枝共聚物、淀粉-丙烯酸接枝共聚物、部分中和的淀粉-丙烯酸接枝共聚物、皂化了的乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物、水解的丙烯腈或丙烯酰胺共聚物、上述任何共聚物的微網(wǎng)狀交聯(lián)的聚合物、部分中和的聚丙烯酸和部分中和的聚丙烯酸的微網(wǎng)狀交聯(lián)的聚合物、，預(yù)膠化20－80％的部分預(yù)膠化淀粉(說明：淀粉預(yù)膠化后，其aap值隨預(yù)膠化度上升出現(xiàn)先上升至最大值然后下降，完全預(yù)膠化后aap值非常低，在冷水及常溫水中難aap值以測定或測不準(zhǔn))，及它們的混合物。這些聚合物可單獨使用或以兩種或多種不同聚合物的混合物的形式使用。這些聚合物材料的例子公開在美國專利3,661,875、美國專利4,076,663、美國專利4,093,776、美國專利4,666,983和美國專利4,734,478中。

最宜優(yōu)選用于制備上述的親水聚合物ⅱ為(部分中和的)聚丙烯酸的微網(wǎng)狀交聯(lián)的聚合物和其淀粉衍生物。

上述弱酸(或堿)性水溶脹性且水不溶性聚合物中的弱酸(或堿)性官能團的中和度為約5～約100摩爾％，更有利地約30～約95摩爾％，適宜地約50～約90摩爾％，最適宜地約70～約80摩爾％。

用于本發(fā)明中的親水聚合物ⅱ的分子量范圍很寬。相對高分子量的水溶脹性且水不溶性聚合物，對于本發(fā)明中的使用通常是有利的。適用于本發(fā)明的水溶脹性且水不溶性聚合物的重均分子量通常大于約20000，以大于約100000為佳，優(yōu)選大于約200000，更優(yōu)選大于約500000，大于1000000更適宜，最高達約10000000。測定聚合物分子量的方法通常在本領(lǐng)域是公知的。

有時更方便地表達聚合物分子量的方式是25℃下，1.0重量％的聚合物水溶液的粘度。適用于本發(fā)明的聚合物，以25℃下其1.0重量％水溶液的粘度為約200～約80000厘泊(mpa·s)為宜，更適宜為約500～約80000厘泊，最適宜為約1000～約80000厘泊。

本發(fā)明優(yōu)選的親水聚合物ⅱ是有較高吸收能力或teabagcentrifugecapacity值的。吸收能力或teabagcentrifugecapacity意指給定聚合物在不溶脹的條件下吸收與它接觸的液體的能力。tcc可隨被吸收的液體的性質(zhì)和液體與聚合物材料的接觸方式的不同而顯著改變。

藥物

本發(fā)明制劑適用于給予一種或多種藥物。

緩(/控)釋制劑中藥物通常選自具有下列特性的藥物：

(a)具有短的半衰期，以4至8小時或更短的級別，當(dāng)以常規(guī)制劑給予時其不得不整天分幾次劑量服用；或者

(b)具有窄的治療指數(shù)；或者

(c)經(jīng)整個胃腸道具有足夠的吸收；或者

(d)具有相對小的治療有效劑量。

適宜的藥物為那些口服給藥后發(fā)揮局部生理作用的物質(zhì)以及那些發(fā)揮全身作用的物質(zhì)。它們(特別是用于緩(/控)釋制劑)的實例為：

-止痛藥和抗炎藥(nsaids、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、對乙酰氨基酚、吡羅昔康、曲馬朵、cox-2抑制劑如塞來昔布(celecoxib)和羅非昔布(rofecoxib))；

-抗心律失常藥(普魯卡因胺，奎尼丁、維拉帕米)；

-抗菌和抗原生動物藥(阿莫西林、氨芐西林、芐星青霉素、青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛axetil、頭孢氨芐、氯霉素、氯喹、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、多西環(huán)素、紅霉素、氟氯西林鈉、鹵泛群、異煙肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米諾環(huán)素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林、青霉素v鉀、乙胺嘧啶-磺胺多辛、鏈霉素)；

-抗凝藥(華法林)；

-抗抑郁藥(阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、氟西汀、瑞波西汀、amineptine、司來吉蘭、吉哌隆、丙米嗪、碳酸鋰、米安色林、米那普侖、去甲替林、帕羅西汀、舍曲林、3-[2-[3，4-二氫苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1h)-基]乙基]-2-甲基-4h-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)；

-抗糖尿病藥(格列本脲、二甲雙胍)；

-抗癲癇藥(卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、噻加賓、托吡酯、丙戊酰胺、氨己烯酸)；

-抗真菌藥(兩性霉素b、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、voriconazole)；

-抗組胺藥(阿司咪唑、桂利嗪、賽庚啶、脫乙酯基氯雷他定、fexofenadine、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、norastemizole、奧沙米特、異丙嗪、特非那定)；

-抗高血壓藥(卡托普利、依那普利、酮色林、賴諾普利、米諾地爾、哌唑嗪、雷米普利、利舍平、特拉唑嗪)；

-抗毒蕈堿藥(硫酸阿托品、東莨菪堿)；

-抗腫瘤藥和抗代謝物(鉑化合物例如順鉑、卡鉑；紫杉烷類例如紫杉酚、紫杉特爾(docetaxel)；替康類(tecans)例如喜樹堿、伊立替康、拓撲替康(topotecan)；長春生物堿例如長春堿、長春地辛、長春新堿、長春瑞濱；核苷衍生物和葉酸拮抗劑例如5-氟尿嘧啶、加西他濱(capecitabine)、吉西他濱、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱、甲氨蝶呤；烷化劑例如氮芥類，如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、或亞硝基脲類，例如卡莫司汀、洛莫司汀、或者其它的烷化劑，例如白消安、達卡巴嗪、丙卡巴肼、塞替派；抗生素類例如柔紅霉素、多柔比星、伊達比星、表柔比星、博來霉素、放線菌素d、絲裂霉素；her2抗體，例如trastuzumab；鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、替諾泊苷；法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；蒽醌衍生物，例如米托蒽醌)；

-抗偏頭痛藥(alniditan、那拉曲坦、舒馬普坦)；

-抗帕金森病藥(甲磺酸溴隱亭、左旋多巴、司來吉蘭)；

-精神抑制藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥(阿普唑侖、丁螺環(huán)酮、氯氮、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、9-羥基利培酮、勞拉西泮、mazapertine、奧氮平、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利培酮、塞福太、seroquel、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、替沃噻噸、三唑侖、三氟哌多、佐匹克隆(ziprasidone)、唑吡坦)；

-抗中風(fēng)藥(蘆貝魯唑、蘆貝魯唑氧化物、利魯唑、aptiganel、依利羅地、remacemide)；

-鎮(zhèn)咳藥(右美沙芬、laevodropropizine)；

-抗病毒藥(阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、tivirapine、齊多夫定、拉米夫定、齊多夫定+拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韋(abacavir)、lopinavir、安普那韋(amprenavir)、奈韋拉平、efavirenz、地拉韋啶(delavirdine)、英地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋、adefovir、羥基脲)；

-β-腎上腺素受體阻斷劑(阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾、普萘洛爾(propanolol))；

-強心藥(氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛、米力農(nóng))；

-皮質(zhì)類固醇(倍氯米松二丙酸酯、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍)；

-消毒劑(氯己定)；

-利尿藥(乙酰唑胺、呋塞米、氫氯噻嗪、異山梨醇)；

-酶類；

-精油(茴香腦、茴香油、小豆蔻、山扁豆油、桉樹腦、肉桂油、丁子香油、芫荽油、薄荷油、蒔蘿油、桉樹油、丁子香酚、姜、檸檬油、芥子油、苦橙花油、肉豆蔻油、橙油、胡椒薄荷、一串紅、薄荷、萜品油、百里香)；

-胃腸道藥物(西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、洛哌丁胺氧化物、美沙拉嗪、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、norcisapride、奧沙拉嗪、奧美拉唑、泮托拉唑、吡拉唑(perprazole)、prucalopride、雷貝拉唑、雷尼替丁、利多格雷、柳氮磺吡啶)；

-止血藥(氨基己酸)；

-脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥(阿伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀、普伐他汀、普羅布考、辛伐他汀)；

-局部麻醉藥(苯佐卡因、利多卡因)；

-阿片類鎮(zhèn)痛藥(丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、雙氫可待因、二氫可待因酮、羥考酮、嗎啡)；

-擬副交感神經(jīng)藥和抗癡呆藥(ait-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲膦酯、milameline、新斯的明、毒扁豆堿、他克林、donepezil、rivastigmine、sabcomeline、talsaclidine、占諾美林、美金剛、拉扎貝胺)；

-肽和蛋白質(zhì)(抗體、becaplermin、環(huán)孢菌素、紅細胞生成素、免疫球蛋白、胰島素)；

-性激素(雌激素：結(jié)合雌激素、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮、孕激素：醋酸氯地孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、17-脫乙酰基諾孕酯、去氧孕烯、地諾孕素、地屈孕酮、二醋酸炔諾醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮(norethindrone)、醋酸炔諾酮、炔諾酮(norethisterone)、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、黃體酮、醋酸奎孕醇)；

-興奮劑(西地那非(sildenafil))；

-血管舒張藥(氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸異戊酯、地爾硫、雙嘧達莫、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、利多氟嗪、嗎多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可堿、戊四硝酯)；它們的n-氧化物、它們的藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽和它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。

藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括其經(jīng)用適宜的有機和無機酸處理活性成分的堿形式能夠便利得到的酸加成鹽形式。

通過用適宜的有機和無機堿處理，可將含有酸性質(zhì)子的活性成分轉(zhuǎn)化為它們的非毒性金屬或胺加成鹽形式。

術(shù)語加成鹽也包括活性成分能夠形成的水合物和溶劑加合形式。這樣形式的實例為例如水合物、醇化物等。

活性成分的n-氧化物形式包括那些其中一或數(shù)個氮原子被氧化為所謂n-氧化物的活性成分。

術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義為活性成分可具有的所有可能的立體異構(gòu)體形式。更詳細地講，立體中心可具有r-或s-構(gòu)型，且包含一或多個雙鍵的活性成分可具有e-或z-構(gòu)型。

一組重要的活性成分為那些如在上文中描述的成分，條件是不包括沙丁胺醇、5-單硝酸異山梨醇酯、雙氫麥角胺、維生素b12、結(jié)合雌激素、乙酰水楊酸、氟化物、咪康唑和曲安西龍。

另一組重要的活性成分為那些如在上文中描述的成分，條件是不包括與苯海拉明組合的沙丁胺醇、5-單硝酸異山梨醇酯、雙氫麥角胺、維生素b12、結(jié)合雌激素、乙酰水楊酸、氟化物、咪康唑、曲安西龍、阿昔洛韋、拉莫三嗪和對乙酰氨基酚。

鑒于存在的一種或多種活性成分，本發(fā)明也涉及如在上文中描述的那樣用作藥物的親水的控制釋放制劑。

藥學(xué)上可接受的配方劑

除活性成分、親水的聚合物和預(yù)膠凝淀粉以外，本發(fā)明制劑也可任選包含藥學(xué)上可接受的配方劑，以促進制劑的制備、可壓性、外觀和味覺。這些配方劑包括例如稀釋劑或填充劑、助流劑、粘合劑、成粒劑、抗結(jié)塊劑、潤滑劑、矯味劑、染料和防腐劑。

填充劑可選自可溶性填充劑，例如，蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨醇、旋復(fù)花粉，并且可選自不溶性填充劑，例如，磷酸二鈣或磷酸三鈣、滑石粉。重要的填充劑為乳糖，特別是乳糖單水合物。能夠使用不同級別的乳糖。優(yōu)選用于本發(fā)明的一類乳糖為乳糖單水合物200目(dmv，veghel，荷蘭)。也能夠優(yōu)選使用另一種乳糖單水合物，dcl11型的乳糖單水合物(dmv，veghel，荷蘭)。符號dcl指的是“直接壓制乳糖”。編號11為制造商的參考號數(shù)。這種類型乳糖的特征在于98％(w/w)的粒子具有小于250μm的直徑，30％至60％(w/w)的粒子具有100μm的直徑，且最多15％(w/w)的粒子具有小于45μm的直徑。

填充劑的重量百分比在大約6％至大約54％(w/w)之間。

在另外可包含在基質(zhì)制劑中的任選配方劑可被提及的有例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvidone)、淀粉、阿拉伯膠、明膠、海藻衍生物如藻酸、藻酸鈉和藻酸鈣、纖維素衍生物如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，它們具有有用的粘合和成粒性質(zhì)，助流劑如膠態(tài)二氧化硅、淀粉或滑石粉，潤滑劑如硬脂酸鎂和/或棕櫚酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、聚乙二醇、液體石蠟、十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂、防粘劑如滑石粉和玉米淀粉。

實施例

下非選擇性實施例進一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實施例。在本發(fā)明的范圍內(nèi)這些實施例還可有許多變化。

測定試驗方法

aap值(相對于壓力的吸收值)測定試驗

該試驗測量超吸濕材料相對于21.1g/cm(0.3psi)和70.3g/cm(1psi)之間外壓的吸收能力，以超吸濕材料相對于該壓力的單軸溶脹表示。對兩種或多種類型的水凝膠型顆粒的吸濕凝膠材料混合物，觀察absorptionagainstpressure隨混合物組分的百分含量改變的曲線，主要取決于壓力條件。為準(zhǔn)確地反映使用條件，測量aap值的壓力在21.1g/cm(0.3psi)和70.3g/cm(1psi)之間。aap值反映吸濕材料的凝膠硬度。潤濕時保持顆粒結(jié)構(gòu)(即保持空隙)的吸濕顆粒將表現(xiàn)出良好的液體吸收作用而不塌陷成不滲透性膠塊。aap值低的水凝膠型材料將趨于形成對液體的滲透性相對低和在壓力下塌陷的弱凝膠。

將直徑120毫米的陶瓷過濾板和孔隙率為“zero”(從schott買到的陶瓷過濾duran)放在直徑150毫米、高30毫米的陪替氏培養(yǎng)皿(petridsh)中。將在蒸餾水中的0.9％(重量)的氯化鈉水溶液加入陪替氏培養(yǎng)皿以致過濾板被覆蓋。將直徑125毫米的圓形濾紙(從schleicherandschull買到的schwarzband589)放在濾板之上，并完全被氯化鈉溶液潤濕。

內(nèi)徑60+/-0.1毫米和高50毫米的耐熱有機玻璃筒底部用孔徑為36微米(400目)的篩濾布封住。將0.9000+/-0.0005克超吸濕材料小心地撒在干凈且干燥的所述耐熱有機玻璃筒的濾篩上。必須使超吸濕材料在篩上均勻分布。

一蓋板的外徑為59+/-0.1毫米、內(nèi)徑為51毫米和高為25毫米，并有直徑為50毫米和高為34毫米的附加負載，蓋板的重量與在21.1g/cm和70.3g/cm之間的范圍的內(nèi)的預(yù)定壓力相對應(yīng)，該壓力通常預(yù)設(shè)定為49.2g/cm²(0.7psi)。蓋板及負載放在筒中，整個筒設(shè)備在天平上稱重，精確到0.01克。然后將整個筒設(shè)備放在陪替氏培養(yǎng)皿中的濕潤的濾紙上，使其吸收1小時。然后將該設(shè)備從濾板上移出，再稱重。

在測量之間筒設(shè)備和濾板應(yīng)徹底清洗，每次測量后氯化鈉溶液和濾紙應(yīng)更換。

aap值(相對于壓力的吸收值)如下計算：

aap值＝[(吸收后筒設(shè)備的重量)－(干燥時筒設(shè)備的重量)]：(超吸濕材料的初始重量)。

ttc值(teabagcetrifugecapacity)測定試驗

teabagcentrifugecapacity試驗測量teabagcentrifugecapacity值，它是對靜壓下凝膠材料中保留液體的測量。

將超吸濕材料放在“茶包”內(nèi)，浸入0.9％(重量)的氯化鈉溶液中20分鐘，然后離心3分鐘。保留液體的重量與干超吸濕材料的初始重量之比即為超吸濕材料的吸收能力。

將2升在蒸餾水中的0.9％(重量)的氯化鈉溶液注入尺寸為24厘米×30厘米×5厘米的盤中。液體填充高度應(yīng)為約3厘米。

茶包袋的尺寸為6.5厘米×6.5厘米，可以從teekanneindusseldorf，germany公司得到。該袋用標(biāo)準(zhǔn)的廚房用塑料袋密封裝置(如從krups，germany買到的vacupackplus)熱密封。

通過小心地部分切開而打開茶包，然后稱重。將0.200+/-0.005克的超吸濕材料試樣放入茶包中。然后用熱密封器封住。稱之為試樣茶包。

密封一空茶包作為空白試驗。

然后使每個茶包保持水平，振動試樣茶包以使超吸濕材料均勻地分布在整個包中。然后將試樣茶包和空白茶包放在食鹽溶液的表面上，用一平勺使茶包浸沒5秒鐘以使其完全濕潤(茶包將浮在食鹽溶液表面但已完全濕潤)。立即開始計時。

浸漬20分鐘后，將試樣茶包和空白茶包從食鹽溶液中移出，而放入bauknechtws130，bosch772nzk096或等價的離心機(直徑230毫米)中，以致每個包均粘附在離心機滾筒的外壁上。蓋上離心機的蓋，啟動離心機，并將速度迅速增至1400轉(zhuǎn)/分。離心機在1400轉(zhuǎn)/分下穩(wěn)定后，立即開始計時。3分鐘后，關(guān)閉離心機。

取出試樣茶包和空白茶包，分別稱重。

如下計算水凝膠型超吸濕材料試樣的teabagcentrifugecapacity(tcc值)：

tcc值＝[(離心后試樣茶包的重量)-(離心后空白茶包的重量)－(干的成水凝膠超吸濕材料的重量)]÷(干超吸濕材料的重量)。

半質(zhì)量顆粒尺寸的確定

通過將已知重量的試樣放入retsch機械篩分裝置中，并在限定條件下振動一特定的時間周期，確定超吸濕材料的顆粒尺寸分布。稱量保留在每個篩上的試樣部分和底盤的重量，并記錄為原試樣重量的百分率。

將100+/-0.5克干的超吸濕聚合材料稱量后加入試樣架，然后用罩蓋住試樣架。

四個篩從下至上疊置如下：不銹鋼底盤、第325號、第100號、第50號和第20號；這些為美國的篩號(astm-e-11-61)。將試樣送至該系列篩的最頂片，將粉末均勻地分布在篩上。將不銹鋼蓋放在第20號篩之上。

將疊置的篩放在有計時器的retschtestingsieveshakervibotronictypeve1之上的適當(dāng)位置。要確保retsch蓋盡可能和振動器的頂部緊密配合。將計時器設(shè)在10分鐘，開始試驗。當(dāng)振動器已停止時，從振動器上移去套篩。

然后，例如通過不同的測量，稱量每個篩所保留的篩分，精確到0.01克。

在此試驗中迅速操作以避免超吸濕材料吸收水分是重要的。

給定水凝膠型吸濕聚合物顆粒試樣的半質(zhì)量顆粒尺寸定義為根據(jù)質(zhì)量將試樣分成一半的顆粒尺寸，即按重量計一半試樣將有小于半質(zhì)量尺寸的顆粒尺寸，一半試樣將有大于半質(zhì)量尺寸的顆粒尺寸。當(dāng)50％質(zhì)量值不對應(yīng)于u.s.a.standardtestingsieve(美國標(biāo)準(zhǔn)試驗篩)的尺寸開孔時，通常用標(biāo)準(zhǔn)的顆粒尺寸繪制方法(其中在坐標(biāo)紙上繪制保留在給定篩尺寸開孔之上或通過給定篩尺寸開孔的顆粒試樣的累積重量百分率與篩尺寸開孔的關(guān)系曲線)確定半質(zhì)量顆粒尺寸。用于確定水凝膠型吸濕聚合物顆粒的顆粒尺寸的這些方法進一步描述在1991年10月29日授予goldman等的美國專利5,061,259中，該文獻引入供參考。

制劑釋藥性能(或聚合物組合物的崩解溶脹性能)的穩(wěn)定性測定

分別測定在mcilvaine(離子強度為0.398)及eurand(離子強度為0.076)緩沖液中特定時間下的崩解時限(td)或溶出度(或釋放度(至少9個(間隔適當(dāng)?shù)?時間點，在時間－釋放度(二維)圖中，連接這些時間點下的釋放度能形成一條基本反映制劑釋藥狀況全貌的釋藥曲線)(rd)(操作方法見中國藥典附錄中收載的相關(guān)方法)，然后按下列公式計算在mcilvaine緩沖液中測定的結(jié)果相對于在eurand緩沖液中測定的結(jié)果變化值(率)，以該值反映制劑釋藥性能(或聚合物組合物的崩解溶脹性能)的穩(wěn)定性(/變化情況)：

a(崩解時限變化率)＝(tdm/tde－1)×100％，或

b(溶出度(或釋放度)變化率)＝(rdm/rde－1)×100％，或

c(前后期釋藥速度變化率)＝(trd70～100％/trd0～30％－1)×100％

其中，tdm、rdm分別代表在mcilvaine緩沖液中特定時間下的崩解時限(td)、溶出度或釋放度(rd)，tde、rde分別代表在eurand緩沖液中特定時間下的崩解時限(td)、溶出度或釋放度(rd)，trd0～30％、trd70～100％分別代表(通過上述任一釋藥曲線確定的)前期釋藥從0至30％釋放度時所需經(jīng)歷時間、后期釋藥從70至100％釋放度時所需經(jīng)歷時間。

mcilvaine緩沖液(ph7.2)(100ml)(j.biol.chem.49，183(1921))由13.05ml枸櫞酸溶液(0.1m)和86.95ml的na2hpo4·2h2o溶液(0.2m)組成。該mcilvaine緩沖液具有比eurand緩沖液更高的離子強度，其中溶出試驗正常進行。在ph7.2下，mcilvaine緩沖液的離子強度為0.398。

eurand緩沖液(ph7.2)(100ml)由19ml氫氧化鈉溶液(0.2n)和0.087g的kh2po4組成。用鹽酸(1n)將溶液ph調(diào)至7.2且用水稀釋至100ml.該eurand緩沖液(ph7.2)的離子強度為0.076。

如果藥物水溶性不好(非水溶性的)，可在溶出液(即上述緩沖液)中加入適量表面活性劑如1～2(如1.5)％十二烷基硫酸鈉增強藥物溶出。

實施例1

配方(每1000片)：馬來酸曲美布汀300.0g，結(jié)冷膠50.0g，部分中和(50％)的淀粉-丙烯腈接枝共聚物50.0g，8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液40.0ml(乙醇揮去)，硬脂酸鎂1.0g。

制法：將結(jié)冷膠、部分中和(50％)的淀粉-丙烯腈接枝共聚物、馬來酸曲美布汀按等量遞增法混勻，加8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制備軟材，過18目篩制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。

對照例1

實施例1中僅部分中和(50％)的淀粉-丙烯腈接枝共聚物被(部分)預(yù)膠化淀粉替換，其他(包括制法、用量等)不變。

說明：(上述實施例或?qū)φ绽械?結(jié)冷膠、部分中和(50％)的淀粉-丙烯腈接枝共聚物、(部分)預(yù)膠化淀粉三者的app值分別為2.5g/g、17.3g/g、3.1g/g，三者的tcc值分別為3.6g/g、28.4g/g、5.8g/g，第1、2者混合物(二者間重量比與實施例或?qū)φ绽嗤?的aap值為20.4g/g，第1、3者混合物(二者間重量比與實施例或?qū)φ绽嗤?的aap值為3.1g/g。

釋放度變化率測定(b)結(jié)果：4小時：實施例：33.7％，對照例：184％；8小時：實施例：40.2％，對照例：192％。

前后期釋藥速度變化率(c)測定結(jié)果：mcilvaine緩沖液：實施例：31.4％，對照例：135％；

eurand緩沖液：實施例：36.2％，對照例：145％。

實施例2

配方(每片)：鹽酸曲司氯氨40mg，緩釋基質(zhì)258mg，完全中和的聚乙烯亞胺20mg，硬脂酸2mg。

制法：1)制備緩釋基質(zhì)：將所需的黃原膠(50％重量比)、硫酸鈣(35％重量比)、peg2000(15％重量比)置水中(水的比例為緩釋基質(zhì)總量的2～4倍)，攪拌，使其充分溶解，作為緩釋基質(zhì)溶液，于噴霧干燥器中進行噴霧干燥制備微粒，噴霧干燥進口溫度為90℃，出口溫度為80℃，進料速率為6ml/min，霧化器壓力為75kpa，于旋風(fēng)分離器中收集微粒，得微粒；

2)制備好的緩釋基質(zhì)，與所需量的藥物、完全中和的聚乙烯亞胺混合均勻，再加入硬脂酸鎂，攪拌混合均勻，壓片。

對照例2

實施例2中僅完全中和的聚乙烯亞胺被(部分)預(yù)膠化淀粉替換，其他(包括制法、用量等)不變。

說明：(上述實施例或?qū)φ绽械?緩釋基質(zhì)、完全中和的聚乙烯亞胺、(部分)預(yù)膠化淀粉三者的app值分別為4.7g/g、15.7g/g、2.3g/g，三者的tcc值分別為7.2g/g、21.5g/g、4.5g/g，第1、2者混合物(二者間重量比與實施例或?qū)φ绽嗤?的aap值為7.1g/g，第1、3者混合物(二者間重量比與實施例或?qū)φ绽嗤?的aap值為3.2g/g。

釋放度變化率測定(b)結(jié)果：4小時：實施例：35.4％，對照例：183％；8小時：實施例：41.7％，對照例：192％。

前后期釋藥速度變化率(c)測定結(jié)果：mcilvaine緩沖液：實施例：39.2％，對照例：117％；

eurand緩沖液：實施例：46.5％，對照例：135％。

實施例3：

配方(每1000片)：羅紅霉素150g，pluronic(f127)120g，(水解)淀粉-丙烯腈接枝共聚物45g，乳糖50g，微晶纖維素45g，硬脂酸鎂5g，90％乙醇適量(揮去)。

制備方法：將原、輔料分別粉碎后過100目篩備用；稱取處方量的羅紅霉素與pluronic、(水解)淀粉-丙烯腈接枝共聚物、微晶纖維素及乳糖，過100目篩混合均勻，用適量90％乙醇制軟材，20目篩制粒，濕顆粒60±5℃干燥，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊即得。

對照例3

實施例3中僅(水解)淀粉-丙烯腈接枝共聚物被鼓式干燥蠟狀玉米淀粉(全預(yù)膠化)替換，其他(包括制法、用量等)不變。

說明：(上述實施例或?qū)φ绽械?pluronic(f127)、(水解)淀粉-丙烯腈接枝共聚物、鼓式干燥蠟狀玉米淀粉(全預(yù)膠化)三者的app值分別為1.5g/g、21.4g/g、0.3g/g，三者的tcc值分別為3.7g/g、28.5g/g、0.4g/g，第1、2者混合物(二者間重量比與實施例或?qū)φ绽嗤?的aap值為10.8g/g，第1、3者混合物(二者間重量比與實施例或?qū)φ绽嗤?的aap值為0.9g/g。

釋放度變化率測定(b)結(jié)果：4小時：實施例：28.3％，對照例：232％；8小時：實施例：29.2％，對照例：245％。

前后期釋藥速度變化率(c)測定結(jié)果：mcilvaine緩沖液：實施例：32.7％，對照例：143％；

eurand緩沖液：實施例：37.5％，對照例：152％。