本發(fā)明涉及一種治療原發(fā)性高血壓的藥物復方制劑。
背景技術(shù)：
：自從1995年Stern提出“共同土壤”學說以來，人們對高血壓、冠心病、肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂等疾病的發(fā)病原因有了更加深刻的認識，從本質(zhì)上講，這些疾病都是一個共同病理基礎上成長出來的不同的表現(xiàn)而已。在治療上，這些疾病有共同的治療措施和藥物。目前，除了高血壓病(原發(fā)性高血壓)以外，需要控制血壓的疾病的發(fā)病率正在增多，如2型糖尿病、慢性腎病、冠心病、腦卒中等，其中心腦血管病已經(jīng)成為第一位的死亡原因?？刂蒲獕簩τ谶@些疾病的治療具有重要意義，是共同的治療措施。目前，治療高血壓的藥物主要有以下幾類：1、抑制血管收縮：腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑(包括ACEI和ARB)、鈣拮抗劑、血管擴張劑2、抑制心肌收縮：β受體阻滯劑。3、減少血容量：利尿劑。其中應用最廣泛的是RAS抑制劑，因具有阻斷血管緊張素II(AngII)的作用而產(chǎn)生血管擴張，達到降壓目的，尤其是對收縮壓具有更大的降壓效果。降低收縮壓對于防止心肌梗死和腦出血比降低舒張壓具有更大的意義。但是并非所有的高收縮壓型高血壓都可以通過RAS抑制劑的使用達到治療目的，因為引起血管收縮的因素不只AngII，內(nèi)皮素具有更強的致高收縮壓型高血壓的能力。內(nèi)皮素(ET)是1988年才發(fā)現(xiàn)的一種迄今為止最強大的縮血管物質(zhì)，其縮血管效應是AngII的10倍，是高血壓重要的神經(jīng)體液病因。氨氯地平作為一類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有抗血管收縮作用而降壓，降壓效果體現(xiàn)在降低收縮壓上，同時，氨氯地平口服制劑是國家醫(yī)保乙類藥物，作為一類新的非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，廣泛用于動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細胞和血小板減少，亦可用于偏頭痛、血管性頭痛的治療。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種治療原發(fā)性高血壓的藥物復方制劑。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：一種治療原發(fā)性高血壓的藥物復方制劑，按重量份計主要由氨氯地平20～150份和替米沙坦10～50份的混合物為藥用成份構(gòu)成。進一步地，所述復方制劑還包括惰性固體20～50份作為藥物載體，惰性固體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復方制劑。所述惰性固體為賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑中的一種或上述多種以任意比例構(gòu)成的混合物。賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、矯味劑、粘合劑包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠、聚乙二醇等。所述復方制劑還包括惰性液體80～850份作為藥物載體，惰性液體與藥用成份形成的摻合物構(gòu)成復方制劑。所述惰性液體為稀釋劑、濕潤劑、添加劑中的一種或上述兩種以任意比例構(gòu)成的混合物。本發(fā)明的抗高血壓藥復方制劑可按照工業(yè)上已知的方法制備，即通過將氨氯地平和RAS抑制劑與適當?shù)亩栊怨腆w或液體藥物載體摻和而得?？梢灾瞥蛇m合口服的復方制劑，適合口服的復方制劑的劑型可以是片劑、粒劑、膠囊劑、混懸劑、糖漿劑。其中片劑、粒劑、膠囊劑可以含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如糖粉、淀粉、吸收劑(例如糊精)、崩解劑(例如吐溫-80)、潤滑劑(例如50％乙醇)、硬脂酸鎂等。其中混懸劑、糖漿劑也可以含有制工業(yè)上常用的載體和/或輔劑。例如稀釋劑(例如水、蒸餾水、乙醇、聚乙二醇、甘油等)、常用的添加劑(例如助懸液、防腐劑、矯味劑等)。片劑、粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備。膠囊可將化合物的適當混合物填入軟或硬的明膠膠囊種而制得。混懸劑和糖漿劑可將化合物的適當混合物加入摻有助懸劑、防腐劑等的稀釋劑中制成水溶液，所述稀釋劑最好為蒸餾水，助懸劑最好為西黃蓍膠，防腐劑最好為尼泊金乙、丙脂，糖漿中最好加入矯味劑，矯味劑為蔗糖。氨氯地平的藥理：本品為非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，可拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑?。灰种蒲“寰奂?、抗凝血、改善血液流變學特征。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷；影響補體，增強免疫機能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。氨氯地平的毒理：急性毒性實驗結(jié)果表明：一級昆明種小鼠口服LD50為：3580.1±251.7mg/kg，可信限為95％。長期毒性研究結(jié)果表明：通過對健康成年雄性狗隔日靜注氨氯地平300mg(連續(xù)30次)的長期毒性實驗結(jié)果證明氨氯地平毒性較小,可供臨床使用。生殖毒性研究表明：經(jīng)過對Wistar種大鼠以腹腔注射和灌胃兩種途徑實驗未見明顯的胚胎毒作用和致畸效應，表明該藥在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究結(jié)果表明：通過對氨氯地平對鼠傷寒沙門氏菌TA98、TA100的誘變作用，氨氯地平骨髓微核試驗和氨氯地平對小鼠骨髓細胞染色體畸變的影響試驗，表明本品無致癌性。氨氯地平的藥代動力學：本品口服吸收血藥峰時間為29分鐘，分布相半衰期(t1/2α)為27分鐘，消除相半衰期(t1/2β)為5.5小時。本品在體內(nèi)分布較廣，除肝、腎血液中分布較多外，在胃、小腸脂肪中分布也較多，本品排出主要從尿、糞便中排出。能透過胎盤屏障。小鼠口服半數(shù)致死量(LD50)為3.2g/kg。大鼠灌胃給藥600mg/kg，每天一次，連續(xù)給藥3個月，血液學和血液生化學指標檢測結(jié)果均屬正常，主要臟器病理組織學檢查未發(fā)現(xiàn)藥物引起的病理變化。替米沙坦是一種高組織親和力的ACEI1。藥理(1)降壓：本品在肝內(nèi)水解為苯那普利拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激肽的降解，也使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用。(2)減低心臟負荷：本品擴張動脈與靜脈，降低周圍血管阻力或心臟后負荷，降低肺毛細血管嵌壓或心臟前負荷，也降低肺血管阻力，從而改善心排血量，使運動耐量和時間延長。2.毒理大鼠和小鼠持續(xù)口服苯那普利2年，劑量為每天150mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品有致癌性。(該劑量按mg/kg計算，為人類最大用量的110倍；按mg/m2計算，為人類最大用量的18倍和9倍)。不論在細菌試驗中，還是在體外培養(yǎng)的哺乳動物細胞試驗中均未發(fā)現(xiàn)本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利，劑量為每天50-150mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品影響生殖能力。(該劑量按mg/kg計算，為人類最大用量的37～375倍；按mg/m2計算，為人類最大用量的6～60倍)。由于RAS抑制劑可阻斷血管緊張素II(AngII)的縮血管作用，但不能阻斷ET的縮血管作用；氨氯地平可阻斷ET的升血壓作用而降壓，但不能拮抗AngII的縮血管效應，因此需要聯(lián)合用藥才能更好地控制血壓，尤其是收縮壓。但至今未見有氨氯地平和其他降壓藥的復方制劑。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了一種服用方便、使用安全的氨氯地平與RAS抑制劑的復方抗高血壓制劑，它重在全方位控制收縮壓，當然必然帶來舒張壓的下降。它既能解除ET的縮血管效應，也能解除AngII的縮血管效應，同時也解除了二者的病理性血管增殖效應，針對了目前所知主要的引起高血壓的病理性神經(jīng)體液因素，具有最大限度的降低收縮壓作用，同時帶來降低舒張壓的效果。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。本實施例的復方口服制劑采用用制藥工業(yè)已知方法制備，各組分具體用量參見下表：采用氨氯地平與替米沙坦兩種口服藥物同時混合服用進行的治療效果表明，使用氨氯地平和替米沙坦的效果均優(yōu)于單用一種藥物，從而為研制兩種藥物合理伍用的復方制劑奠定了基礎。高血壓大鼠模型的治療效果驗證：目的：觀察氨氯地平聯(lián)合替米沙坦的不同配比的復方制劑對DOCA(醋酸去氧皮質(zhì)酮)高血壓大鼠血壓(BP)的影響，以探討復方中不同劑量搭配下的降壓作用。方法：SD大鼠96只，♂，體重180～190g。于無菌狀態(tài)下切除右側(cè)腎臟后，每周二次給予DOCA5mg/只，sc，并飼以1％氯化鈉溶液；隨機分為12組，每組8只，具體分組和處置情況如表一。表一動物分組及藥物配方、給藥方法給藥方法：復方組藥物用水稀釋成稀糊狀，每日灌胃給藥，po,qd(口服，一天一次)；連續(xù)5周結(jié)果：5周后，測定各組動物的血壓，各組動物血壓平均值及統(tǒng)計結(jié)果見表二、表三，取P＜0.05為有顯著差異；取P＜0.01為有極顯著性差異。表二各組動物收縮壓的平均值及統(tǒng)計結(jié)果組別收縮壓(mmHg)模型組167.4氨氯地平組130.5A替米沙坦組128.7A復方一組158.4aJK復方二組144.6AbJK復方三組126.5ABC復方四組146.2AbDJK復方五組122.8ABCEjk復方六組113.7ABCdEJK復方七組132.8ABcefG復方八組116.7ABbCdEfHJk復方九組110.9ABCDEFGHiJK表三各組動物舒張壓的平均值及統(tǒng)計結(jié)果注：同模型組比較，aP＜0.05；AP＜0.01同氨氯地平組比較，jP＜0.05；JP＜0.01同替米沙坦組比較，kP＜0.05；KP＜0.01同復方一組比較，bP＜0.05；BP＜0.01同復方二組比較，cP＜0.05；CP＜0.01同復方三組比較，dP＜0.05；DP＜0.01同復方四組比較，eP＜0.05；EP＜0.01同復方五組比較，fP＜0.05；FP＜0.01同復方六組比較，gP＜0.05；GP＜0.01同復方七組比較，hP＜0.05；HP＜0.01同復方八組比較，iP＜0.05；IP＜0.01表二及表三中，各數(shù)據(jù)后有A或a標示的，標明該組實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相比較的統(tǒng)計分析結(jié)果，A表明該組實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相比較P＜0.01，a表明該組實驗數(shù)據(jù)與模型組實驗數(shù)據(jù)相比較P＜0.05；B～K、b～k標示的意義以此類推。根據(jù)表二及表三的結(jié)果可見：1、當復方中氨氯地平或替米沙坦其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑量的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此(P＜0.05或P＜0.01)；2、當復方中的一個成分的劑量與單用該藥的劑量相同時，復方的降壓效果總是大于單藥的降壓效果，尤其是隨著復方中另一成分用量增大時(P＜0.05或P＜0.01)。3、當復方中兩個藥物均取單藥劑量的半量時(復方五組)，其降壓效果優(yōu)于其中任一單一成分全量時的降壓效果(氨氯地平組或替米沙坦組，P＜0.01)4、復方對舒張壓的最大降壓效應大于復方中兩個成分的降壓效果之和，計算如下：模型組-復方九組＝135.8-67.6(mmhg)＝68.2mmhg＞(模型組-氨氯地平組)+(模型組-替米沙坦組)＝(135.8-117.6)mmhg+(135.8-100.2)mmhg＝＝53.8mmhg不良反應觀察：各組動物均未見死亡，給藥組與模型組比較未見明顯的動物行為差異，動物處死后各主要臟器如心、肝、腎、腦、脾、肺、睪丸、大小腸、胃等均未見出血、炎變等急性病理學改變，也未見其他病理學上的差異，也未觀察到明顯的副作用。結(jié)論：當復方中氨氯地平或替米沙坦其中的一個藥量固定時，隨著另一個藥給藥劑量的上升，降壓效果越好，無論是舒張壓或收縮壓都是如此；當氨氯地平采用最大劑量而替米沙坦采用最低劑量的復方(復方七組)的降壓效果要弱于氨氯地平采用最低劑量而替米沙坦采用最大劑量的復方(復方三組)，表明阿替米沙坦在復方中起到更大的降壓作用；當氨氯地平取最大量時，隨著替米沙坦的劑量增加(復方七、八、九組)，降壓效果增加，直到氨氯地平和替米沙坦均取到最大劑量時(復方九組)，降壓效果最好。反之亦然。綜合而言，本復方對舒張壓的最大降壓效應大于復方中兩個成分的降壓效果之和。由此可見，無論是氨氯地平還是替米沙坦，二者形成的復方可以達到更大的降壓效果，優(yōu)于各自的單方制劑；而且復方制劑其不會帶來額外的副作用或不良反應，也不會帶來副作用和不良反應上的不同。表明氨氯地平和替米沙坦形成的復方制劑不僅具有更大的降壓作用，而且在使用上是安全的。如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。當前第1頁1 2 3