本發(fā)明涉及一種后交聯(lián)凝膠貼膏基，本發(fā)明同時(shí)涉及該后交聯(lián)凝膠貼膏基制備含藥物貼膏劑的方法，屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

目前藥典及部頒標(biāo)準(zhǔn)中收載的外用硬膏劑主要有橡膠膏劑、黑膏藥、脂溶性壓敏膠貼膏、巴布劑等。橡膠膏劑不但載藥量太小，而且有相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)橡膠過(guò)敏。黑膏藥具有載藥量大、作用持久的特點(diǎn)，但其基質(zhì)為炸枯藥材后的麻油在高溫下與黃丹煉制而成，不但未完全除盡的“火毒”有皮膚致敏性，而且制劑中對(duì)人提有害的鉛元素含量很高。另外在制備過(guò)程中由于藥材需用麻油熬煉，高溫下有效成分損失也很大。黑膏藥使用時(shí)需加熱變軟才可粘貼，使用也不方便。脂溶性壓敏膠貼膏目前所用的壓敏膠主要有聚異丁烯、硅酮壓敏膠和丙烯酸酯類壓敏膠。聚異丁烯壓敏膠的透氣性很差且無(wú)吸水性，用聚異丁烯壓敏膠制得的貼劑妨礙皮膚汗液分泌，而且皮膚出汗后會(huì)使貼劑粘附性下降致使貼劑脫落。硅酮壓敏膠透氣性、柔軟性均較好，但載藥量太?。ù笥?%后粘附性會(huì)直線下降）、價(jià)格昂貴。聚丙烯酸樹脂類壓敏膠同樣存在透氣性差且無(wú)吸水性的缺陷。該類壓敏膠的以上缺陷在涂膏厚度和載藥量較大的情況下顯得尤為突出。巴布劑基質(zhì)為親水性基質(zhì)，具有可吸收汗液、使用舒適，藥物透皮性好、可反復(fù)揭帖等特點(diǎn)，但存在初粘力、持粘力不足、吸汗后由于內(nèi)聚力下降易 “爛膏”等問(wèn)題，另外其制備工藝比較復(fù)雜，參數(shù)難以控制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。以上缺陷導(dǎo)致目前市場(chǎng)上巴布劑產(chǎn)品很少。

專利ZL201010104420.6中（發(fā)明人前期的研究成果）公開了一種后交聯(lián)親水性貼膏基質(zhì)。由于該發(fā)明基質(zhì)配方不含水分，將貼膏基質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)從生產(chǎn)車間后置于貼膏貼于皮膚出汗之后進(jìn)行，因此以該基質(zhì)生產(chǎn)貼膏時(shí)可以采用直接加熱熔融涂布的工藝，工藝簡(jiǎn)便，條件易控制，克服了巴布膏生產(chǎn)時(shí)交聯(lián)速度很難控制的缺點(diǎn)。同時(shí)保留了黑膏藥、巴布膏劑載藥量大的優(yōu)點(diǎn)，使載藥量最大可達(dá)到30%，遠(yuǎn)高于現(xiàn)各類基質(zhì)。該基質(zhì)同時(shí)具有無(wú)過(guò)敏、可反復(fù)揭貼、吸汗透氣、可在0℃以下貯存、安全性好等諸多優(yōu)點(diǎn)。

但是，在發(fā)明人的后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，在吸汗之后如果該基質(zhì)的pH值與藥物的pH值之間存在差距，基質(zhì)與藥物混合后會(huì)改變藥物存在的pH環(huán)境而影響藥物的透皮吸收，同時(shí)藥物也會(huì)影響基質(zhì)的交聯(lián)速度，因此需要在基質(zhì)中建立一個(gè)與所加入藥物pH值接近的緩沖系統(tǒng)。用含有緩沖系統(tǒng)的凝膠基質(zhì)制備含藥貼膏時(shí)，將藥物加入基質(zhì)后藥物對(duì)基質(zhì)交聯(lián)速度的影響比較小，有利于生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。而且由于緩沖系統(tǒng)的pH值接近與藥物適宜吸收的pH環(huán)境也比較吻合，有利于提高藥物的經(jīng)皮吸收率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種透皮吸收率高、交聯(lián)速度不受藥物pH值影響、釋藥平穩(wěn)持久的后交聯(lián)凝膠貼膏基質(zhì)。

本發(fā)明的后交聯(lián)凝膠貼膏基質(zhì)，是由以下重量百分比的原料進(jìn)行組分：

粘附劑10-48%，增塑劑10-50%，骨架劑 1-20%，透皮促進(jìn)劑0.5-15%，交聯(lián)劑0.5-8%，緩沖劑4-40%。

緩沖劑為羥基酸及其鹽（包括酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸及其鈉、鉀、鈣鹽，乙醇酸鈉中的至少一種），短鏈脂肪酸及其鹽（包括乙酸、丙酸、丁酸及其鈉、鉀、鈣鹽中的至少一種），酸性氨基酸及其鹽（包括谷氨酸、天冬氨酸及其鈉、鉀、鈣鹽）中的至少一種。

在藥物對(duì)膏藥基質(zhì)的初粘性影響較大的情況下，基質(zhì)組分中還可以加入基質(zhì)組分總重量5-20%丙烯酸酯類壓敏膠或聚乙烯基烷基醚類，使膏藥基質(zhì)的粘粘附性和吸水性更好。

上述粘附劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或羥丙基纖維素；增塑劑為分子量在200~1000之間的聚乙二醇或乙醇；骨架劑為卡波姆、聚丙烯酸及其鈉鹽；透皮促進(jìn)劑為丙二醇、氮酮、油酸或中藥揮發(fā)油；交聯(lián)劑為甘氨酸鋁、硫酸鋁、氯化鋁、明礬或復(fù)合鋁鹽。

上述后交聯(lián)凝膠貼膏基質(zhì)制備含藥物貼膏劑的方法，是將基質(zhì)各組分與不含水藥物組分混合均勻后，加熱至50~110℃，攪拌成膏，得到含藥膏料；再將含藥膏料在50~110℃溫度下涂布于無(wú)紡布，再覆蓋上防粘層即得貼膏劑產(chǎn)品。

上述基質(zhì)組分和藥物組分的液體組分與固體組分也可分別混合：即將基質(zhì)的固體組分不含水的藥物粉末混合均勻得到混合粉末；基質(zhì)的液體組分與液體藥物組分混合均勻得到混合液體；再將混合粉末和混合液體混合均勻后，加熱至50~110℃，攪拌成膏，得到含藥膏料；再將含藥膏料在50~110℃溫度下涂布于無(wú)紡布，再覆蓋上防粘層即得貼膏劑產(chǎn)品。

上述不含水藥物組分為化學(xué)藥物、中藥提取物粉末、中藥材細(xì)粉或中藥揮發(fā)油。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)中的貼膏基質(zhì)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、由于基質(zhì)處方中具有pH緩沖系統(tǒng)，在藥物加入后，藥物基本不對(duì)基質(zhì)后交聯(lián)反應(yīng)速度造成影響，基質(zhì)交聯(lián)反應(yīng)速度更加穩(wěn)定；

2、由于基質(zhì)處方中具有pH緩沖系統(tǒng)，使得基質(zhì)pH值與藥物固有的pH值接近，因此基質(zhì)環(huán)境基本可保證藥物處于適宜的極性狀態(tài)，有利于藥物的透皮吸收；

3. 由于基質(zhì)處方中具有pH緩沖系統(tǒng)，使酸堿物質(zhì)對(duì)基質(zhì)交聯(lián)速度的影響變得不敏感，可通過(guò)進(jìn)一步降低生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)酸堿物質(zhì)投料精確性的要求，減小產(chǎn)品質(zhì)量的批間差異，提高基質(zhì)的工業(yè)適用性。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明基質(zhì)的組分以及制備含藥物貼膏劑的方法作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例一、小兒健脾貼膏的制備

基質(zhì)組分：聚乙二醇540克、乳酸10克、乳酸鈉30克、氮酮6克、卡波姆50克、聚乙烯吡咯烷酮484克、硫酸鋁120克；

藥物組分：丁香52克，吳茱萸52克，五倍子52克，磁石90克，冰片5.5克g，人工麝香0.2克；

制備工藝：

1、將丁香、吳茱萸、五倍子、磁石粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩；冰片、人工麝香研細(xì)，與上述細(xì)粉配研，混勻，得藥粉；

2、將聚乙二醇、乳酸、乳酸鈉、氮酮混合均勻得到混合液體；

3、將卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸鋁及步驟1所得藥粉依次加入步驟2所得的混合液體中混合均勻，加熱至100℃，攪拌成膏，得到含藥膏料；

4、含藥膏料加熱至95℃保溫，采用壓延法涂布于無(wú)紡布，再覆蓋上防粘層即得貼膏產(chǎn)品。

實(shí)施例二、暖臍貼膏的制備

基質(zhì)組分：卡波姆18克、聚乙烯吡咯烷酮90克、丙酸鈉10克、結(jié)晶氯化鋁21.5克，聚乙二醇165克、丙酸5克、氮酮2.5克、乙醇10克、丙二醇3克；

藥物組分：當(dāng)歸、白芷、烏藥、小茴香、八角茴香、香附各80克，木香40克、母丁香20克，肉桂20克、沉香20克，乳香20克、沒藥20克、麝香3克；

制備工藝：

1、當(dāng)歸、白芷、烏藥、小茴香、八角茴香、香附，木香、母丁香，肉桂、沉香用75～85％乙醇回流提取，回收乙醇濃縮，60℃真空干燥，粉碎得浸膏粉；乳香、沒藥、麝香研細(xì)與上述浸膏粉配研，混勻，得藥粉；

2、將卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、丙酸鈉、結(jié)晶氯化鋁混合均勻后，再與步驟1所得藥粉混合均勻，得到混合粉末；

3、將聚乙二醇、丙酸、氮酮、乙醇、丙二醇混合均勻得到混合液體；

4、將步驟2、3得到的混合粉末和混合液體再次混合均勻后，加熱至110℃，攪拌成膏，得到含藥膏料；

5、含藥膏料加熱至90℃保溫，采用擠出法涂布于無(wú)紡布，再覆蓋上防粘層即得貼膏產(chǎn)品。

實(shí)施例三、身痛逐淤貼膏的制備

基質(zhì)組分：卡波姆15克、聚乙烯吡咯烷酮290克、谷氨酸10克、谷氨酸鈉40克、硫酸鋁72克，聚乙二醇324克、氮酮2克、油酸3克；

藥物組分：秦艽30克、桃仁90克、甘草60克、五靈脂60克、牛膝90克、地龍60克，川芎60克、紅花90克、羌活30克、當(dāng)歸60克、香附30克，沒藥60克；

制備工藝：

1、將秦艽、桃仁、甘草、五靈脂、牛膝、 地龍加水提取兩次，提取液加乙醇至60%沉淀后回收乙醇得濃縮液；

2、將川芎、紅花、羌活、當(dāng)歸、香附加水8倍提取，水提取液與步驟1所得濃縮液合并，進(jìn)一步濃縮，干燥，粉碎，得浸膏粉；揮發(fā)油保存?zhèn)溆茫粵]藥粉碎成細(xì)粉；

3、將卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、谷氨酸鈉、硫酸鋁混合均勻得到混合粉末；再與步驟2藥粉混合均勻，得到含藥粉末。

4、將聚乙二醇、氮酮、油酸及步驟2所得揮發(fā)油混合均勻得到混合液體；

5、將步驟3和步驟4得到的粉末和液體再次混合均勻后，加熱至70℃，攪拌成膏，得到含藥膏料；

6、將含藥膏料加熱至85℃保溫，采用壓延法涂布于無(wú)紡布，再覆蓋上防粘層即貼膏產(chǎn)品。

實(shí)施例四、太陽(yáng)貼膏的制備

基質(zhì)組分：聚乙二醇160克、丙二醇2克、乳酸鉀5克、聚乙烯基乙醚40克，卡波姆8克、聚乙烯吡咯烷酮150克、明礬40克、聚丙烯酸鈉54克；

藥物組分：薄荷油90克；

制備工藝：

1、將薄荷油、聚乙二醇、丙二醇、乳酸鉀、聚乙烯基乙醚混合均勻得到混合液體；

2、將卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、明礬、聚丙烯酸鈉混合均勻得到混合粉末；

3、將上述混合粉末和混合液體再次混合均勻后，加熱至90℃，攪拌成膏，得到含藥膏料；

4、將含藥膏料在85℃下保溫，采用擠出法涂布于無(wú)紡布，再覆蓋上防粘層即得貼膏產(chǎn)品。

實(shí)施例五、吡羅昔康貼膏的制備

基質(zhì)組分：卡波姆35克、聚乙烯吡咯烷酮80克、硫酸鋁8克、谷氨酸鈉5克，聚乙二醇120克、氮酮2克、丙二醇10克、乙醇10克；

藥物組分：吡羅昔康15克；

制備工藝：

1、將吡羅昔康、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸鋁、谷氨酸鈉混合均勻得到混合粉末；

2、將聚乙二醇、氮酮、丙二醇、乙醇混合均勻得到混合液體；

3、將步驟1和步驟2得到的混合粉末和混合液體再次混合均勻后，加熱至70℃，攪拌成膏，得含藥膏料；

4、將含藥膏料在85℃下保溫，采用壓延法涂布于無(wú)紡布，再覆蓋上防粘層即得貼膏產(chǎn)品。

為了說(shuō)明本發(fā)明貼膏基質(zhì)制備的藥物貼膏的透皮速度，我們以實(shí)施例二制備的暖臍貼膏、及實(shí)施例三制備的身痛逐淤貼膏為例進(jìn)行體透皮率測(cè)試，并以同等條件下， ZL201010104420.6制備藥物貼膏（實(shí)施例3、4）作對(duì)比。

實(shí)驗(yàn)1：將專利ZL201010104420.6實(shí)施例3制備的暖臍貼膏與本發(fā)明實(shí)施例2制備的暖臍貼膏貼于經(jīng)脫毛處理恢復(fù)后的兔子皮膚，采用剩余量法，以阿魏酸為指標(biāo)成分對(duì)比兩種制劑藥物的在體透皮率，數(shù)據(jù)見下表：

試驗(yàn)2：將專利ZL201010104420.6實(shí)施例4制備的身痛逐淤貼膏與本發(fā)明實(shí)施例4制備的身痛逐淤貼膏貼于經(jīng)脫毛處理恢復(fù)后的兔子皮膚，采用剩余量法，以龍膽苦苷為指標(biāo)成分對(duì)比兩種制劑藥物的在體透皮率，數(shù)據(jù)見下表：

上述實(shí)驗(yàn)表明，在同等條件下，本發(fā)明基質(zhì)制備的藥物貼膏劑的透皮速率明顯高于專利ZL201010104420.6的基質(zhì)制備的藥物貼膏劑。