本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替米考星超微粉水溶制劑的配方及其制備方法。

背景技術(shù)：

近年來，抗生素濫用現(xiàn)象非常普遍，細菌耐藥問題日趨嚴重，為了給動物治療，抗生素通常要加幾倍量才能達到一定療效，大劑量的抗生素的使用，導致藥物在動物體內(nèi)無法代謝完全就被排泄出來，造成對水源，土壤等環(huán)境的第二次污染。為了防治動物疾病，促進養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展，維護人體健康，盡可能減少藥物殘留的排泄。臨床上急需用藥量少，藥物代謝快且療效確切，安全的抗菌藥物來補充或替代。

替米考星是20世紀80年代開發(fā)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，是將泰樂菌素與3,5－二甲基哌啶反應(yīng)生成替米考星堿，再加磷酸和水即形成磷酸替米考星，它是順反異構(gòu)體的混合物。對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體等均有抑制作用，對胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌具有比泰樂菌素更強的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎(由胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、支原體等感染引起)、禽支原體病及泌乳動物的乳腺炎。

但是，現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的替米考星獸藥制劑溶解性差，藥物毒副作用大，穩(wěn)定性差，藥物用量大，代謝慢等易對環(huán)境造成第二次污染。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種替米考星超微粉水溶制劑及其制備方法，該方法采用低溫氣流處理，操作簡單，對設(shè)備要求低；經(jīng)該方法制得替米考星超微粉水溶制劑穩(wěn)定性好，溶解性好，水分含量低，雜質(zhì)少，用藥量少，代謝快。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

本發(fā)明公開了一種替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括：15％～35％的替米考星，15％～35％的PVPK30，15％～35％的PEG6000，5％～20％的L-精氨酸，1％～5％的吐溫-80。

優(yōu)選地，本發(fā)明的替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括：20％～30％的替米考星，20％～30％的PVPK30，20％～30％的PEG6000，8％～17％的L-精氨酸，2％～4％的吐溫-80。

優(yōu)選地，本發(fā)明的替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括：25％的替米考星，30％的PVPK30，30％的PEG6000，12％的L-精氨酸，3％的吐溫-80。

本發(fā)明還公開了一種替米考星超微粉水溶制劑的制備方法，包括以下步驟：

1)以質(zhì)量百分比計，取原輔料：15％～35％的替米考星，15％～35％的PVPK30，15％～35％的PEG6000，5％～20％的L-精氨酸，1％～5％的吐溫-80，備用；

2)將步驟1)所述的原輔料采用混合機，充分混合均勻；

3)將混合均勻的物料通過喂料裝置進入分級機進行處理，是處理后的物料粒徑為0.2～25μm，制得替米考星超微粉水溶制劑。

優(yōu)選地，步驟2)中，充分混合均勻所用時間為30～60min。

優(yōu)選地，步驟3)中，分級機的進氣溫度控制在-15～20℃，壓力控制在0.5～1.0MPa，頻率控制在15～45Hz。

進入分級機的氣流要經(jīng)過水分處理及油污處理。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：

本發(fā)明公開的替米考星超微粉水溶制劑，配方中的每種組分都經(jīng)過試驗精心篩選的，PVPK30可以起到分散穩(wěn)定控制粒徑的作用，獸用動物近些年來呼吸道疾病的發(fā)生除了細菌，還有很多病毒引發(fā)，常常為混合感染，因此在該配方中加入一定比例的L-精氨酸，使得該產(chǎn)品除了具有抗菌作用還具有抗病毒的作用，PEG6000主要是增加替米考星的溶解性，幾種成分優(yōu)勢組合除了會增加替米考星的溶解性還會增加替米考星制劑的抗病毒作用。該超微粉水溶制劑采用低溫法制得，粒徑為0.2～25μm；該超微粉水溶制劑不降解，比表面積增加，能較好的分散，更容易被吸收，大大提高了替米考星的溶解性和溶出率，其水分低，雜質(zhì)少，用藥量少(少于一般制劑的三分之二)，藥物代謝快。經(jīng)加速試驗和長期試驗考察，顯示其具備良好的穩(wěn)定性。將本發(fā)明制得的替米考星超微粉水溶制劑進行藥效試驗，發(fā)現(xiàn)其對呼吸道疾病的治療效果明顯高于普通的替米考星可溶性粉，治愈率達89.6％，有效率達94.6％。

本發(fā)明公開的替米考星超微粉水溶制劑制備方法，配方組成合理，制備工藝采用低溫氣流處理，操作簡單，對設(shè)備要求低，相比于現(xiàn)有工藝制成的固體分散體，其包被工藝及機械粉碎更簡單、穩(wěn)定，容易操作，更適合大生產(chǎn)，比普通氣流粉碎機加工的制劑抗降解性能更高。

具體實施方式

下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的解釋而不是限定。

實施例1

一種低溫氣流處理替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括25％的替米考星，30％的PVPK30，30％的PEG6000，12％的L-精氨酸，3％的吐溫-80。

該替米考星超微粉水溶制劑的制備方法如下：

步驟1：按照替米考星占超微粉水溶制劑質(zhì)量百分比25％、PVPK30占該水溶制劑質(zhì)量百分比的30％、PEG6000占該水溶制劑質(zhì)量百分比的30％、L-精氨酸占該制劑的質(zhì)量百分比的12％、吐溫-80占該制劑的質(zhì)量百分比的3％的標準來稱取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐溫80作為備用。

步驟2：將稱取的原輔料放置在混合機中，混合30～60分鐘。

步驟3：將混合均勻的物料通過喂料裝置進入分級機處理。分級機進氣溫度控制在-15～20度，壓力控制在0.5～1.0，分級機頻率調(diào)至15～45HZ。進入分級機的氣流要經(jīng)過水分處理及油污處理。物料經(jīng)過分級處理后制成的替米考星制劑精品水分含量低，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高。物料粒徑為：0.2～25um。

實施例2

一種低溫氣流處理替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括30％的替米考星，25％的PVPK30，30％的PEG6000，14％的L-精氨酸，1％的吐溫80。

該替米考星超微粉水溶制劑的制備方法如下：

步驟1：按照替米考星占超微粉水溶制劑質(zhì)量百分比30％、PVPK30占該水溶制劑質(zhì)量百分比的25％、PEG6000占該水溶制劑質(zhì)量百分比的30％、L-精氨酸占該制劑的質(zhì)量百分比的14％、吐溫-80占該制劑的質(zhì)量百分比的1％的標準來稱取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐溫80作為備用。

步驟2：將稱取的原輔料放置在混合機中，混合30～60分鐘。

步驟3：將混合均勻的物料通過喂料裝置進入分級機處理。分級機進氣溫度控制在-15～20度，壓力控制在0.5～1.0，分級機頻率調(diào)至15～45HZ。進入分級機的氣流要經(jīng)過水分處理及油污處理。物料經(jīng)過分級處理后制成的替米考星制劑水分含量低，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高。物料粒徑為：0.2～25um。

實施例3

一種低溫氣流處理替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括29％的替米考星，26％的PVPK30，30％的PEG6000，13％的L-精氨酸，2％的吐溫80。

該替米考星超微粉水溶制劑的制備方法如下：

步驟1：按照替米考星占超微粉水溶制劑質(zhì)量百分比29％、PVPK30占該水溶制劑質(zhì)量百分比的26％、PEG6000占該水溶制劑質(zhì)量百分比的30％、L-精氨酸占該制劑的質(zhì)量百分比的13％、吐溫-80占該制劑的質(zhì)量百分比的2％的標準來稱取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐溫80作為備用。

步驟2：將稱取的原輔料放置在混合機中，混合30～60分鐘。

步驟3：將混合均勻的物料通過喂料裝置進入分級機處理。分級機進氣溫度控制在-15～20度，壓力控制在0.5～1.0，分級機頻率調(diào)至15～45HZ。進入分級機的氣流要經(jīng)過水分處理及油污處理。物料經(jīng)過分級處理后制成的替米考星制劑水分含量低，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高。物料粒徑為：0.2～25um。

實施例4

一種低溫氣流處理替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括30％的替米考星，25％的PVPK30，25％的PEG6000，15％的L-精氨酸，5％的吐溫80。

該替米考星超微粉水溶制劑的制備方法如下：

步驟1：按照替米考星占超微粉水溶制劑質(zhì)量百分比30％、PVPK30占該水溶制劑質(zhì)量百分比的25％、PEG6000占該水溶制劑質(zhì)量百分比的25％、L-精氨酸占該制劑的質(zhì)量百分比的15％、吐溫-80占該制劑的質(zhì)量百分比的5％的標準來稱取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐溫80作為備用。

步驟2：將稱取的原輔料放置在混合機中，混合30～60分鐘。

步驟3：將混合均勻的物料通過喂料裝置進入分級機處理。分級機進氣溫度控制在-15～20度，壓力控制在0.5～1.0，分級機頻率調(diào)至15～45HZ。進入分級機的氣流要經(jīng)過水分處理及油污處理。物料經(jīng)過分級處理后制成的替米考星制劑水分含量低，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高。物料粒徑為：0.2～25um。

實施例5

一種低溫氣流處理替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括20％的替米考星，30％的PVPK30，35％的PEG6000，12％的L-精氨酸，3％的吐溫80。

該替米考星超微粉水溶制劑的制備方法如下：

步驟1：按照替米考星占超微粉水溶制劑質(zhì)量百分比20％、PVPK30占該水溶制劑質(zhì)量百分比的30％、PEG6000占該水溶制劑質(zhì)量百分比的35％、L-精氨酸占該制劑的質(zhì)量百分比的12％、吐溫-80占該制劑的質(zhì)量百分比的3％的標準來稱取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐溫80作為備用。

步驟2：將稱取的原輔料放置在混合機中，混合30～60分鐘。

步驟3：將混合均勻的物料通過喂料裝置進入分級機處理。分級機進氣溫度控制在-15～20度，壓力控制在0.5～1.0，分級機頻率調(diào)至15～45HZ。進入分級機的氣流要經(jīng)過水分處理及油污處理。物料經(jīng)過分級處理后制成的替米考星制劑水分含量低，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高。物料粒徑為：0.2～25um。

實施例6

一種低溫氣流處理替米考星超微粉水溶制劑，以質(zhì)量百分比計，包括30％的替米考星，30％的PVPK30，20％的PEG6000，17％的L-精氨酸，3％的吐溫80。

該替米考星超微粉水溶制劑的制備方法如下：

步驟1：按照替米考星占超微粉水溶制劑質(zhì)量百分比30％、PVPK30占該水溶制劑質(zhì)量百分比的30％、PEG6000占該水溶制劑質(zhì)量百分比的20％、L-精氨酸占該制劑的質(zhì)量百分比的17％、吐溫-80占該制劑的質(zhì)量百分比的3％的標準來稱取替米考星、PVPK30、PEG6000、L-精氨酸、吐溫80作為備用。

步驟2：將稱取的原輔料放置在混合機中，混合30～60分鐘。

步驟3：將混合均勻的物料通過喂料裝置進入分級機處理。分級機進氣溫度控制在-15～20度，壓力控制在0.5～1.0，分級機頻率調(diào)至15～45HZ。進入分級機的氣流要經(jīng)過水分處理及油污處理。物料經(jīng)過分級處理后制成的替米考星制劑水分含量低，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高。物料粒徑為：0.2～25um。

本發(fā)明的實施例1到實施例6中所獲得的替米考星超微粉為白色或類白色粉末。

采用加速試驗、長期試驗考察實施例1到實施例6中獲得的替米考星超微粉的穩(wěn)定性。試驗發(fā)現(xiàn)其有很好的穩(wěn)定性，具體如下：

(1)加速試驗：將3批本發(fā)明制得的替米考星超微粉密封于鋁箔袋中，于(40±2)℃、相對濕度(75±5)％條件下放置6個月，分別于1、2、3、6個月末時取樣，按穩(wěn)定性考察項目檢測，檢查性狀，測定替米考星的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速條件下，替米考星的性狀未變，含量穩(wěn)定。

(2)長期試驗：將3批本發(fā)明制得的替米考星超微粉密封于鋁箔袋中，于(30±2)℃、相對濕度(65±5)％條件下放置12個月，分別于0、3、6、9、12個月末時取樣，按穩(wěn)定性考察項目檢測，檢查性狀，測定替米考星的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速條件下，替米考星超微粉的性狀未變，含量穩(wěn)定。

本發(fā)明所獲得的替米考星超微粉水溶制劑主要用于細菌性疾病的治療，在生產(chǎn)實際中用于肺炎支原體的治療。用法：以本品計。內(nèi)服：一次量，每1kg體重，雞0.05～0.1g，一日2次，連用5日；混飲：每1L水，雞0.17g，連用3～5日。

將本發(fā)明制得的替米考星超微粉水溶制劑進行藥效試驗，如下：

呼吸道細菌及支原體感染的雞1000只，隨機分為2組，每組500只，其中A組為超低溫制備的替米考星超微粉水溶制劑組，飲水中添加量為每1L水，雞0.17g，連用3～5日。B組為普通的替米考星可溶性粉組，混飲：每1L水，雞0.17g，連用3～5日。

替米考星超微粉水溶制劑對雞輸卵管炎的治療效果

試驗期間，主要觀察雞的精神、呼吸道癥狀、食欲、糞便等臨床癥狀。用藥后精神、食欲、產(chǎn)蛋等情況觀察。用藥臨床癥狀消失為痊愈；食增加欲、精神好轉(zhuǎn)為有效；用藥后產(chǎn)蛋、食欲、精神未見好轉(zhuǎn)甚至加重或死亡為無效。計算治愈率、有效率和死亡率：

用替米考星超微粉水溶制劑治療后，患病雞精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，呼吸道啰音消失，食欲增加，連續(xù)用藥7天后雞群呼吸道癥狀明顯減輕，替米考星超微粉水溶制劑組治愈率89.6％，有效率94.6％，死亡率1.6％，與對照組差異顯著(P<0.05)(表1)。

表1替米考星超微粉水溶制劑對雞呼吸道疾病的治療效果