本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，涉及一種用于治療炎性腸病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：炎性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。該病為西方國(guó)家常見疾病，近年來(lái)在中國(guó)發(fā)病率逐年上升，已成為中國(guó)消化系統(tǒng)常見疾病和慢性腹瀉的主要原因。炎性腸病(IBD)的癥狀一般表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、里急后重，嚴(yán)重病例可有食欲減退、上腹飽脹不適、惡心嘔吐等的疾病。IBD起病少數(shù)急驟，多數(shù)緩慢，病程可分持續(xù)性，或呈發(fā)作期與緩解期相交替的慢性經(jīng)過(guò)。發(fā)作的誘因多為精神刺激、勞累、飲食失調(diào)。其治療多采用內(nèi)科治療，通過(guò)直接阻斷炎癥發(fā)生發(fā)展的某些環(huán)節(jié)或通過(guò)抑制免疫反應(yīng)以降低免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。目的是誘導(dǎo)炎癥緩解并使其維持緩解狀態(tài)。治療藥物主要包括水楊酸類、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制藥三大類，副作用較多，并且多數(shù)藥物的療效不穩(wěn)定，難以達(dá)到有效治療的目的。鑒于此，特提出本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的在于提供一種治療炎性腸病的藥物組合物，以解決現(xiàn)有西藥副作用多、療效不穩(wěn)定的問(wèn)題，所述的治療炎性腸病的藥物組合物，含有人參皂苷、甘草次酸、姜烯和小檗堿，具有效果顯著、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的第二目的在于提供一種所述的治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，將組合物混合均勻后加入醫(yī)藥輔料進(jìn)行制劑，得到該治療炎性腸病的藥物組合物，該方法具有方便、簡(jiǎn)單、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，適合批量生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用。本發(fā)明的第三目的在于提供一種所述的治療炎性腸病的藥物組合物的應(yīng)用，該治療炎性腸病的藥物組合物用于制備治療人或者動(dòng)物潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的靜脈或口服給藥制劑，劑量為0.02-200mg/kg。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：一種治療炎性腸病的藥物組合物，包括按照重量份數(shù)配制的如下組份：人參皂苷20～40份，甘草次酸20～40份，姜烯20～40份和小檗堿5～15份。人參皂苷，是一種固醇類化合物——三萜皂苷。主要存在于人參屬藥材中。人參皂苷的生理活性，決定了它的食用和藥用價(jià)值。人參皂苷具有抗疲勞、提高記憶、延緩衰老、提高機(jī)體免疫功能、抗腫瘤等多種作用。尤其是其提高機(jī)體免疫的功能，可以提高生物體自身的免疫力，對(duì)抗慢性炎癥。甘草次酸具有抗炎作用。甘草次酸對(duì)大白鼠的棉球肉芽腫及甲醛性腳腫、皮下肉芽腫性炎癥等均有抑制作用，其抗炎效果約為可的松或氫化可松的1/10。其抗炎癥、抗過(guò)敏反應(yīng)與抑制毛細(xì)血管通透性、抗組胺或降低細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)性有關(guān)。并且，甘草次酸對(duì)多種急性炎癥均有抑制作用，其抗炎作用不依賴于垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)。姜烯又名α-姜稀，是生姜提取物中的一種，具有解毒殺菌的作用，進(jìn)入生物體后，能產(chǎn)生一種抗氧化的酶，具有很強(qiáng)的對(duì)抗氧自由基的本領(lǐng)。小檗堿又稱黃連素，是一種常見的異喹啉生物堿，分子式C20H18NO4。小檗堿對(duì)溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌等均有抗菌作用，并有增強(qiáng)白血球吞噬作用，對(duì)結(jié)核桿菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，對(duì)大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗堿有抗箭毒作用，并具有末梢性的降壓及解熱作用。本申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物，人參皂苷與姜稀配合可以提高生物體自身的免疫力，而小檗堿和甘草次酸均有抗菌作用，四種藥物結(jié)合可以由內(nèi)而外的對(duì)抗炎性腸病。優(yōu)選的，所述的治療炎性腸病的藥物組合物，包括按照重量份數(shù)配制的如下組份：人參皂苷25～35份，甘草次酸25～35份，姜烯25～35份和小檗堿8～12份?？梢詫?duì)上述治療炎性腸病的藥物組合物的組份進(jìn)行優(yōu)選。優(yōu)選的，所述的治療炎性腸病的藥物組合物，包括按照重量份數(shù)配制的如下組份：人參皂苷27～33份，甘草次酸27～33份，姜烯27～33份和小檗堿9～11份?？梢詫?duì)上述治療炎性腸病的藥物組合物的組份進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)選。優(yōu)選的，所述人參皂苷包括從人參和西洋參的根、莖、葉、花、果實(shí)中的一種或多種混合中提取分離得到的人參皂苷單體化合物。除了五加科人參屬植物可以提取皂苷以外，還可以從熱加工參和三七中分離鑒定出來(lái)。然而本申請(qǐng)所采用的人參皂苷優(yōu)選自五加科人參屬植物——人參和西洋參中，濃度高、純度好、療效佳。優(yōu)選的，所述人參皂苷包括人參皂苷Rc、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re和人參皂苷Rg3中的一種，優(yōu)選的人參皂苷為人參皂苷Rg1。人參皂苷Rg1可以通過(guò)促進(jìn)血清中白蛋白、γ-球蛋白的合成，增強(qiáng)脾臟中蛋白質(zhì)合成效率來(lái)提高抗原刺激抗體生成的效率，它還能通過(guò)提高機(jī)體cAMP(環(huán)化腺嘌呤-磷酸核苷酸)的濃度來(lái)刺激T、B淋巴細(xì)胞的功能成熟。人參三醇類皂苷能通過(guò)直接增加白細(xì)胞介素-6-mRNA的穩(wěn)定性而促進(jìn)其轉(zhuǎn)譯效率，進(jìn)而增加白細(xì)胞介素-6對(duì)T、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有促分化效應(yīng)。人參皂苷Rc能促進(jìn)T細(xì)胞增殖，提高天然殺傷細(xì)胞(NK)的活性，從而提高機(jī)體免疫力。人參皂苷Rg1和Rg3能抑制Ca2+通道，降低胞內(nèi)Ca2+濃度，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用。人參皂苷Re則能通過(guò)增加NO的生成量，激活cGMP依賴蛋白激酶，使肌凝蛋白輕鏈去磷酸化而產(chǎn)生平滑肌松弛的作用，擴(kuò)張血管、改善心肌。人參皂苷可以在提高自身免疫力的同時(shí)，對(duì)缺血狀態(tài)下的神經(jīng)、大腦等其他器官有明顯的保護(hù)作用，有效避免炎癥及抗炎癥藥物對(duì)機(jī)體的損傷。優(yōu)選的，所述藥物組合物還包括醫(yī)藥輔料；更優(yōu)選的，所述藥物組合物的劑型為口服給藥制劑或非腸道給藥制劑；優(yōu)選的，所述口服給藥制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑和口服液，所述非腸道給藥制劑包括注射劑和粉針劑。如上所述的治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：人參皂苷、甘草次酸、姜烯和小檗堿混合均勻，加入醫(yī)藥輔料進(jìn)行制劑，得到治療炎性腸病的藥物組合物。該藥物可以制備為不同的劑型。優(yōu)選的，所述混合采用超聲震蕩的方法。超聲震蕩可以使藥物快速混合均勻。如上所述的治療炎性腸病的藥物組合物在制備治療人或者動(dòng)物潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病用藥的藥物中的應(yīng)用。如上所述的治療炎性腸病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于，所述人參皂苷的含量為0.02-200mg/kg。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：1)、本申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物，包括人參皂苷、甘草次酸、姜烯和小檗堿，具有效果顯著、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，此外人參皂苷和姜烯結(jié)合有提高機(jī)體免疫力的作用，減小消炎藥物的副作用。2)、本申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，組份易得，具有方便、簡(jiǎn)單、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，適合批量生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用。3)、申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物用于制備治療人或者動(dòng)物潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的靜脈或口服給藥制劑，人參皂苷的含量為0.02-200mg/kg。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實(shí)施例1本實(shí)施例所提供的治療炎性腸病的藥物組合物包括以下組份：人參皂苷20mg，甘草次酸20mg，姜烯20mg，小檗堿5mg。該治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將上述藥物組份混合后經(jīng)過(guò)超聲震蕩混合均勻后，加入醫(yī)藥輔料后制備成膠囊。實(shí)施例2本實(shí)施例所提供的治療炎性腸病的藥物組合物包括以下組份：人參皂苷40mg，甘草次酸40mg，姜烯40mg，小檗堿15mg。該治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將上述藥物組份混合后經(jīng)過(guò)超聲震蕩混合均勻后，加入醫(yī)藥輔料后制備成片劑。實(shí)施例3本實(shí)施例所提供的治療炎性腸病的藥物組合物包括以下組份：人參皂苷35mg，甘草次酸35mg，姜烯35mg和小檗堿12mg。該治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將上述藥物組份混合后經(jīng)過(guò)超聲震蕩混合均勻后，加入醫(yī)藥輔料后制備成注射劑。實(shí)施例4本實(shí)施例所提供的治療炎性腸病的藥物組合物包括以下組份：人參皂苷25mg，甘草次酸25mg，姜烯25mg和小檗堿8mg。該治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將上述藥物組份混合后經(jīng)過(guò)超聲震蕩混合均勻后，加入醫(yī)藥輔料后制備成顆粒劑。實(shí)施例5本實(shí)施例所提供的治療炎性腸病的藥物組合物包括以下組份：人參皂苷80mg，甘草次酸80mg，姜烯80mg和小檗堿20mg。該治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將上述藥物組份混合后經(jīng)過(guò)超聲震蕩混合均勻后，加入醫(yī)藥輔料后制備成口服液。實(shí)驗(yàn)例一藥效動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)1.材料1.1動(dòng)物材料動(dòng)物為Wistar大白鼠，體重180～200g，購(gòu)自購(gòu)自濟(jì)寧魯抗生物有限公司，許可證號(hào)：SCXK(魯)20150015。1.2藥物來(lái)自實(shí)施例1、2、5所提供的治療炎性腸病的藥物組合物。對(duì)比例1為柳氮磺胺吡啶(SASP)(柳氮磺胺吡啶是最早用于IBD治療的水楊酸制劑)。2方法將80只大鼠按體重隨機(jī)分為空白組、模型組、小劑量組、中劑量組、大劑量組、SASP組，每組8只，雌雄各半。采用Morris報(bào)道并加以改良的2.4.6-三硝基苯磺酸(trinitro-benzene-sulfonicacid，TNBS)/乙醇溶液灌腸法制備UC大鼠模型。低、中、高劑量組分別采用本申請(qǐng)實(shí)施例1、2和5所提供的炎性腸病的藥物組合物，分別按照人參皂苷20、40、80mg/kg，1ml/100g，造模后第3天開始灌胃，空白組與模型組給予等量生理鹽水，共給藥14天。每天記錄大鼠體質(zhì)量，并觀察大鼠一般情況，包括毛發(fā)、精神狀態(tài)、糞便情況。大鼠連續(xù)給藥14d，禁食不禁水24h，10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉，待大鼠全麻后立即固定于手術(shù)臺(tái)，沿腹部正中線切開，鈍性分離組織，充分暴露大鼠腹主靜脈，一次性注射器抽取血樣5ml，靜置30min后離心(2000r/min，10min)，離心后提取血清分裝，并置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。取血后，觀察結(jié)腸大體形態(tài)改變及與腹腔粘連等狀況，采用鈍性分離方法分離大鼠結(jié)腸組織(從肛門至盲腸約8cm以上)，沿腸系膜縱軸剖開，冰鹽水沖洗干凈，并將結(jié)腸組織充分展開，平鋪、固定，觀察炎癥及潰瘍發(fā)生情況，進(jìn)行結(jié)腸組織大體形態(tài)評(píng)分(colonmacroscopicdamageindex，CMDI)，取病變組織測(cè)定IFN-γ、IL-2、TNF-α、IL-4。采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果詳見表1：表1大鼠DAI、CMDI統(tǒng)計(jì)表(x±s，n＝10)組別DAICMDI正常組0.00±0.000.00±0.00模型組3.83±0.34▲3.53±0.41▲小劑量組2.98±0.212.9±0.67中劑量組2.02±0.22■1.61±0.31■大劑量組2.29±0.35□1.55±0.51■對(duì)比例12.37±0.29□1.66±0.44■注：與正常組相比，▲P<0.01，△P<0.05；與模型組相比，□P<0.05，■P<0.01。采用酶聯(lián)免疫法，檢測(cè)不同組大鼠血清細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-2、TNF-α、IL-4水平。結(jié)果：與正常組相比，IFN-γ、IL-2、TNF-α，均明顯升高，細(xì)胞因子IL-4明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與模型組相比，IFN-γ、IL-2、TNF-α，均明顯降低，細(xì)胞因子IL-4明顯升高(P<0.05)，中劑量、劑量組組IFN-γ/IL-4比值明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果詳見表2。表2各組大鼠血清IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-4含量比較(x±s，n＝10)注：與空白組相比，▲P<0.01，△P<0.05；與模型組相比，□P<0.05，■P<0.01。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物具有明顯的治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。其中，人參皂苷Rg1：甘草次酸：α-姜烯：小檗堿混合物的配伍比例為3：3：3：1效果最佳。綜上所述，本申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物，包括人參皂苷、甘草次酸、姜烯和小檗堿，具有效果顯著、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，此外人參皂苷和姜烯結(jié)合有提高機(jī)體免疫力的作用，減小消炎藥物的副作用。本申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物的制備方法，組份易得，具有方便、簡(jiǎn)單、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，適合批量生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用。申請(qǐng)所提供的治療炎性腸病的藥物組合物用于制備治療人或者動(dòng)物潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的靜脈或口服給藥制劑，劑量為0.02-200mg/kg。盡管已用具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3