本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，涉及一種治療藥源性高催乳素血癥的中藥組合物及其藥物制劑。

背景技術(shù)：

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神病患，約影響全球人口的0.7-1.1％。大部分慢性精神分裂癥患者的病情反復(fù)發(fā)作，易于加重，故需長(zhǎng)期服藥治療。目前抗精神病藥物治療精神分裂癥的效果欠理想，藥物的多重副作用為主要影響因素，而抗精神病藥引起的高催乳素血癥是一種常見于女性患者的副作用。高催乳素血癥的發(fā)病率約占42-66％，在抗精神病藥物引起的副作用之中，難以用西藥治療。高催乳素血癥的癥狀包括月經(jīng)不調(diào)(如閉經(jīng)、經(jīng)期不規(guī)律、痛經(jīng))、溢乳、性欲下降以及不育等。

目前藥源性高催乳素血癥尚缺乏有效的西藥治療。多巴胺激動(dòng)劑的使用可能惡化精神癥狀、添加阿立哌唑雖能改善藥源性高催乳素血癥但卻違背單一藥物治療的原則，且合并用藥容易導(dǎo)致其他不良反應(yīng)。近兩年有研究顯示添加二甲雙胍可以改善藥源性高催乳素血癥，但其臨床應(yīng)用尚不成熟。

中藥是藥源性高催乳素血癥潛在的治療選擇。臨床上常用烏雞白鳳丸、益母草膏、逍遙丸治療藥源性高催乳素血癥。但這些方劑組方較為復(fù)雜，療效不夠確切。芍藥甘草湯作為經(jīng)典古方，研究顯示具有改善藥源性高催乳素血癥的療效。申請(qǐng)人前期開展的臨床試驗(yàn)顯示芍藥甘草湯具有較好的療效和安全性，但其降低催乳素和改善癥狀的維持作用尚需優(yōu)化，有必要開展組方優(yōu)化、加味研究。組方優(yōu)化和加味研究將為芍藥甘草湯治療藥源性高催乳血癥提供循證依據(jù)，為高催乳素血癥的臨床管理提供指導(dǎo)，有利于提高精神分裂癥患者藥物治療的依從性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種利用中藥制備而成的可用于治療藥源性高催乳素血癥的中藥組合物。本發(fā)明的中藥組合物無(wú)毒無(wú)副作用、見效快、療效好、配伍合理、制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，適于在臨床上推廣使用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種治療藥源性高催乳素血癥的中藥組合物，所述中藥組合物是由以下重量份配比的中藥制備而成：生白芍(PaeonialactifloraPall.)30份、生甘草(Radix Glycyrrhizae.)15份、鹽菟絲子30份。

本發(fā)明還提供了上述中藥組合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)按照前面所述的中藥的配比稱取各中藥；

(2)將中藥粉碎，加入提取溶劑提取數(shù)次，合并提取液，經(jīng)過(guò)沉淀、過(guò)濾，獲得濾液，或?qū)V液蒸發(fā)成稠膏狀，或?qū)⒊砀嗬^續(xù)減壓干燥，制成干浸膏粉末。

進(jìn)一步，所述制備方法包括如下步驟：

(1)按照前面所述的中藥的配比稱取各中藥；

(2)將中藥粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取時(shí)間分別為1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，將提取液蒸發(fā)至一定濃度，冷卻后加入1-2倍量乙醇，充分混勻，放置過(guò)夜使其沉淀，次日濾過(guò)取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗凈，洗液與上清液合并，減壓回收乙醇后靜置，濾過(guò)，或?qū)V液低溫蒸發(fā)至稠膏狀，或?qū)⒊砀嗬^續(xù)60℃減壓干燥，得干浸膏粉末。

本發(fā)明提供了一種藥物制劑，所述藥物制劑的有效成分是由前面所述的中藥組合物制備而成。

進(jìn)一步，所述藥物制劑包括但不限于片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液。

其中，所述丸劑包括水丸、蜜丸、糖衣丸、膠丸、腸溶丸、或滴丸。

所述藥物制劑還包括常用的藥用輔料。這些藥用輔料的應(yīng)用是制劑領(lǐng)域所公知的。根據(jù)實(shí)際制劑的需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從現(xiàn)有制劑輔料中進(jìn)行篩選。

所述藥用輔料包括但不限于，

填充劑：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、果糖、聚維酮、淀粉(水分含量10％-15％)、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣；

粘合劑：糊精、聚乙二醇4000、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠；

崩解劑：淀粉、羧甲基淀粉鈉、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮等；

潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇等；

助溶劑：水、乙醇、甘油、丙二醇、液狀石蠟、植物油等；

矯味劑：蔗糖、單糖、芳香劑等；

防腐劑：苯甲酸、山梨酸、甲酯、乙酯、丙酯等。

本發(fā)明還提供了一種前面所述的藥物制劑的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)按照前面所述的制備方法制備本發(fā)明的中藥組合物；

(2)將步驟(1)制備中藥組合物按照藥劑學(xué)的常規(guī)工藝和常用藥用輔料制備成所述藥物制劑。

口服液的制備方法包括如下步驟：

(1)制備前面所述的濾液；

(2)在步驟(1)制備的濾液中加入苯甲酸乙醇溶液和山梨酸鉀溶液，攪勻，冷藏，濾過(guò)，攪勻，灌封，即得口服液。

進(jìn)一步，步驟(2)為：在步驟(1)制備的濾液中加入20％苯甲酸乙醇溶液5ml和24％山梨酸鉀溶液5ml，攪勻，冷藏48h以上，濾過(guò)，加水調(diào)整至每毫升含有生藥5.5g，攪勻，灌封，即得口服液。

顆粒劑的制備方法包括如下步驟：

(1)制備前面所述的濾液；

(2)將步驟(1)制備的濾液蒸發(fā)至稠膏狀，減壓干燥，得干浸膏粉末；

(3)在步驟(2)制備的干浸膏粉末中加入干粘合劑，充分混勻，加入潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩制顆粒，濕顆粒用烘干箱干燥，將大顆粒磨碎，再去細(xì)粉整粒，密封分裝。

進(jìn)一步，步驟(3)為：在步驟(2)制備的干浸膏粉末中加入干粘合劑(淀粉、糊精、果糖等)充分混勻，加入90％乙醇潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)12目篩制顆粒，濕顆粒用烘干箱干燥，用12目篩使大顆粒磨碎，最后用60目篩去細(xì)粉整粒，密封分裝。

片劑的制備方法包括如下步驟：

(1)制備前面所述的濾液；

(2)將步驟(1)制備的濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀，繼續(xù)減壓干燥，得干浸膏粉末；

(3)在干浸膏粉末中加入輔料淀粉、乙醇、滑石粉，壓片制得片劑。

膠囊劑的制備方法包括如下步驟：

(1)制備前面所述的濾液；

(2)將步驟(1)制備的濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀，繼續(xù)減壓干燥，得干浸膏粉末；

(3)在干浸膏粉末中加入輔料淀粉、乙醇、糊精、硬脂酸鎂，裝入膠囊殼、制得膠囊劑。

丸劑的制備方法包括如下步驟：

(1)制備前面所述的濾液；

(2)將步驟(1)制備的濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀；

(3)將膏狀物團(tuán)成丸狀，即得。

本發(fā)明還提供了前面所述的中藥組合物在制備治療高催乳素血癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了前面所述的藥物制劑在制備治療高催乳素血癥藥物中的應(yīng)用。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述高催乳素血癥是藥源性高催乳素血癥。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明的中藥組合物采用中藥作為原料，無(wú)毒無(wú)副作用，原料來(lái)源豐富、配伍合理、制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、療效好，見效快，可制備成多種劑型，滿足不同患者的需求，易于在臨床上推廣。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

本說(shuō)明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過(guò)程中的步驟，除了相互排斥的特質(zhì)和/或步驟以外，均可以以任何方式組合，除非特別敘述，均可被其他等效或具有類似目的的替代特征加以替換，即，除非特別敘述，每個(gè)特征之一系列等效或類似特征中的一個(gè)實(shí)施例而已。

實(shí)施例1中藥組合物的制備

步驟如下：

1、實(shí)驗(yàn)組1：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子30份。

實(shí)驗(yàn)組2：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子20份。

實(shí)驗(yàn)組3：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子10份。

2、將中藥粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取時(shí)間分別為1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，將提取液蒸發(fā)至一定濃度(比重1:1)，冷卻后加入1倍量乙醇，充分混勻，放置過(guò)夜使其沉淀，次日濾過(guò)取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗凈，洗液與上清液合并，減壓回收乙醇后靜置，濾過(guò)，濾液即為本發(fā)明的中藥組合物。

實(shí)施例2中藥組合物的制備

步驟如下：

1、實(shí)驗(yàn)組1：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子30份。

實(shí)驗(yàn)組2：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子20份。

實(shí)驗(yàn)組3：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子10份。

2、將中藥粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取時(shí)間分別為1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，將提取液蒸發(fā)至一定濃度(比重1:1)，冷卻后加入2倍量乙醇，充分混勻，放置過(guò)夜使其沉淀，次日濾過(guò)取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗凈，洗液與上清液合并，減壓回收乙醇后靜置，濾過(guò)，將濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀。

實(shí)施例3中藥組合物的制備

步驟如下：

1、實(shí)驗(yàn)組1：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子30份。

實(shí)驗(yàn)組2：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子20份。

實(shí)驗(yàn)組3：稱取以下重量份配比的中藥：生白芍30份、生甘草15份、鹽菟絲子10份。

2、將中藥粉碎，加入8倍量水煎煮回流提取3次，提取時(shí)間分別為1h、1h、0.5h，第一次煎煮前浸泡30min，合并提取液；采用水煮醇沉法，將提取液蒸發(fā)至一定濃度(比重1:1)，冷卻后加入1.5倍量乙醇，充分混勻，放置過(guò)夜使其沉淀，次日濾過(guò)取其上清液，沉淀物用70％乙醇洗凈，洗液與上清液合并，減壓回收乙醇后靜置，濾過(guò)，將濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀，將稠膏繼續(xù)60℃減壓干燥，得干浸膏粉末。

實(shí)施例4藥物制劑的制備

1、口服液的制備

(1)按照實(shí)施例1-3的方法制備濾液；

(2)加入20％苯甲酸乙醇溶液5ml和24％山梨酸鉀溶液5ml，攪勻，冷藏48h以上，濾過(guò)，加水調(diào)整至每毫升含有生藥5.5g，攪勻，灌封，即得口服液。

2、片劑的制備

(1)按照實(shí)施例1-3的方法制備濾液；

(2)將濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀，60℃減壓干燥，得干浸膏粉末；

(3)在干浸膏粉末中加入輔料淀粉、乙醇、滑石粉，壓片制得片劑。

3、膠囊劑的制備

(1)實(shí)施例1-3的方法制備濾液；

(2)將濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀，60℃減壓干燥，得干浸膏粉末；

(3)在干浸膏粉末中加入輔料淀粉、乙醇、糊精、硬脂酸鎂，裝入膠囊殼、制得膠囊劑。

4、顆粒劑的制備

(1)實(shí)施例1-3的方法制備濾液；

(2)將濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀，60℃減壓干燥，得干浸膏粉末；

(3)在干浸膏粉末中加入干粘合劑(淀粉、糊精、果糖等)充分混勻，加入90％乙醇潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)12目篩制顆粒，濕顆粒用烘干箱干燥，用12目篩使大顆粒磨碎，最后用60目篩去細(xì)粉整粒，密封分裝。

5、丸劑的制備

(1)實(shí)施例1-3的方法制備濾液；

(2)將濾液低溫蒸發(fā)至稠膏狀；

(3)將膏狀物團(tuán)成丸狀，即得。

實(shí)施例5中藥組合物及其制備的藥物制劑的療效

1、研究對(duì)象：募集236名伴有藥源性高催乳素血癥的女性精神分裂癥患者，患者來(lái)源為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院。

入組標(biāo)準(zhǔn)：

(1)年齡在18-45歲之間；

(2)符合ICD-10關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；

(3)已經(jīng)接受抗精神病藥物治療至少3個(gè)月，目前病情平穩(wěn)，能夠有效交流并簽署知情同意；

(4)有至少一項(xiàng)高催乳素血癥相關(guān)癥狀，包括月經(jīng)過(guò)少，定義為稀少的，不規(guī)則的流血，從上次月經(jīng)周期開始的經(jīng)間期>35天，閉經(jīng)，定義為月經(jīng)消失了3個(gè)周期或6個(gè)月，溢乳以及男性乳房發(fā)育及性功能減退、性冷感。

(5)血清催乳素水平>24ng/ml。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

(1)有不穩(wěn)定的軀體疾病；

(2)曾有過(guò)自殺和攻擊行為；

(3)過(guò)往一年有酗酒之行為；

(4)過(guò)往一年有濫用藥物之行為；

(5)現(xiàn)正接受中醫(yī)藥及其他自然療法治療；

(6)有中藥過(guò)敏史；

(7)自身性高催乳素血癥(非藥源性)；

(8)正在懷孕/哺乳，或拒絕在參試期間避孕者。

2、研究方法

隨機(jī)和雙盲

隨機(jī)數(shù)字提前由電腦程序自動(dòng)生成。隨機(jī)數(shù)字只有主要研究者知道，其他研究者不知曉。在確認(rèn)患者符合條件后，患者將被隨機(jī)分配到安慰劑或芍藥甘草菟絲子顆粒劑輔助治療組，同時(shí)進(jìn)行現(xiàn)有的抗精神病藥物治療。臨床醫(yī)生、護(hù)士、實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員和數(shù)據(jù)分析者對(duì)患者接受安慰劑或者芍藥甘草菟絲子顆粒劑治療均不知曉。

3、藥品準(zhǔn)備

芍藥甘草菟絲子顆粒劑：以實(shí)施例1的方法制備組1、組2、組3三組濾液，再按照實(shí)施例4中顆粒劑的制備方法制備三組顆粒劑。

安慰劑：安慰劑顆粒在顏色、氣味上與芍藥甘草菟絲子完全相同。

4、治療方案

分組：患者將隨機(jī)分配至四組，實(shí)驗(yàn)組1(服用服用顆粒劑(生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:30))、實(shí)驗(yàn)組2(服用顆粒劑(生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:20))、實(shí)驗(yàn)組3(服用顆粒劑(生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:10))、安慰劑組。

治療方案：患者將接受16周的安慰劑或者芍藥甘草菟絲子顆粒劑的附加治療，同時(shí)進(jìn)行現(xiàn)有的抗精神病藥物治療。

5、臨床效果評(píng)估

高催乳素血癥癥狀的改善采用課題組自行編制的催乳素相關(guān)不良事件的評(píng)定量表進(jìn)行評(píng)定，量表評(píng)定的不良事件包括經(jīng)間期延長(zhǎng)、閉經(jīng)、溢乳、男性乳房發(fā)育及性功能減退等。采用計(jì)數(shù)資料多組卡方檢驗(yàn)比較四組之間的差異，然后進(jìn)行兩兩比較。治療8周末安慰劑、生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:10組、生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:20組、生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:30組催乳素相關(guān)不良事件改善率分別為18％、28％、37％、48％，多組卡方檢驗(yàn)顯示四組不完全相同(P<0.0.5)。兩兩比較顯示生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:30組改善率顯著高于生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:10組和生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:20組(P均<0.0.5)。治療16周末安慰劑、生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:10組、生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:20組、生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:30組催乳素相關(guān)不良事件改善率分別為17％、32％、40％、58％，多組卡方檢驗(yàn)顯示四組不完全相同(P<0.0.5)，兩兩比較顯示生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:30組改善率顯著高于生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:10組和生白芍：生甘草：鹽菟絲子＝30:15:20組(P均<0.0.5)。

以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說(shuō)明。對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡(jiǎn)單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。