本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸達(dá)非那新緩釋片用于治療尿失禁、尿急和尿頻等膀胱活動過度癥(OAB)，美國FDA于2004年12月22日批準(zhǔn)諾華制藥公司的氫溴酸達(dá)非那新緩釋片上市。達(dá)非那新通過阻斷主要對膀胱肌肉收縮反應(yīng)的M3受體發(fā)揮作用，是強(qiáng)效毒覃堿受體阻斷劑，有助于減輕尿失禁的發(fā)生率，增加膀胱尿儲量，減少排尿次數(shù)和減少急于排尿的壓迫感和尿急感。氫溴酸達(dá)非那新的M3作用在所有OAB治療藥物中具有獨(dú)特性，制成緩釋片使體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，減少因峰濃度過高引起的中樞神經(jīng)和心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率。
美國FDA的橙皮書(Orange Book)公開的是采用專利US6106864的處方工藝進(jìn)行制備的，其采用高分子量的羥丙甲纖維素作為阻滯劑，羥丙甲纖維素的用量較大，占片劑總重量的比例高達(dá)56～58％。上述方法雖然達(dá)到了較好的生物利用度，但是最終的體外釋放度稍低，在體內(nèi)的血藥濃度不是特別平穩(wěn)。而體內(nèi)的血藥濃度平穩(wěn)對患者的益處為：在不影響有效性的前提下，減小了與過高峰濃度相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。因此，目前亟需研究一種在體外釋放較為完全和在體內(nèi)的血藥濃度比較平穩(wěn)的含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對以上現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑及其制備方法，本發(fā)明人經(jīng)過研究意外發(fā)現(xiàn)，將卡波姆和羥丙基甲基纖維素作為緩釋劑聯(lián)合使用，具有出人意料的藥學(xué)效果，能夠使得藥物得到更好的釋放，在藥物達(dá)到峰值后血藥濃度比現(xiàn)有技術(shù)中的氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑的更加平穩(wěn)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
本發(fā)明的第一個目的是提供一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物，是由以下重量百分比的藥物組分組成：
氫溴酸達(dá)非那新1％-20％，卡波姆0.1％-0.9％，羥丙基甲基纖維素25％-40％，填充劑40％-70％，潤滑劑0.1％-10％。
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物，是由以下重量百分比的藥物組分組成：
氫溴酸達(dá)非那新1％-10％，卡波姆0.2％-0.5％，羥丙基甲基纖維素25％-30％，填充劑55％-70％，潤滑劑0.1％-5％。
或者，
氫溴酸達(dá)非那新11％-20％，卡波姆0.2％-0.5％，羥丙基甲基纖維素31％-40％，填充劑40％-54％，潤滑劑5.1％-10％。
所述卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇與丙烯酸交聯(lián)聚合物的共聚物。根據(jù)聚合時使用的材料不同和聚合度的不同，形成了多種藥用規(guī)格的產(chǎn)品，常用的有卡波姆934P、卡波姆940GE、卡波姆941GE、卡波姆980GE、卡波姆971GE、卡波姆971P、卡波姆974P等，其中GE代表藥用級，P代表口服級。本發(fā)明對于卡波姆的型號并沒有特別限定，但是根據(jù)本發(fā)明的緩釋制劑的藥效來講，優(yōu)選為卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選為卡波姆974p。
所述羥丙基甲基纖維素的分子量為85000-95000道爾頓，優(yōu)選為HPMC K4M。
本發(fā)明中的填充劑和潤滑劑并沒有特別限定，填充劑可以包括無水磷酸鈣、無水磷酸氫鈣、微晶纖維素、乳糖、糊精、淀粉等其中的一種或多種；潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠,滑石粉,氫化植物油,聚乙二醇等中的一種或多種。但從最終的藥物的效果來講，填充劑優(yōu)選無水磷酸鈣，本發(fā)明中選用的無水磷酸鈣具有良好的穩(wěn)定性和流動性，并且成本較低，與本發(fā)明中的其他原料配伍，可以較好的使本發(fā)明的藥物制劑成型，對藥物的藥效沒有負(fù)面影響，不會影響主藥的溶出和吸收；所述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇等中的一種或多種；本發(fā)明根據(jù)主藥和緩釋劑的理化性質(zhì)，選擇了硬脂酸鎂作為潤滑劑，硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易于粉末混勻，制成制劑后表面光滑美觀。
本發(fā)明的第二個目的是提供上述含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物在制備治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的第三個目的是提供一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑，該制劑包含所述含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物。另外，根據(jù)劑型的不同，該制劑還可包含胃溶性包衣材料等，包衣材料的種類較多，比如：羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙烯酸樹脂等。
所述含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑可以制備成符合緩釋藥劑的各種劑型，如片劑(包衣片、骨架片、多層片)、丸劑等。當(dāng)緩釋組合物的劑型為包衣片時，可使用胃溶型包衣粉包衣。
本發(fā)明的第四個目的是提供一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑的制備方法，包括以下步驟，將各原料粉末混合，然后再采用常規(guī)的壓片技術(shù)或制丸技術(shù)制備得到緩釋制劑。
以制備包衣片為例，包括以下步驟：
將氫溴酸達(dá)非那新、卡波姆、羥丙基甲基纖維素和無水磷酸鈣充分混合均勻，然后將硬脂酸鎂加入上述混合物料中，繼續(xù)混合均勻，調(diào)節(jié)片重和壓力，壓片，使用胃溶型包衣粉包衣，得到含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋包衣片。
上述技術(shù)方案中的一個技術(shù)方案具有如下有益效果：
(1)本發(fā)明中的含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物，其中以氫溴酸達(dá)非那新為主藥，以卡波姆和羥丙基甲基纖維素為緩釋劑。
其中，本發(fā)明中兩種緩釋劑的聯(lián)合使用會產(chǎn)生協(xié)同作用，使得藥物得到更好的釋放。本發(fā)明使用兩種高分子聚合物作為緩釋材料，即高分子聚合物可以作為定位給藥的載體，同時也可以作為控制達(dá)非那新釋放的載體，通過改變兩種聚合物的整體水平及比例來調(diào)節(jié)藥物的釋放曲線，使得處方制備工藝的設(shè)計(jì)空間更大，擺脫了處方中單一緩釋劑波動窗狹小的弊端。同時，簡化了處方，降低了制備難度，更易工業(yè)大生產(chǎn)。
并且，本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)采用兩種緩釋劑的緩釋制劑在達(dá)到峰值后血藥濃度比現(xiàn)有技術(shù)中的氫溴酸達(dá)非那新緩釋制劑的更加平穩(wěn)。經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明中的緩釋組合物Tmax達(dá)峰時間提前，Cmax峰濃度降低，半衰期Tmax延長但同時不影響AUC。
(2)對于藥物領(lǐng)域來講，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常認(rèn)為組合物的作用是受藥物原料以及原料配比量的影響，各個原料組分是一個有機(jī)整體，缺一不可。尤其是，本發(fā)明中的藥物組合物為緩釋藥物類型，本發(fā)明的發(fā)明人在研發(fā)中發(fā)現(xiàn)，不合適的緩釋劑的配比關(guān)系會影響緩釋效果。相比于現(xiàn)有技術(shù)中的其他的氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物取得了更好的緩釋效果。本發(fā)明中的各個原料的配比量是發(fā)明人經(jīng)過長期實(shí)驗(yàn)得到的，各原料之間共同發(fā)揮作用，使得藥物在體外釋放的效果更加完全，取得了在體內(nèi)血藥濃度更加平穩(wěn)的有益效果。
(3)本發(fā)明的含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑用于治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥(OAB)患者。
附圖說明
圖1是和實(shí)施例5中的藥物平均血藥濃度-時間變化曲線。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1
一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物制劑，包括以下組分：
氫溴酸達(dá)非那新8.93g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 60.0g；乳糖128.07g；硬脂酸鎂2g。共制得1000片。
所述制劑的制備方法包括以下步驟：將氫溴酸達(dá)非那新過100目篩，緩釋劑卡波姆974P和HPMC K4M、填充劑磷酸鈣過80目篩，然后充分混合均勻。將處方量的硬脂酸鎂加入以上混合物料中，繼續(xù)混合均勻，f8mm淺凹沖壓片，使用胃溶型包衣粉包衣。
實(shí)施例2
一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物制劑，包括以下組分：
氫溴酸達(dá)非那新8.93g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 68.93g；微晶纖維素119.14g；微粉硅膠2g。共制得1000片。
所述制劑的制備方法包括以下步驟：將氫溴酸達(dá)非那新過100目篩，緩釋劑卡波姆974P和HPMC K4M、填充劑磷酸鈣過80目篩，然后充分混合均勻。將處方量的微粉硅膠加入以上混合物料中，繼續(xù)混合均勻，f8mm淺凹沖壓片，使用胃溶型包衣粉包衣。
實(shí)施例3
一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物制劑，包括以下組分：
氫溴酸達(dá)非那新17.86g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 50g；糊精129.14g；滑石粉2g。共制得1000片。
所述制劑的制備方法包括以下步驟：將氫溴酸達(dá)非那新過100目篩，緩釋劑卡波姆974P和HPMC K4M、填充劑磷酸鈣過80目篩，然后充分混合均勻。將處方量的硬脂酸鎂加入以上混合物料中，繼續(xù)混合均勻，f8mm淺凹沖壓片，使用胃溶型包衣粉包衣。
實(shí)施例4
一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物制劑，包括以下組分：
氫溴酸達(dá)非那新17.86g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 80g；無水磷酸鈣99.14g；氫化植物油2g。共制得1000片。
所述制劑的制備方法包括以下步驟：將氫溴酸達(dá)非那新過100目篩，緩釋劑卡波姆974P和HPMC K4M、填充劑磷酸鈣過80目篩，然后充分混合均勻。將處方量的硬脂酸鎂加入以上混合物料中，繼續(xù)混合均勻，f8mm淺凹沖壓片，使用胃溶型包衣粉包衣。
實(shí)施例5
一種含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋組合物制劑，包括以下組分：
氫溴酸達(dá)非那新17.86g；卡波姆974P 1.0g；HPMC K4M60g；無水磷酸鈣128.14g；硬脂酸鎂2g。共制得1000片。
所述制劑的制備方法包括以下步驟：將氫溴酸達(dá)非那新過100目篩，緩釋劑卡波姆974P和HPMC K4M、填充劑磷酸鈣過80目篩，然后充分混合均勻。將處方量的微粉硅膠加入以上混合物料中，繼續(xù)混合均勻，f8mm淺凹沖壓片，使用胃溶型包衣粉包衣。
實(shí)施例6
釋放度比較
實(shí)施例1～5與諾華公司生產(chǎn)的氫溴酸達(dá)非那新緩釋片進(jìn)行體外釋放度比較。
實(shí)施例1～5的制劑照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄ⅩD第一法)來測定其體外釋放度，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄ⅩC第二法)的裝置，以900ml的鹽酸作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，依法操作，在1小時、4小時、8小時、16小時、20小時、24小時，分別取溶液10ml(并及時在操作儀器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)10ml)，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液；另取氫溴酸達(dá)非那新對照品約20mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加水溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置100ml量瓶中，加介質(zhì)稀釋至刻度，作為對照品溶液。
分別量取供試品溶液、對照品溶液各20ul，用HPLC法測定。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/l磷酸二氫鉀溶液(用三乙胺調(diào)pH值至6.0)-甲醇(30：70)為流動相，柱溫25℃，流速1.0ml；檢測波長為228nm。按照外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片在不同時間點(diǎn)的釋放度。
表1 實(shí)施例1～5與上市品的體外釋放度比較(％)
由上表可以看出，實(shí)施例1～5使用卡波姆974P和HPMC K4M兩種緩釋劑制備的含有氫溴酸達(dá)非那新的緩釋制劑比已上市的諾華公司生產(chǎn)的氫溴酸達(dá)非那新緩釋片體外釋放效果更好，在24h時，實(shí)施例1～5釋放度均已達(dá)到95％以上，而已上市的諾華公司生產(chǎn)的氫溴酸達(dá)非那新緩釋片僅達(dá)到87.77％。
實(shí)施例7
生物利用度
比較實(shí)施例5的片劑(A藥)和諾華公司的氫溴酸達(dá)非那新緩釋片(R藥)試驗(yàn)采用自身前后3×2交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。6只Beagle狗，雌雄各3只，1齡左右，普通級，用于實(shí)驗(yàn)時的體重6.2～6.5kg。按體重分為2組，每組3只動物，設(shè)供試品(A藥組)及對照品(R藥組)，禁食16小時。共給藥2次，第1次給藥并采集完畢生物樣品后，間隔2周清洗期，進(jìn)行第2次藥。采用3×2交叉給藥以減少動物個體差異對試驗(yàn)結(jié)果造成的影響。給藥劑量為4mg/kg。給藥前及給藥后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h采集靜脈血1.5ml，肝素抗凝，3000r/min離心，取血漿于-80℃保存?zhèn)錂z。2周洗凈期后，兩組動物交叉試驗(yàn)，按上述方法收集。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2 實(shí)施例5的片劑(A藥)與上市品(R藥)的生物利用度AUC及其相對生物利用度和主要藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax及其比值
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：比格犬經(jīng)口灌胃給予A藥和R藥4mg/kg后平均血藥濃度-時間變化曲線相比，意外發(fā)現(xiàn)A藥在達(dá)到峰值后血藥濃度更加平穩(wěn)，如圖1所示。
供試品A藥和對照品R藥的主要藥代動力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)分別為，T1/2：7.15±2.995h和6.521±2.686h，Cmax：114.067±92.152ng/ml和125.925±101.827ng/ml，AUC0-t：
613.467±475.831μg·L-1·h和611.150±474.940μg·L-1·h，Tmax：5.5h和6.00h。A藥相對于R藥的生物利用度為100.5±0.7％。
數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明提供的制劑與已上市的諾華公司生產(chǎn)的氫溴酸達(dá)非那新緩釋相比具有生物等效性，同時血藥濃度更加平穩(wěn)。
血藥濃度更加平穩(wěn)對患者的益處為：在不影響有效性的前提下，減小了與過高峰濃度相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。在數(shù)據(jù)上體現(xiàn)為：Tmax達(dá)峰時間提前，Cmax峰濃度降低，半衰期Tmax延長但同時不影響AUC。