本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是熊膽粉的醫(yī)藥新用途。

背景技術(shù)：

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前治療肝臟不能手術(shù)切除的惡性腫瘤的主要方法。TACE術(shù)引起的常見并發(fā)癥就是肝臟缺血后損傷，這是肝臟腫瘤治療中所面臨的棘手問題之一。該并發(fā)癥產(chǎn)生的原因除了操作本身所造成的直接損傷外，機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷、缺血和缺氧等所產(chǎn)生的過度應(yīng)激反應(yīng)，可能也是加重肝損傷的一個(gè)非常重要的因素。該并發(fā)癥在某種意義上是機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷、缺血和缺氧等所產(chǎn)生的過度應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致包括炎癥因子在內(nèi)的多種細(xì)胞介質(zhì)的大量釋放，進(jìn)一步加重肝損傷，甚至改變?nèi)斫M織器官功能，影響疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。栓塞后綜合征的發(fā)生是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)的過程，而臨床尚缺乏一種對(duì)其有效且全面的預(yù)防和治療措施。故尋找一種能更有效防治栓塞后綜合癥，而又無明顯不良反應(yīng)的方法就顯得意義重大。

熊膽為熊科(Ursidae)動(dòng)物黑熊或棕熊的干燥膽，熊膽粉(Bearbile powder，BBP)為經(jīng)膽囊手術(shù)引流膽汁而得的干燥品。熊膽具有解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜、抗驚闕、解痙、保肝、利膽、抑菌及對(duì)心血管病、抗病毒、抗炎、抗菌、預(yù)防膽結(jié)石及溶解膽石等作用。人工引流熊膽粉是熊的膽汁經(jīng)真空干燥而成，藥用膽汁中膽汁酸是其中主要有救成分，是含有24個(gè)碳原子骨架的膽烷酸，它的主要特征成分為結(jié)合型熊去氧膽酸(UDCA)。熊去氧膽酸具有抗脂質(zhì)過氧化能力，能夠通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞谷胱甘肽的合成，通過增強(qiáng)肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的解毒功能而起到保護(hù)作用，也可以防止肝細(xì)胞色素P450同工酶減少，從而預(yù)防氧化損傷。熊膽能夠提高體外培養(yǎng)肝細(xì)胞的抗脂質(zhì)過氧化能力，增強(qiáng)滑面內(nèi)質(zhì)周的解毒功能，阻礙三氯甲基自由基所激發(fā)的細(xì)胞膜和膜性結(jié)構(gòu)的過氧化作用，從而穩(wěn)定和加強(qiáng)膜性結(jié)構(gòu)的作用而起到保護(hù)作用，減輕CCL4所致肝細(xì)胞損傷。熊膽粉還能夠抑制乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞氧化損傷。熊去氧膽酸對(duì)肝細(xì)胞特異性尼莫依賴性脂肪肝有抑制作用。熊膽粉聯(lián)合CTX治療不僅能保肝增免，還可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，減少對(duì)單核巨噬細(xì)胞等的募集起到抗炎進(jìn)而抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，其中熊膽粉低劑量與CTX聯(lián)合用藥組降低炎癥細(xì)胞浸潤的作用最為顯著。權(quán)明吉等發(fā)現(xiàn)，熊膽粉能夠抑制二甲基亞硝胺誘發(fā)的大鼠肝纖維化，其機(jī)制可能與抑制KC，減少細(xì)胞因子的分泌，從而抑制HSC的激活和轉(zhuǎn)化，減少膠原纖維合成和分泌有關(guān)。熊膽在一定程度上抑制了DEN誘發(fā)肝癌的進(jìn)程，可能與抑制肝星狀細(xì)胞活化并減輕肝損害、肝硬化有關(guān)。

本專利申請(qǐng)的發(fā)明人猜測(cè)，熊膽粉可能能夠通過抑制TACE術(shù)引起的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮減輕原發(fā)性肝癌患者術(shù)后綜合征的作用。因此，我們研究了熊膽膠囊對(duì)原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后綜合征及應(yīng)激反應(yīng)的影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供熊膽粉的醫(yī)藥新用途，具體而言，是提出熊膽粉在治療原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后綜合征及應(yīng)激反應(yīng)中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

熊膽粉在制備預(yù)防或治療原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后綜合征的藥物中的應(yīng)用。

熊膽粉在制備預(yù)防或治療原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。

熊膽粉在制備改善原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后肝功能損傷的藥物中的應(yīng)用。

熊膽粉在制備原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后降低谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平、降低AST/ALT比值的藥物中的應(yīng)用。

熊膽粉在制備改善原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后炎癥反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。

熊膽粉在制備原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后降低IL-8、TNFα水平的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：

本發(fā)明首次通過臨床研究證明熊膽粉可以改善原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后綜合征、肝功能損傷，同時(shí)減輕炎癥因子IL-8和TNFα的升高。作為治療無法手術(shù)的原發(fā)性肝癌的有效方法之一，TACE在臨床上應(yīng)用廣泛。TACE能顯著提高腫瘤部位的藥物濃度，同時(shí)避免了全身用藥引起的毒副作用?；熕幤妨魅敫谓M織會(huì)引起不同程度的肝細(xì)胞損傷，甚至引起肝功能衰竭。而且TACE需要重復(fù)治療，肝功能的惡化可能使部分患者無法繼續(xù)TACE治療，從而失去治療腫瘤的機(jī)會(huì)。而且肝動(dòng)脈阻斷后引起該動(dòng)脈供血區(qū)域缺血缺氧，可以進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷。此外，機(jī)體在受到手術(shù)、缺血等強(qiáng)烈刺激后會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)激過程中產(chǎn)生的多種物質(zhì)如炎癥因子等又可以直接或間接導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷和功能受損。因而，在TACE術(shù)后，患者肝臟受到化療藥物、缺血缺氧和應(yīng)激的多重打擊，更容易出現(xiàn)肝臟功能的損傷。因此，在TACE術(shù)后積極保護(hù)肝臟功能，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，有利于避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。然而，目前尚無專門防治TACE術(shù)后綜合征的有效藥物，臨床上多是針對(duì)患者進(jìn)行對(duì)癥治療。我們的研究結(jié)果顯示：熊膽粉能夠防治原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后綜合征，改善患者肝功能的損害，減輕炎癥反應(yīng)，具有較好的使用價(jià)值。

附圖說明

附圖1：熊膽粉對(duì)原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后肝功能的影響(注：TB，總膽紅素；DB，直接膽紅素；ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；A，術(shù)前；B，術(shù)后第3天；C，術(shù)后第5天。*p<0.05，**p<0.01)。

附圖2：熊膽粉對(duì)原發(fā)性肝患者TACE術(shù)后炎癥因子的影響(注：CRP，C反應(yīng)蛋白；TNFα，腫瘤壞死因子α；IL-6，白介素6；IL-8，白介素8。*p<0.05，**p<0.01)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說明。

本發(fā)明以下實(shí)施例中使用的熊膽粉為福建歸真堂藥業(yè)股份有限公司提供(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z10980024)，但此藥亦可以按照通常方法從熊膽中提取，或通過商業(yè)渠道從其它廠家購買。

實(shí)施例1 熊膽粉防治原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后綜合征的臨床研究

(一)材料方法

1臨床資料

選取2015.6-2016.7在長海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科住院治療的原發(fā)性肝癌患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用衛(wèi)生部頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011版》中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。共納入患者107例，其中男82例，女25例，年齡54.9±8.3歲，采用隨機(jī)數(shù)字法分入對(duì)照組和熊膽膠囊組。對(duì)照組56例，男44例，女12例，年齡55.7±8.5歲；熊膽膠囊組51例，男38例，女13例，年齡54.1±8.1歲。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用衛(wèi)生部頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011版》中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。在同時(shí)滿足以下條件中的(1)+(2)①兩項(xiàng)或者(1)+(2)②+(3)三項(xiàng)時(shí)，可以確立HCC的臨床診斷：

(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原陽性)的證據(jù)；

(2)典型的HCC影像學(xué)特征：同期多排CT掃描和/或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查顯示肝臟占位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化，而靜脈期或延遲期快速洗脫。

①如果肝臟占位直徑≥2cm，CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查中有一項(xiàng)顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷HCC；

②如果肝臟占位直徑為1-2cm，則需要CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，方可診斷HCC，以加強(qiáng)診斷的特異性。

(3)血清AFP≥400μg/L持續(xù)1個(gè)月或≥200μg/L持續(xù)2個(gè)月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及繼發(fā)性肝癌等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

(1)按照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)，經(jīng)臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查綜合診斷的原發(fā)性肝癌患者。

(2)按照BCLC分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判為A期或B期。

(3)按照Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判為A級(jí)或B級(jí)。

(4)年齡≥18歲，≤80歲。

(5)近一月內(nèi)無上消化道出血史。

(6)自愿接受本研究方案治療，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

(1)正參與其它的治療性研究。

(2)肝功能Child-Pugh評(píng)分為C級(jí)。

(3)血小板<30×10⁹/L。

(4)近1月內(nèi)服用過含糖皮質(zhì)激素類藥物。

(5)合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。

(6)經(jīng)知情同意而未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者。

2治療方法

熊膽粉組(BBP)患者于TACE前1天開始給予熊膽粉膠囊，口服，2粒/次，2次/d；對(duì)照組給予安慰劑膠囊口服(安慰劑選用與熊膽粉顏色、性狀相似的玉米糊精，由福建歸真堂藥業(yè)股份有限公司提供)，口服，2粒/次，2次/d。各組患者均從TACE前1天開始服藥至術(shù)后第4天停藥，療程為6天。

兩組患者均給予TACE治療：為保證操作過程的一致性，所有病人的TACE均由長海醫(yī)院放射科固定醫(yī)生操作。經(jīng)股動(dòng)脈穿刺后，使用Omnipaque 15ml行腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈造影，以確定有無血管變異和門靜脈有無血栓。通過選擇性插管，16F的微導(dǎo)管被置于左或右肝動(dòng)脈，此時(shí)造影片會(huì)顯現(xiàn)出導(dǎo)管的位置和腫瘤血供的分布，據(jù)此可以確定導(dǎo)管放置的最佳位置。然后通過導(dǎo)管緩慢注入化療藥物和10～20ml超液化碘油。整個(gè)操作過程持續(xù)約20min。

3相關(guān)指標(biāo)觀察

肝功能、CRP、及炎癥因子系列分別于術(shù)前、術(shù)后第3天、術(shù)后第5天各撿測(cè)一次。

4統(tǒng)計(jì)分析

計(jì)量資料將采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。兩組間采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P值小于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(二)研究結(jié)果

1.術(shù)前兩組間總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后第3天，兩組間總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白水平無明顯差異(P＞0.05)；而術(shù)后第5天，熊膽粉組谷草轉(zhuǎn)氨酶水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(圖1)。

2.兩組患者術(shù)前C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNFα)，白介素6(IL-6)，白介素8(IL-8)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后第3天，兩組患者CRP，TNFα，IL-6，IL-8均較術(shù)前顯著升高，熊膽粉組患者TNFα水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)許意義(P＜0.05)，而兩組間CRP，IL-6及IL-8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后第5天，熊膽粉組患者TNFα及IL-8水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.05，P＜0.01)，而CRP及IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果提示，熊膽粉能夠顯著降低肝癌患者TACE術(shù)后TNFα及IL-8水平。

綜上，熊膽粉能夠明顯改善TACE術(shù)引起的患者AST升高，且同時(shí)可以降低TNFα及IL-8水平，因而具有保護(hù)原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后肝功能及炎癥反應(yīng)的作用，具有防治原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后綜合癥的前景。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和補(bǔ)充，這些改進(jìn)和補(bǔ)充也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。