本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療精神疾病的藥劑制備方法，特別是涉及一種制備治療癲癇病的包含吡侖帕奈的片劑的方法，更特別的是涉及一種制備具有優(yōu)異藥劑學(xué)性能的吡侖帕奈包衣片劑藥物組合物的方法。吡侖帕奈已在臨床上成功的用于12歲以上癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療，無論患者是否有繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作，此外，吡侖帕奈已在臨床上成功的用于12歲以上癲癇患者的原發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。

背景技術(shù)：

癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。據(jù)中國最新流行病學(xué)資料顯示，國內(nèi)癲癇的總體患病率為7.0‰，年發(fā)病率為28.8/10萬，1年內(nèi)有發(fā)作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據(jù)此估計(jì)中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，在中國癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。癲癇這種常見的精神疾病，可發(fā)生于各個年齡段。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性遞質(zhì)，涉及一系列過度興奮的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。谷氨酸受體分為兩類：一類為離子型受體，包括：N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、海人藻酸受體(KAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體(AMPAR)，它們與離子通道偶聯(lián)，形成受體通道復(fù)合物，介導(dǎo)快信號傳遞；另一類屬于代謝型受體(mGluRs)，它與膜內(nèi)G-蛋白偶聯(lián)，這些受體被激活后通過G-蛋白效應(yīng)酶、腦內(nèi)第二信使等組成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)起作用，產(chǎn)生較緩慢的生理反應(yīng)。

吡侖帕奈(Perampanel)是一種非競爭性的α-氨基3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸型谷氨酸(AMPA)受體拮抗劑，它通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經(jīng)元過度興奮。這是FDA批準(zhǔn)的首個具有該作用機(jī)理的抗癲癇藥物，已在臨床上成功的用于12歲以上癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療，無論患者是否有繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作，此外，吡侖帕奈還在臨床上成功的用于12歲以上癲癇患者的原發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。由日本衛(wèi)材(Eisai)研發(fā)上市，于2012年10月獲美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Fycompa。該批準(zhǔn)令主要基于3項(xiàng)關(guān)鍵的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共納入1480例部分發(fā)作患者。這些伴有或無繼發(fā)性全身發(fā)作的部分發(fā)作患者的發(fā)作頻率顯著減少。

吡侖帕奈是一種廣受歡迎的抗癲癇藥物，因?yàn)橥ㄟ^其他治療方法，有很多的部分性發(fā)作患者不能得到有效控制。目前的一線抗癲癇藥物通過抑制突觸后谷氨酸AMPA受體發(fā)揮作用，而目前認(rèn)為突觸后谷氨酸AMPA受體參與了癲癇發(fā)作。吡侖帕奈是高度選擇性和非競爭性的AMPA型谷氨酸鹽受體拮抗劑。3項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與服用安慰劑的患者相比，服用吡侖帕奈的患者可更好地控制癲癇發(fā)作。這是FDA批準(zhǔn)的首個具有該作用機(jī)理的抗癲癇藥物。

吡侖帕奈，Perampanel，化學(xué)名：3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮，英文化學(xué)名：2-(2-oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydropyridin-3-yl)benzonitrile，其CAS號：380917-97-5，分子式：C23H15N3O，分子量：349.4，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

目前臨床有使用吡侖帕奈的3/4水合物，即C23H15N3O·3/4H2O。

吡侖帕奈是白色至灰白色粉末，易溶于N-甲基吡咯烷酮，溶于乙腈和丙酮，略溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯，極微溶于辛醇和乙醚，不溶于庚烷和水。

吡侖帕奈由日本衛(wèi)才公司開發(fā)，用于12歲以上癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療，無論患者是否有繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作；以及用于12歲以上癲癇患者的原發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。吡侖帕奈已于2012年在美國上市，一種商品名為FYCOMPA的片劑。

通常，吡侖帕奈FYCOMPA片的推薦劑量為每天一次2mg，于睡前服用?？梢砸蚤g隔一周的時間增加劑量，增加量為每天2mg。在未使用酶誘導(dǎo)的AEDs的情況下，推薦維持劑量為每天8mg至12mg。

已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道了與吡侖帕奈有關(guān)的制劑技術(shù)。例如，CN104644592A(中國專利申請?zhí)?01310602300.2，漢康)公開了吡侖帕奈片藥物組合物的制備方法，據(jù)信該制劑形式能夠被安全地施用于患者，并且不僅可改善吡侖帕奈的穩(wěn)定性而且改善通過胃腸道的吸收性。具體而言，該發(fā)明涉及包含無定形吡侖帕奈和倍他環(huán)糊精的藥物組合物的制備方法，其通過將吡侖帕奈和倍他環(huán)糊精在堿性條件下研磨，干燥，粉碎，獲得100-200目的細(xì)粉，與適宜輔料混合，制成顆粒，壓片，包衣，即得。據(jù)信該發(fā)明的吡侖帕奈組合物不但能較大程度提高體外釋放度，從而提高生物利用度；而且能有效治療癲癇的發(fā)作，而且口服方便，掩蔽不良味道，崩解快，吸收快，攜帶方便。

CN105640900A(中國專利申請?zhí)?01410627566.7，漢康)公開了涉及一種吡侖帕奈藥物組合物及其制備方法，選取特定比例的輔料預(yù)膠化淀粉和甘露醇，即預(yù)膠化淀粉與甘露醇的重量比在1.6-3.5之間，據(jù)信該發(fā)明所提供的片劑藥物組合物能較大程度提高體外釋放度，從而提高生物利用度，并且提供了具有良好穩(wěn)定性的制劑。

CN105287411A(中國專利申請?zhí)?01510604754.2，美吉斯)公開了一種吡侖帕奈分散片及其制備方法，吡侖帕奈分散片包含以下重量百分比的組分：吡侖帕奈1-15％，填充劑20-90％，崩解劑10-80％，潤滑劑及助流劑1-10％，粘合劑1-10％，矯味劑0-10％，采用濕法制粒工藝。其中，吡侖帕奈原料藥需經(jīng)過微粉化，D90應(yīng)小于50μm，優(yōu)選D90小于10μm，控制吡侖帕奈的粒徑據(jù)信能顯著提高吡侖帕奈分散片的溶出度。該分散片在臨床上主要用于治療12歲及12歲以上的部分發(fā)作性癲癇患者。該分散片具有質(zhì)量穩(wěn)定，有利于藥物溶出吸收，起效快。據(jù)信該吡侖帕奈分散片服用方便，可加水分散后口服，也可將其含于口中吮服或吞服。

CN104706604A(中國專利申請?zhí)?01310692519.6，星昊)公開了一種吡侖帕奈凍干口崩片及其制備方法，該吡侖帕奈凍干口崩片包括：骨架支撐劑1～20重量份，粘合劑1～50重量份，凍干保護(hù)劑0.1～8重量份，吡侖帕奈2～12重量份。據(jù)信該發(fā)明的吡侖帕奈凍干口崩片便于患者服用，提高了癲癇病人服藥的順應(yīng)性，且其制備方法簡單，用時短。

CN101914057A(中國專利申請?zhí)?01010246226.1，衛(wèi)材)這份晶型專利文獻(xiàn)的說明書表1中，公開了包含(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮)即吡侖帕奈的片劑藥物組合物，其2mg規(guī)格片的制劑組成為：吡侖帕奈2mg、賦形劑乳糖78.5mg、內(nèi)加崩解劑低取代羥丙基纖維素9.0mg、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮5.0mg、外加崩解劑低取代羥丙基纖維素5.0mg、潤滑劑硬脂酸鎂0.5mg、包衣劑(羥丙基甲基纖維素、滑石粉、聚乙二醇6000、氧化鈦和黃色三氧化二鐵的混合物)5.0mg，合計(jì)105mg。該片劑的制備方法如下：將化合物(3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氫吡啶-2-酮)、乳糖、低取代羥丙基纖維素混合后，使用聚乙烯基吡咯烷酮溶解于適量的蒸餾水中所形成的溶液，進(jìn)行濕式制粒；將此制粒物干燥后整粒，將低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂加入到所得的顆粒中混合后，壓片；用包衣劑(羥丙基甲基纖維素、滑石粉、聚乙二醇6000、氧化鈦和黃色三氧化二鐵的混合物)的水溶液對所得的片劑實(shí)施薄膜包衣。

美國FDA公開的衛(wèi)材FYCOMPA片劑說明書中，亦明確記載了FYCOMPA這種圓形雙凸面薄膜衣片的處方組成，每片包括：吡侖帕奈2～12mg，片芯輔料乳糖一水合物、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、維晶纖維素、硬脂酸鎂，包衣材料羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化鈦以及為不同劑量配備的三氧化二鐵和/或鋁色淀等著色劑。

盡管現(xiàn)有技術(shù)據(jù)信解決了一些吡侖帕奈制劑藥物組合物的技術(shù)問題，然而本領(lǐng)域仍然期待有新的方法來制備具有優(yōu)異藥學(xué)性質(zhì)的吡侖帕奈制劑藥物組合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種新的方法以制備具有優(yōu)異藥學(xué)性能的吡侖帕奈片劑。期待這種方法能夠呈現(xiàn)一種或多種有益效果。

為此，本發(fā)明第一方面提供了一種呈片劑形式的藥物組合物，其包括：吡侖帕奈、賦形劑(亦可稱為稀釋劑)、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述賦形劑，例如但不限于下列中的一種或多種：乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、微晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述崩解劑，例如但不限于下列中的一種或多種：瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述粘合劑，例如但不限于下列中的一種或多種：聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述潤滑劑，例如但不限于下列中的一種或多種：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、延胡索酸硬脂酰鈉、滑石粉、聚乙二醇、膠體二氧化硅等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述片劑表面還進(jìn)一步被包衣劑包衣。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述包衣劑是薄膜衣材料。薄膜衣成膜材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述薄膜衣材料中還包括下述中的一種或多種：滑石粉、二氧化鈦、著色劑等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述薄膜衣材料中的著色劑例如但不限于下列中的一種或多種：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、磷酸核黃素鈉、鋁色淀等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述包衣劑是腸溶衣材料。腸溶衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。示例性的腸溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特別是L、S型的Eudragit。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述包衣劑是胃溶衣材料。胃溶衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特別是E型的Eudragit。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中還可以任選的包括下述一種或者多種：著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定化劑、促進(jìn)吸收劑。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述著色劑，例如但不限于下列中的一種或多種：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉淀色料等允許添加于藥品中的物質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述矯味矯嗅劑，例如但不限于下列中的一種或多種：可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述乳化劑或表面活性劑，例如但不限于下列中的一種或多種：硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述助溶劑，例如但不限于下列中的一種或多種：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酯80、煙酰胺等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述懸濁劑，除前述表面活性劑外，例如但不限于下列中的一種或多種：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述等滲劑，例如但不限于下列中的一種或多種：葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述緩沖劑，例如但不限于下列中的一種或多種：磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述防腐劑，例如但不限于下列中的一種或多種：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述抗氧化劑，例如但不限于下列中的一種或多種：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑，可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)，它們能夠賦予活性成分物理或者化學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定的性質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述吸收促進(jìn)劑，可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)，它們能夠賦予活性成分更加容易地吸收進(jìn)行體內(nèi)的性質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其為包衣的片劑，其片芯包括：

吡侖帕奈1～15重量份、

乳糖50～100重量份、

微晶纖維素20～40重量份、

低取代羥丙基纖維素5～25重量份、

聚乙烯吡咯烷酮3～10重量份、

硬脂酸鎂0.2～2重量份。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其為包衣的片劑，其片芯包括：

吡侖帕奈2～12重量份、

乳糖50～80重量份、

微晶纖維素20～30重量份、

低取代羥丙基纖維素10～20重量份、

聚乙烯吡咯烷酮4～8重量份、

硬脂酸鎂0.5～1重量份。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其為包衣的片劑，其每片中包含的活性成分吡侖帕奈的量為1～15mg，例如其每片中包含的活性成分吡侖帕奈的量為2～12mg。例如其每片中包含的活性成分吡侖帕奈的量為2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其為包衣的片劑，其片芯中還包括淀粉。在一個實(shí)施方案中，以吡侖帕奈每2～12重量份的量計(jì)，所述淀粉的量是10～30重量份，例如所述淀粉的量是10～20重量份。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述片劑的片芯是通過包括如下步驟的方法制備得到的：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方2～3/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用4～6％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在使活性成分預(yù)先與少量的淀粉和微晶纖維素混合均勻，制濕顆粒，再進(jìn)行微粉化，由此所得微粉化粉末再與賦形劑、崩解劑、粘合劑等采用常規(guī)方法制備片劑，不但得到的片劑具有極其優(yōu)異含量均勻度，而且在普通溶出介質(zhì)中的溶出度亦呈現(xiàn)極其優(yōu)良的效果，更為重要的是，這種片芯具有極低的吸濕性，特別是例如在片劑包衣的過程中片劑基本不吸濕，這對于片劑工藝控制是極為有利的。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所制得的片芯進(jìn)一步被包衣。在一個實(shí)施方案中，所述包衣重量占片芯重量的2～10％，例如3～7％。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中對所述片芯進(jìn)行包衣所用的包衣液是以水為溶劑配制的包衣液。上述具有極低吸濕性的片芯，對于使用以水為溶劑配制的包衣液進(jìn)行包衣是有利的。由于吡侖帕奈不溶于水，但是在乙腈、丙酮、甲醇、乙醇等溶劑中有一定的溶解性，因此對于吡侖帕奈片劑包衣而言，是不適合采用這些有機(jī)溶劑作為包衣液溶劑的。而在采用水為包衣溶液溶劑的情況下，賦予片劑上述極低吸濕性是非常有利的。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述片芯或者包衣片照中國藥典2015年版四部通則“0923片劑脆碎度檢查法”項(xiàng)下的方法測定片劑的脆碎度，無斷裂、龜裂及粉碎的片，并且減失重量小于1％，例如小于0.8％，例如小于0.5％。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述片芯照如下方法測定其吸濕率，吸濕率小于1％(例如小于0.5％，例如小于0.2％)：取總重量10～12g的片劑，精密稱重；使其平輔并曝露在溫度25℃、相對濕度75％條件下達(dá)24小時，精密稱重；按下式計(jì)算吸濕率：

吸濕率＝[(吸濕處理后片重-吸濕處理前片重)÷吸濕處理前片重]×100％。

根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物，其中所述片芯或者包衣片照中國藥典2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測定法”之第二法，以中性介質(zhì)(0.02mol/L的磷酸氫二鈉溶液并用磷酸調(diào)節(jié)至pH6.8)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘，在45分鐘時溶出度大于75％，例如大于85％。

在本發(fā)明中，提及片芯時，是指各種物料在經(jīng)歷壓片工藝后所得的片劑。這種片芯(本質(zhì)上亦是片劑)可以直接包裝并用于臨床；或者為了美觀需要、或者為了通過外觀色彩區(qū)分不同片劑含藥量的需要、或者出于使片劑與外界空氣/濕氣隔離的需要，可以將這種片芯進(jìn)一步進(jìn)行包衣，如本發(fā)明所述的包裹薄膜衣。

進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了一種制備本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述藥物組合物的方法，所述藥物組合物為包衣或未包衣的片劑，該片劑的片芯是通過包括如下步驟的方法制備得到的：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方2～3/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用4～6％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

或者，本發(fā)明第二方面提供了一種制備呈片劑形式的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包括：吡侖帕奈、賦形劑(亦可稱為稀釋劑)、崩解劑、粘合劑、潤滑劑，該方法包括制備所述片劑片芯的如下步驟：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、稀釋劑(例如淀粉和微晶纖維素)混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與稀釋劑(例如乳糖)、崩解劑(例如處方2～3/5量的低取代羥丙基纖維素)充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用粘合劑(例如4～6％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑)對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素)以及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)混合均勻，壓片。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述賦形劑，例如但不限于下列中的一種或多種：乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、微晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述崩解劑，例如但不限于下列中的一種或多種：瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述粘合劑，例如但不限于下列中的一種或多種：聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述潤滑劑，例如但不限于下列中的一種或多種：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、延胡索酸硬脂酰鈉、滑石粉、聚乙二醇、膠體二氧化硅等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述片劑表面還進(jìn)一步被包衣劑包衣。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述包衣劑是薄膜衣材料。薄膜衣成膜材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述薄膜衣材料中還包括下述中的一種或多種：滑石粉、二氧化鈦、著色劑等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述薄膜衣材料中的著色劑例如但不限于下列中的一種或多種：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、磷酸核黃素鈉、鋁色淀等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述包衣劑是腸溶衣材料。腸溶衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。示例性的腸溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特別是L、S型的Eudragit。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述包衣劑是胃溶衣材料。胃溶衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。示例性的胃溶衣成膜材料例如但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物特別是E型的Eudragit。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中還可以任選的包括下述一種或者多種：著色劑、矯味矯嗅劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定化劑、促進(jìn)吸收劑。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述著色劑，例如但不限于下列中的一種或多種：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉淀色料等允許添加于藥品中的物質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述矯味矯嗅劑，例如但不限于下列中的一種或多種：可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述乳化劑或表面活性劑，例如但不限于下列中的一種或多種：硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述助溶劑，例如但不限于下列中的一種或多種：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酯80、煙酰胺等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述懸濁劑，除前述表面活性劑外，例如但不限于下列中的一種或多種：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述等滲劑，例如但不限于下列中的一種或多種：葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述緩沖劑，例如但不限于下列中的一種或多種：磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述防腐劑，例如但不限于下列中的一種或多種：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述抗氧化劑，例如但不限于下列中的一種或多種：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑，可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)，它們能夠賦予活性成分物理或者化學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定的性質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述吸收促進(jìn)劑，可以舉出通常用于藥物中的物質(zhì)，它們能夠賦予活性成分更加容易地吸收進(jìn)行體內(nèi)的性質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述藥物組合物為包衣的片劑，其片芯包括：

吡侖帕奈1～15重量份、

乳糖50～100重量份、

微晶纖維素20～40重量份、

低取代羥丙基纖維素5～25重量份、

聚乙烯吡咯烷酮3～10重量份、

硬脂酸鎂0.2～2重量份。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述藥物組合物為包衣的片劑，其片芯包括：

吡侖帕奈2～12重量份、

乳糖50～80重量份、

微晶纖維素20～30重量份、

低取代羥丙基纖維素10～20重量份、

聚乙烯吡咯烷酮4～8重量份、

硬脂酸鎂0.5～1重量份。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述藥物組合物為包衣的片劑，其每片中包含的活性成分吡侖帕奈的量為1～15mg，例如其每片中包含的活性成分吡侖帕奈的量為2～12mg。例如其每片中包含的活性成分吡侖帕奈的量為2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述藥物組合物為包衣的片劑，其片芯中還包括淀粉。在一個實(shí)施方案中，以吡侖帕奈每2～12重量份的量計(jì)，所述淀粉的量是10～30重量份，例如所述淀粉的量是10～20重量份。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述藥物組合物為包衣的片劑，該片劑的片芯是通過包括如下步驟的方法制備得到的：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方2～3/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用4～6％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所制得的片芯進(jìn)一步被包衣。在一個實(shí)施方案中，所述包衣重量占片芯重量的2～10％，例如3～7％。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中對所述片芯進(jìn)行包衣所用的包衣液是以水為溶劑配制的包衣液。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述片芯或者包衣片照中國藥典2015年版四部通則“0923片劑脆碎度檢查法”項(xiàng)下的方法測定片劑的脆碎度，無斷裂、龜裂及粉碎的片，并且減失重量小于1％，例如小于0.8％，例如小于0.5％。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述片芯照如下方法測定其吸濕率，吸濕率小于1％(例如小于0.5％，例如小于0.2％)：取總重量10～12g的片劑，精密稱重；使其平輔并曝露在溫度25℃、相對濕度75％條件下達(dá)24小時，精密稱重；按下式計(jì)算吸濕率：

吸濕率＝[(吸濕處理后片重-吸濕處理前片重)÷吸濕處理前片重]×100％。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述片芯或者包衣片照中國藥典2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測定法”之第二法，以中性介質(zhì)(0.02mol/L的磷酸氫二鈉溶液并用磷酸調(diào)節(jié)至pH6.8)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘，在45分鐘時溶出度大于75％，例如大于85％。

進(jìn)一步的，本發(fā)明第三方面提供了本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述藥物組合物在制備用于癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療且無論患者是否有繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作的藥物中的用途。

或者，本發(fā)明第三方面提供了本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述藥物組合物在制備用于癲癇患者的原發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的藥物中的用途。

在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語言描述上與下文具體實(shí)施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開完全可以概括出以上所述方法步驟。

本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與本發(fā)明其它任一實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于本發(fā)明其它任一實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。

下面對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。

本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。

吡侖帕奈的藥動學(xué)參數(shù)在健康志愿者與癲癇部分發(fā)作患者相似，半衰期約105h，達(dá)穩(wěn)態(tài)需2～3周，單劑量給予0.2～12mg和多次給藥1～12mg后，劑量與AUC呈線性關(guān)系。

吡侖帕奈口服吸收快速而完全，幾乎沒有首關(guān)效應(yīng)?？崭狗肨max＝0.5～2.5h，食物不影響吸收程度，但減慢吸收速度。進(jìn)食后服用Cmax可降低28％～40％，Tmax延遲2～3h。體外實(shí)驗(yàn)表明20～200ng.ml范圍內(nèi)，蛋白結(jié)合率95％～96％，主要與白蛋白及α1酸性糖蛋白結(jié)合。

本品主要通過氧化及葡萄糖酸化進(jìn)行代謝，氧化代謝主要由CYP3A4和/或CYP3A5介導(dǎo)。給予放射性標(biāo)記的吡侖帕奈，循環(huán)中原型約75％～80％，僅有痕量的代謝產(chǎn)物。從尿中回收占放射性產(chǎn)物22％，糞便中48％。尿和糞便中主要為氧化產(chǎn)物和共扼代謝產(chǎn)物的混合物。清除率約為12ml/min。

輕度肝損害者暴露量約增加50％，中度肝損害者暴露量增加2.55倍，t1/2延長至約300h。輕度腎損害者較健康志愿者清除率低27％，AUC升高37％，但無需調(diào)節(jié)劑量。目前尚無重度腎功能損害者研究報(bào)道。男性(0.730L/h)清除率大于女性(0.605L/h)，無需根據(jù)性別調(diào)整劑量。

吡侖帕奈的臨床試驗(yàn)方面。多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，388名患者(年齡大于12歲，使用1～3種抗癲癰藥，仍存在發(fā)作)隨機(jī)以(1∶1∶1)的比例接受安慰劑或吡侖帕奈8mg，12mg。6周的洗脫期后，患者開始為期13周的雙盲試驗(yàn)，隨后進(jìn)人滴定期。經(jīng)過治療，三組平均癲癇發(fā)作頻率分別下降21.0％、26.3％(p<0.05)和34.5％(p<0.05)。到支持期，50％響應(yīng)率分別為26.4％、37.6％和36.1％。與治療相關(guān)的不良反應(yīng)常見頭暈、激惹、嗜睡、頭痛、跌到、共濟(jì)失調(diào)。試驗(yàn)認(rèn)為與其他抗癲癇藥合用可增加部分發(fā)作的控制率，不良反應(yīng)患者可以耐受。

一項(xiàng)多中心、國際性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗(yàn)研究頑固性部分發(fā)作癲癇的有效性及安全性。納人患者為使用兩種以上抗癲癇藥仍然發(fā)作的12歲以上癲癇患者，以1∶1∶1的比例隨機(jī)接受吡侖帕奈8mg，12mg或安慰劑，qd?；颊呤紫冉邮?9周的雙盲治療，然后6周的滴定期，每周增加劑量2mg，最后為期13周的支持期。首要終點(diǎn)是反應(yīng)率和治療每28d時發(fā)作頻率較基線降低的百分比。

386例患者中321例完成試驗(yàn)，安慰劑、吡侖帕奈8mg組、12mg組50％響應(yīng)率分別為14.7％、33.3％和33.9％(p均小于0.001)。對于復(fù)雜性部分發(fā)作合并部分性發(fā)作，降低發(fā)作率分別為32.7％(8mg，p<0.001)、21.9％(12mg，p<0.01)和8.1％(安慰劑)。不良反應(yīng)為頭暈、疲乏及頭痛，除頭痛外，其他不良反應(yīng)呈劑量依賴性。

在吡侖帕奈與其他抗癲癰藥合用的安全性和有效性的試驗(yàn)中，納人病例為部分發(fā)作正在使用1～3種其他抗癲病藥仍發(fā)作者癲癰患者。706例患者經(jīng)6周的洗脫期后，隨機(jī)接受2，4，8mg/d吡侖帕奈和安慰劑，期間繼續(xù)服用原來所用抗癲癇藥。每周以2mg/d滴定吡侖帕奈的劑量，到維持劑量后，繼續(xù)治療13周。首要終點(diǎn)是發(fā)作頻率降低百分率及50％反應(yīng)率。623例完成試驗(yàn)，發(fā)作頻率分別降低10.7％(安慰劑)、13.6％(2mg)、23.3％(4mg，p<0.01)、30.8％(8mg，p<0.0001)，50％響應(yīng)率為17.9％、20.6％、28.5％和34.9％。試驗(yàn)顯示吡侖帕奈與其他抗癲癇藥合用可有效降低發(fā)作頻率。不良反應(yīng)主要為頭暈。

長期開放性II期臨床試驗(yàn)患者138例，經(jīng)過4年治療，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

本發(fā)明通過向口腔崩解片中添加少量的枸櫞酸鈉，可以通過濕法制粒壓片法直接獲得具有優(yōu)異硬度和脆碎度指標(biāo)的口腔崩解的片劑，而且這種硬度和脆碎度指標(biāo)具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，更為可貴的是，在具有優(yōu)異硬度和脆碎度指標(biāo)的前提下，本發(fā)明片劑具有優(yōu)異的崩解性能。

具體實(shí)施方式

通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。

下面的各種試驗(yàn)中，可以以每片片劑中的各種物料量列明，但此時在實(shí)際制備片劑時，至少是以1萬片的量投料。

以下各種試驗(yàn)中，如未特別說明，使用的吡侖帕奈為其3/4水合物。另外，本發(fā)明人在補(bǔ)充試驗(yàn)中，使用無水物吡侖帕奈、或者CN 101914057B權(quán)利要求1結(jié)晶、或者CN 104649962A實(shí)施例1所載吡侖帕奈倍半水合物時，參照以下實(shí)施例1-8制備片劑，所得片芯和包衣片劑均與它們相應(yīng)的片劑性質(zhì)相似，表明本發(fā)明制備片劑方法適用于吡侖帕奈的各種形式。

片劑的評價(jià)方法：

活性成分的含量測定：采用HPLC法測定各種物料中活性成分吡侖帕奈的含量，參照劉晶晶等的文獻(xiàn)中的HPLC方法進(jìn)行(劉晶晶，等，吡侖帕奈原料藥有關(guān)物質(zhì)研究，中國藥物化學(xué)雜志，2016年04期)，該HPLC法可以用于測定各種物料中的活性成分含量，還可用于測定雜質(zhì)含量。

穩(wěn)定性處置：將片劑在模擬上市的密封包裝條件下，置40℃溫度下放置6個月(此過程在本發(fā)明中可稱為穩(wěn)定性處置)，測定在0月時的相關(guān)參數(shù)(該0月值通常等于片劑制成后測定的值)以及在6月時的相關(guān)參數(shù)，對相關(guān)參數(shù)0月和6月值進(jìn)行比較，以評價(jià)片劑的穩(wěn)定性。

含量均勻性：這是判斷小劑量固體藥物制劑在不同藥劑單元中的含量差異的常規(guī)方法，特別是本發(fā)明活性成分具有極低的溶解性而需要盡量使活性成分微粉化以保證制劑具有優(yōu)良溶出性能，此種微粉化會對制劑含量均勻性產(chǎn)生潛在的不良影響?？梢杂米儺愊禂?shù)CV％表征不同藥片中活性成分的均勻性。該CV％是測定10個或者20個藥片中每?；钚猿煞值暮浚欢?jì)算它們之間的變異系數(shù)，即得CV％值。通常來講CV％越小越好且小于3％是令人滿意的，而CV％大于3％時認(rèn)為不能接受。含量均勻性考察片芯即可。

脆碎度：照中國藥典2015年版四部通則“0923片劑脆碎度檢查法”項(xiàng)下的方法(100轉(zhuǎn))測定片劑的脆碎度，無斷裂、龜裂及粉碎的片，并且減失重量(通常亦可稱為“磨損度”)小于規(guī)定值例如小于1％時，通常認(rèn)為合格。對于需要包衣的片劑而言，片芯具有良好的脆碎度指標(biāo)是必要的，因?yàn)檫@種片芯需要經(jīng)歷后續(xù)的包衣，如果脆碎度性質(zhì)不良，會在包衣過程中產(chǎn)生片劑磨損。脆碎度考察片芯即可。

吸濕率：取總重量10～12g的片劑，精密稱重；使其平輔并曝露在溫度25℃、相對濕度75％條件下達(dá)24小時，精密稱重；按下式計(jì)算吸濕率：吸濕率＝[(吸濕處理后片重-吸濕處理前片重)÷吸濕處理前片重]×100％。吸濕率考察片芯即可。

溶出度：測定包衣片或其片芯的溶出性能。照中國藥典2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測定法”之第二法，以中性介質(zhì)(0.02mol/L的磷酸氫二鈉溶液并用磷酸調(diào)節(jié)至pH6.8)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘，測定并計(jì)算45分鐘時溶出度。比較理想的吡侖帕奈片劑是，在45分鐘時溶出度大于75％，例如大于85％。溶出度可以考察片芯和包衣片。

實(shí)施例1：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈6mg、

乳糖65mg、

淀粉15mg、

微晶纖維素25mg、

低取代羥丙基纖維素15mg、

聚乙烯吡咯烷酮6mg、

硬脂酸鎂0.75mg。

包衣材料處方：羥丙基甲基纖維素15重量份、聚乙二醇3重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、三氧化二鐵0.2重量份，用水配制成固形物濃度5％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方2/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用5％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重5％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

片芯和包衣片的性質(zhì)測定：

含量均勻性：實(shí)施例1～8的片芯CV％均在0.31～1.02％范圍內(nèi)；

脆碎度：實(shí)施例1～8的片芯均無斷裂、龜裂及粉碎，減失重量均在0.28～0.43％范圍內(nèi)；

吸濕率：實(shí)施例1～8片芯的吸濕率均小于0.14％。

溶出度：實(shí)施例1～8片芯和包衣片的45分鐘溶出度均在89～94％范圍內(nèi)。

穩(wěn)定性考察：實(shí)施例1～8片芯和包衣片，置40℃溫度下放置6個月，測定并比較各批樣品在0月時和6月時的含量、雜質(zhì)、溶出度等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)這些片劑(包括片芯和包衣片)它們6月時的結(jié)果與0月時的結(jié)果基本無變化，表明這些片芯和包衣片具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。

另外，以下比較例1至比較例6所得各種片芯/包衣片經(jīng)測定：CV％均在3.3～5.7％范圍內(nèi)；脆碎度尚可，例如比較例1的各種片劑與相應(yīng)的實(shí)施例1～8相應(yīng)無明顯差別；吸濕率均在1.3～3.5％范圍內(nèi)；片芯和包衣片的45分鐘溶出度均在53～79％范圍內(nèi)。

比較例1：分別參照本發(fā)明實(shí)施例1～8的配方和制法，不同的是不添加淀粉或者不添加微晶纖維素，在不添加淀粉時將其量用等量的微晶纖維素代替，在不添加微晶纖維素時將其量用等量的淀粉代替，得到8組片芯和包衣片。比較例2：分別參照本發(fā)明實(shí)施例1～8的配方和制法，不同的是不進(jìn)行步驟(ii)和步驟(iii)的操作，而是將活性藥物在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末，其余各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末，然后將活性藥物、淀粉、微晶纖維素三者混合均勻后再在步驟(iv)中與賦形劑和崩解劑一起充分混合均勻，得到8組片芯和包衣片。比較例3(#592)：配方：吡侖帕奈45g、倍他環(huán)糊精90g、氫氧化鈉0.03g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉70g、微晶纖維素250g、乳糖350g、預(yù)膠化淀粉40g、滑石粉2g、5％聚維酮無水乙醇溶液適量、包衣粉200g，制成1000片；制法：1)將吡侖帕奈、倍他環(huán)糊精、氫氧化鈉置乳缽中，加入少量水研磨成糊狀物，50℃以下干燥，粉碎成100-200目細(xì)粉，備用；2)將微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉，滑石粉分別過篩，備用；3)將處方量的輔料2)加入1)中，混合均勻，備用；4)取3)中采用5％聚維酮無水乙醇溶液，混勻，制成50-60目顆粒，在50℃以下干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片；5)將4)制得的樣品置包衣鍋中，包衣，即得。比較例4(#411)：配方：吡侖帕奈10g、甘露醇43g、微晶纖維素PH101型20g、低取代羥丙基纖維素20g、硬脂酸鎂1g、聚維酮3g、安賽蜜3g，制成1000片；制法：1)將吡侖帕奈微粉化處理，其粒度分布D90小于10μm；輔料分別過100目篩，備用；2)按處方量稱取甘露醇、微晶纖維素PH101、內(nèi)加低取代羥丙基纖維素，加入處方量的吡侖帕奈，混合均勻；3)加入聚維酮混合制成軟材，用18-30目篩制粒，顆粒于50-80℃條件下進(jìn)行干燥；4)顆粒干燥至水分<5％時，20目篩整粒；5)計(jì)算收率，加入外加低取代羥丙基纖維素、安賽蜜、硬脂酸鎂，混勻；6)取樣檢測顆粒中吡侖帕奈的含量，折算片重，壓片，即得吡侖帕奈片；接著將所得片芯用本發(fā)明實(shí)施例1包衣配方和包衣方法進(jìn)行包衣，得包衣片。比較例5(#900)：配方：吡侖帕奈4g、預(yù)膠化淀粉60g、甘露醇24g、交聯(lián)聚維酮26g、硬脂酸鎂3g、微粉硅膠3g、80％乙醇溶液適量，制成1000片；制法：1)將吡侖帕奈、預(yù)膠化淀粉、甘露醇置乳缽中，加入少量水研磨成糊狀物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目細(xì)粉，備用；2)將交聯(lián)聚維酮過篩，備用；3)將處方量的輔料2)加入1)中，混合均勻，備用；4)取3)中采用80％乙醇溶液，混勻，制成30-40目顆粒，在50℃以下干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得片芯；接著將所得片芯用本發(fā)明實(shí)施例1包衣配方和包衣方法進(jìn)行包衣，得包衣片。比較例6：參照CN101914057B說明書表1之2.0mg片劑配方及其相應(yīng)制法制備，得到片芯和包衣片。以上各比較例中的個別處方和制法所得片劑在某些文獻(xiàn)中記載其溶出度可達(dá)約99％，本發(fā)明人無論如何努力照這些方法也難以達(dá)到，這是可以理解的，原因在于本發(fā)明活性成分的溶解性非常差，可能是在這些文獻(xiàn)中溶出度試驗(yàn)所用溶出介質(zhì)中添加了助溶劑例如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等，這種試驗(yàn)方法是允許的，但是其結(jié)果與本發(fā)明所用pH6.8緩沖液測得的溶出度不具可比性。

實(shí)施例2：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈12mg、

乳糖80mg、

淀粉20mg、

微晶纖維素20mg、

低取代羥丙基纖維素20mg、

聚乙烯吡咯烷酮8mg、

硬脂酸鎂1mg。

包衣材料處方：羥丙基甲基纖維素12重量份、聚乙二醇4重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、鋁色淀0.2重量份，用水配制成固形物濃度5％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方3/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用6％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重3％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

實(shí)施例3：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈2mg、

乳糖50mg、

淀粉10mg、

微晶纖維素30mg、

低取代羥丙基纖維素10mg、

聚乙烯吡咯烷酮4mg、

硬脂酸鎂0.5mg。

包衣材料處方：羥丙基甲基纖維素15重量份、聚乙二醇5重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、三氧化二鐵0.2重量份，用水配制成固形物濃度7％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方2/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用4％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重7％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

實(shí)施例4：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈4mg、

乳糖60mg、

淀粉12mg、

微晶纖維素25mg、

低取代羥丙基纖維素16mg、

聚乙烯吡咯烷酮5mg、

硬脂酸鎂0.75mg。

包衣材料處方：羥丙基甲基纖維素基薄膜包衣混合粉(卡樂康公司售)，使用時水配制成固形物濃度5％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方3/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用6％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重6％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

實(shí)施例5：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈8mg、

乳糖75mg、

淀粉10mg、

微晶纖維素25mg、

低取代羥丙基纖維素18mg、

聚乙烯吡咯烷酮7mg、

硬脂酸鎂0.9mg。

包衣材料處方：E型Eudragit基胃溶包衣混合粉(卡樂康公司售)，使用時水配制成固形物濃度5％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方3/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用6％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重4％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

實(shí)施例6：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈10mg、

乳糖60mg、

淀粉15mg、

微晶纖維素25mg、

低取代羥丙基纖維素15mg、

聚乙烯吡咯烷酮6mg、

硬脂酸鎂0.75mg。

包衣材料處方：L型Eudragit基腸溶包衣混合粉(卡樂康公司售)，使用時水配制成固形物濃度5％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方3/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用4％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重3％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

實(shí)施例7：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈1mg、

乳糖50mg、

淀粉10mg、

微晶纖維素20mg、

低取代羥丙基纖維素5mg、

聚乙烯吡咯烷酮3mg、

硬脂酸鎂0.2mg。

包衣材料處方：羥丙基甲基纖維素12重量份、聚乙二醇4重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、三氧化二鐵0.2重量份，用水配制成固形物濃度5％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方2/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用5％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重5％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

實(shí)施例8：制備吡侖帕奈片

處方(片芯)：

吡侖帕奈15mg、

乳糖100mg、

淀粉30mg、

微晶纖維素40mg、

低取代羥丙基纖維素25mg、

聚乙烯吡咯烷酮10mg、

硬脂酸鎂2mg。

包衣材料處方：羥丙基甲基纖維素16重量份、聚乙二醇2重量份、滑石粉1重量份、二氧化鈦1重量份、三氧化二鐵0.2重量份，用水配制成固形物濃度5％的包衣液。

片芯制法：

(i)使各物料分別預(yù)先粉碎至可通過120目篩的粉末；

(ii)使吡侖帕奈、淀粉和微晶纖維素混合均勻，在混合攪拌造粒機(jī)中使用水為潤滑劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于5％；

(iii)將步驟(ii)所得干顆粒在氣流粉碎機(jī)上粉碎至粒度分布D90小于20μm的粉末；

(iv)將步驟(iii)所得粉末與乳糖、處方2/5量的低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，再將該混合物料置混合攪拌造粒機(jī)中，使用5％聚乙烯吡咯烷酮溶液為粘合劑對該混合物料進(jìn)行制濕顆粒，干燥至水分低于3％；

(v)將步驟(iv)所得顆粒與余量的低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

包衣片制法：所制得的片芯置包衣鍋內(nèi)，使用包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重5％(即衣層重量是片芯重量的5％，下同)。

以上所述實(shí)施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實(shí)施例，本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。