本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療脾胃氣虛型發(fā)作性睡病的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
發(fā)作性睡病是以白晝難以自我控制的嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡眠幻覺、睡癱為特征的睡眠疾病。根據(jù)是否伴發(fā)猝倒分為伴猝倒發(fā)作性睡病和不伴猝倒發(fā)作性睡病。發(fā)作性睡病的病因目前還不十分明確，通常認(rèn)為與遺傳、感染等相關(guān)。其人群患病率為0.03～0.16％，現(xiàn)有上升趨勢，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至?xí)劤梢馔馐鹿识＜吧?/p>
目前西藥治療主要適用于癥狀嚴(yán)重、發(fā)作頻繁的患者。傳統(tǒng)的中樞興奮藥因不良反應(yīng)明顯，目前已較少應(yīng)用。新型中樞興奮藥如莫達(dá)非尼，安全性良好，但存在頭痛、惡心、焦慮、緊張、口干、腹瀉等不良反應(yīng)；羥丁酸鈉適應(yīng)癥多，運(yùn)用范圍較廣，但亦有眩暈、共濟(jì)失調(diào)、體重減輕、抑郁、胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)?？挂钟羲幾鳛榕R床常用抗猝倒藥，對睡癱癥和入睡前幻覺有一定的效果，但不良反應(yīng)較其他藥更多。
中醫(yī)根據(jù)本病的臨床特點(diǎn)，多認(rèn)為本病屬于“多寐”、“厥癥”、“癇癥”、“五軟”、“夢魘”等范疇。關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)制主要基于中醫(yī)的睡眠理論基礎(chǔ)上，從衛(wèi)氣、陰陽、臟腑、經(jīng)絡(luò)等方面進(jìn)行了認(rèn)識。徐春甫《古今醫(yī)統(tǒng)大全》亦有云：“脾胃一虛，則谷氣不充，脾愈無所稟，脾運(yùn)四肢，既稟氣有虧，則四肢倦怠，無力以動，故困乏而嗜臥也?！薄兜は姆āぶ袧瘛份d：“脾胃受濕，沉困無力，怠惰嗜臥。”故發(fā)明人認(rèn)為，本病發(fā)作與脾胃虛弱有關(guān)。
現(xiàn)代醫(yī)家通過臨床研究與觀察，結(jié)合古代睡眠及多寐理論，在關(guān)于本病的病因病機(jī)上有了發(fā)展與深入，且進(jìn)行了辨證分型，且從臨床報道來看，有著很好的臨床療效和應(yīng)用前景，且可避免或減輕藥物的副反應(yīng)，且復(fù)發(fā)率低。因此需要進(jìn)一步開發(fā)治療發(fā)作性睡病的中藥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明人善于將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合，辨證與辨病相結(jié)合，針對發(fā)作性睡病的病因病機(jī)，基于多年臨床治療經(jīng)驗(yàn)，博采眾長，苦心研究，為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種能夠有效治療脾胃氣虛型發(fā)作性睡病，而且具有較好的近、遠(yuǎn)期療效的藥物組合物。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種治療脾胃氣虛型發(fā)作性睡病的藥物組合物，其特征在于由如下藥用原料制成：刺五加、土箭芪、豇豆根、牛奶柴、太子參、香櫞、赤楠根、櫓罟子、玉竹、澤瀉、水茴香、甘草。
進(jìn)一步優(yōu)選如下技術(shù)方案：一種治療脾胃氣虛型發(fā)作性睡病的藥物組合物，其特征在于由下述重量份的藥用原料制成：刺五加15-20份、土箭芪25-30份、豇豆根20-30份、牛奶柴10-15份、太子參18-24份、香櫞6-11份、赤楠根10-15份、櫓罟子13-18份、玉竹10-15份、澤瀉7-12份、水茴香8-13份、甘草4-8份。
更進(jìn)一步優(yōu)選如下技術(shù)方案：一種治療脾胃氣虛型發(fā)作性睡病的藥物組合物，其特征在于由下述重量份的藥用原料制成：刺五加15份、土箭芪28份、豇豆根26份、牛奶柴12份、太子參20份、香櫞9份、赤楠根15份、櫓罟子15份、玉竹10份、澤瀉8份、水茴香12份、甘草6份。
方中：刺五加辛微苦溫，善益氣健脾，補(bǔ)腎安神，土箭芪甘平，寬中理氣，補(bǔ)脾益胃，二藥伍用補(bǔ)脾益氣，補(bǔ)腎益胃，補(bǔ)腎陽，生脾陽，健脾氣為君藥。
豇豆根甘平，健脾益氣，消積解毒；牛奶柴甘淡溫，補(bǔ)中益氣，健脾化濕，強(qiáng)筋壯骨，活血通絡(luò)；太子參甘微苦平，益氣健脾，生津潤肺，補(bǔ)氣益血，三藥伍用健脾化濕，舒調(diào)水道，使痰濕不生為臣藥。
香櫞平肝舒郁理氣寬中，化痰利水；赤楠根益腎定喘，健脾利濕，祛風(fēng)活血，櫓罟子補(bǔ)脾胃，固元?dú)?，壯精神，益血?dú)?，利頭目，開心益志；玉竹甘微寒，滋養(yǎng)胃陰，生津止渴；澤瀉味甘而淡，淡能滲泄，利水而泄?jié)?，令清氣上行，水茴香健脾利濕，理氣化痰；甘草補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥，為佐使藥。
諸藥合伍，有宜健脾益氣、升陽化濁之效，辨證而用，甚合脾胃氣虛，痰濕內(nèi)滯為病機(jī)的發(fā)作性睡病。
本發(fā)明處方中所涉及到的各種藥材的功能主治如下：
刺五加：【性味】辛、微苦，溫?！練w經(jīng)】歸脾、腎、心經(jīng)?！竟δ苤髦巍恳鏆饨∑?，補(bǔ)腎安神。用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢。【用法用量】9～27g。
土箭芪：【性味】甘；性平?！練w經(jīng)】脾經(jīng)。【功能主治】寬中理氣；補(bǔ)脾益胃。主脘腹脹痛；食少便溏；虛腫不消。【用法用量】內(nèi)服：煎湯，6-15g；或浸酒。
豇豆根：【性味】甘；平?！練w經(jīng)】脾；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍拷∑⒁鏆?；消積；解毒。主脾胃虛弱；食積；白帶；淋濁；痔血；疔瘡?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服：煎湯，60-90g。外用：適量，搗敷；或燒存性研末調(diào)敷。
牛奶柴：【性味】甘；淡；性溫?！練w經(jīng)】肺；脾；腎經(jīng)。【功能主治】補(bǔ)中健脾；祛風(fēng)濕；活血通絡(luò)。主氣虛乏力；四肢酸軟；風(fēng)濕痹痛；筋骨不利；跌打損傷；經(jīng)閉；乳汁不通?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服：煎湯，30-60g?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)中益氣，健脾化濕，強(qiáng)筋壯骨，消腫，活血解毒。
太子參：【性味】甘、微苦，平?！練w經(jīng)】歸脾、肺經(jīng)。【功能主治】益氣健脾，生津潤肺。用于脾虛體倦，食欲不振，病后虛弱，氣陰不足，自汗口渴，肺燥干咳。【用法用量】9～30g。
香櫞：【性味】辛、苦、酸，溫?！練w經(jīng)】歸肝、脾、肺經(jīng)。【功能主治】舒肝理氣，寬中，化痰。用于肝胃氣滯，胸脅脹痛，脘腹痞滿，嘔吐噫氣，痰多咳嗽?！居梅ㄓ昧俊?～9g。
赤楠根：【性味】味甘；微苦；辛；性平?！練w經(jīng)】歸腎；脾；肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍恳婺I定喘；健脾利濕；祛風(fēng)活血；解毒消腫。主喘咳；浮腫；淋濁；尿路結(jié)石；痢疾；肝炎；子宮脫垂；風(fēng)濕痛；疝氣；睪丸炎；痔瘡；癰腫；水火燙傷；跌打腫痛?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服：煎湯，15-30g。外用：適量，搗敷或研末撒。
櫓罟子：【來源】藥材基源：為露兜樹科植物露兜樹的核果。【性味】味辛；淡；性涼?！練w經(jīng)】腎；脾；肝；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)脾益血；行氣止痛；化痰利濕；明目。主痢疾；胃痛；咳嗽；疝氣；睪丸炎；痔瘡小便不利；目生翳障?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服：煎湯，10-30g；浸酒或浸蜜。外用：適量：煎水洗。
玉竹：【性味】甘，微寒。【歸經(jīng)】歸肺、胃經(jīng)。【功能主治】養(yǎng)陰潤燥，生津止渴。用于肺胃陰傷，燥熱咳嗽，咽干口渴，內(nèi)熱消渴。【用法用量】6～12g。
澤瀉：【性味】味甘；淡；性寒?！練w經(jīng)】歸腎；膀胱經(jīng)?！竟δ苤髦巍坷疂B濕；泄熱通淋。主小便不利；熱淋澀痛；水腫脹滿；泄瀉；痰飲眩暈；遺精。【用法用量】內(nèi)服：煎湯，6-12g；或入丸、散。
水茴香：【性味】味辛；甘；性溫?！練w經(jīng)】歸肺；脾；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍拷∑⒗麧瘢焕須饣?。主水腫；胃痛；胸腹脹滿；咳嗽；小兒乳積；瘡癤【用法用量】內(nèi)服：煎湯，10-15g。外用：適量，搗敷；或煎水洗。
甘草：【性味】甘，平?！練w經(jīng)】歸心、肺、脾、胃經(jīng)。【功能主治】補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性?！居梅ㄓ昧俊?.5～9g。
為了便于使用，本發(fā)明的藥物組合物可由刺五加、土箭芪、豇豆根、牛奶柴、太子參、香櫞、赤楠根、櫓罟子、玉竹、澤瀉、水茴香、甘草或其水或其有機(jī)溶劑提取物為活性成分，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成口服劑型，如：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑。
優(yōu)選地，上述所述的口服劑型為膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑或丸劑。
最優(yōu)選地，上述所述的口服劑型是膠囊劑。
本發(fā)明的制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量。本發(fā)明的制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服1-3次，每次1-20劑，如：1-20袋或?；蚱?。
本發(fā)明還提供了一種上述所述藥物組合物的制備方法，本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，通過優(yōu)化制備方法，能夠在保持有效藥物的情況下，去除雜質(zhì)或無藥效的部分，減少雜質(zhì)對治療效果的干擾，使得該藥物組合物更加有效。
本發(fā)明提供的一種治療脾胃氣虛型發(fā)作性睡病的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
(1)按處方取水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子粉碎、混合，加所述四味藥材重量份3～8倍的濃度為75％的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5～2小時，收集四藥乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
(2)按處方稱取刺五加、土箭芪、豇豆根、牛奶柴、太子參、玉竹、澤瀉、甘草與水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子乙醇提取后濾渣混合，加入2～10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1～2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏；
(3)將步驟(1)和步驟(2)獲得的稠膏混合做為活性成分，該活性成分單獨(dú)或與藥物可接受的載體混合，按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備即得。
上述所述的藥物可接受的載體可為：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等等。
本發(fā)明是發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)研究，逐步改進(jìn)得到的一種療效較好的治療脾胃氣虛型發(fā)作性睡病的藥物，通過臨床觀察試驗(yàn)實(shí)施例10驗(yàn)證了本發(fā)明藥物組合物藥物對脾胃氣虛型發(fā)作性睡病的治療效果，在符合要求的病例77例中，治療組39例，對照組38例，兩組近期臨床療效比較：治療組與對照組總有效率分別為94.9％和84.2％，兩組近期總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組的近期療效明顯優(yōu)于對照組；兩組遠(yuǎn)期臨床療效比較：治療組總緩解率達(dá)89.2％。而對照組總有效率為75.0％，兩組遠(yuǎn)期總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，治療組的遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于對照組；在安全性評價中，治療組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等無異常變化，治療過程中生命體征平穩(wěn)且無惡心嘔吐、過敏等不良反應(yīng)，可見本發(fā)明藥物明顯優(yōu)于哌甲酯，具有較好的臨床療效，具有意料不到的技術(shù)效果。因此，本發(fā)明還請求保護(hù)上述所述藥物組合物在制備治療發(fā)作性睡病藥物中的用途，以及在制備治療發(fā)作性睡病脾胃氣虛證藥物中的用途。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明既遵循了中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又融入了現(xiàn)代藥理，立法全面，按照君臣佐使原則配伍嚴(yán)謹(jǐn)組方，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用，是發(fā)作性睡病的理想中藥復(fù)方；同時，臨床療效確切，取得了較好的近、遠(yuǎn)期療效；副作用較小，患者依從性較好，服用方便，可有效地減輕病者負(fù)擔(dān)和痛苦，能夠達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，值得臨床上廣泛推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
以下通過具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。在本發(fā)明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對本發(fā)明進(jìn)行的變更、組合或替換，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1膠囊劑
處方：刺五加15份、土箭芪28份、豇豆根26份、牛奶柴12份、太子參20份、香櫞9份、赤楠根15份、櫓罟子15份、玉竹10份、澤瀉8份、水茴香12份、甘草6份。
制備方法：
(1)按處方取水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子粉碎、混合，加所述四味藥材重量份3～8倍的濃度為75％的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5～2小時，收集四藥乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
(2)按處方稱取刺五加、土箭芪、豇豆根、牛奶柴、太子參、玉竹、澤瀉、甘草與水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子乙醇提取后濾渣混合，加入2～10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1～2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏；
(3)將步驟(1)和步驟(2)獲得的稠膏混合做為活性成分，按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備成膠囊劑，每粒0.3g，相當(dāng)于生藥1.3g。
實(shí)施例2膠囊劑
處方：刺五加15份、土箭芪25份、豇豆根25份、牛奶柴10份、太子參22份、香櫞8份、赤楠根12份、櫓罟子15份、玉竹10份、澤瀉8份、水茴香12份、甘草6份。
制備方法：參照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例3膠囊劑
處方：刺五加18份、土箭芪25份、豇豆根30份、牛奶柴15份、太子參20份、香櫞9份、赤楠根10份、櫓罟子13份、玉竹12份、澤瀉7份、水茴香10份、甘草5份。
制備方法：參照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例4膠囊劑
處方：刺五加20份、土箭芪25份、豇豆根20份、牛奶柴10份、太子參18份、香櫞10份、赤楠根12份、櫓罟子15份、玉竹10份、澤瀉8份、水茴香8份、甘草8份。
制備方法：參照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例5膠囊劑
處方：刺五加15份、土箭芪30份、豇豆根26份、牛奶柴12份、太子參18份、香櫞11份、赤楠根10份、櫓罟子18份、玉竹15份、澤瀉7份、水茴香12份、甘草6份。
制備方法：參照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例6膠囊劑
處方：刺五加18份、土箭芪25份、豇豆根25份、牛奶柴10份、太子參24份、香櫞6份、赤楠根15份、櫓罟子18份、玉竹12份、澤瀉8份、水茴香10份、甘草6份。
制備方法：：參照實(shí)施例1進(jìn)行。
實(shí)施例7片劑
處方：刺五加15份、土箭芪28份、豇豆根26份、牛奶柴12份、太子參20份、香櫞9份、赤楠根15份、櫓罟子15份、玉竹10份、澤瀉8份、水茴香12份、甘草6份。
制備方法：(1)按處方取水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子粉碎、混合，加所述四味藥材重量份3～8倍的濃度為75％的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5～2小時，收集四藥乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
(2)按處方稱取刺五加、土箭芪、豇豆根、牛奶柴、太子參、玉竹、澤瀉、甘草與水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子乙醇提取后濾渣混合，加入2～10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1～2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏；
(3)將步驟(1)和步驟(2)獲得的稠膏混合做為活性成分，按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備成片劑，每片0.5g，相當(dāng)于生藥1.0g。
實(shí)施例8顆粒劑
處方：刺五加15份、土箭芪28份、豇豆根26份、牛奶柴12份、太子參20份、香櫞9份、赤楠根15份、櫓罟子15份、玉竹10份、澤瀉8份、水茴香12份、甘草6份。
制備方法：(1)按處方取水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子粉碎、混合，加所述四味藥材重量份3～8倍的濃度為75％的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5～2小時，收集四藥乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
(2)按處方稱取刺五加、土箭芪、豇豆根、牛奶柴、太子參、玉竹、澤瀉、甘草與水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子乙醇提取后濾渣混合，加入2～10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1～2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏；
(3)將步驟(1)和步驟(2)獲得的稠膏混合做為活性成分，按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備即得成顆粒劑，每袋10g，相當(dāng)于生藥5.0g。
實(shí)施例9口服液
處方：刺五加15份、土箭芪28份、豇豆根26份、牛奶柴12份、太子參20份、香櫞9份、赤楠根15份、櫓罟子15份、玉竹10份、澤瀉8份、水茴香12份、甘草6份。
制備方法：(1)按處方取水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子粉碎、混合，加所述四味藥材重量份3～8倍的濃度為75％的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5～2小時，收集四藥乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
(2)按處方稱取刺五加、土箭芪、豇豆根、牛奶柴、太子參、玉竹、澤瀉、甘草與水茴香、香櫞、赤楠根、櫓罟子乙醇提取后濾渣混合，加入2～10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1～2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏；
(3)將步驟(1)和步驟(2)獲得的稠膏混合做為活性成分，按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備成口服液，每瓶10ml，相當(dāng)于生藥3.5g。
實(shí)施例10臨床觀察試驗(yàn)
1資料與方法
1.1一般資料：86例研究對象來自2013年12月-2014年12月我院睡眠醫(yī)學(xué)專題門診的發(fā)作性睡病患者。其中男58例，女28例；年齡9～57歲，其中年齡6～12歲者22例，12～18歲者30例，18～57歲者34例；病程5個月～15年，平均(39.1±44.3)個月；有家族史7例；四聯(lián)征中，嗜睡86例，猝倒27例，幻覺22例，睡癱12例。隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組一般資料對比無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。
1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：
1.2.1發(fā)作性睡病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①嗜睡或突然感覺肌無力。②白天頻繁小睡或突然進(jìn)入睡眠的癥狀持續(xù)至少3個月。③猝倒發(fā)作。④相關(guān)癥狀還包括睡眠癱瘓、睡眠幻覺、自動行為、夜間頻繁覺醒。⑤多導(dǎo)睡眠圖證實(shí)下述一項(xiàng)以上：睡眠潛伏期＜10min；REM睡眠潛伏期＜20min；多次小睡潛伏期試驗(yàn)(MSLT)平均潛伏期＜5min；出現(xiàn)2次或2次以上睡眠始發(fā)的REM睡眠。⑥HLA檢測證實(shí)DQB1*0602或DR2陽性。⑦臨床癥狀不能用軀體和精神方面疾病解釋。⑧可以伴有其他睡眠障礙，如周期性肢體運(yùn)動障礙或中樞性或外周性睡眠呼吸暫停，但不是引起以上癥狀的主要原因。上述8項(xiàng)中如符合②和③兩項(xiàng)或符合①、④、⑤和⑦項(xiàng)均可診斷。
1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》并結(jié)合臨床癥狀，制定伴四肢乏力、脘腹脹滿、食入則精神昏昧、語聲低微或食少便溏、苔白質(zhì)淡、脈細(xì)緩或沉細(xì)弱。
1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且數(shù)據(jù)完整者。排除因自身免疫性疾病、腦部腫瘤、頭部外傷、神經(jīng)變性疾病等引起的繼發(fā)性發(fā)作性睡病者。
1.4治療方法
治療組：口服本發(fā)明實(shí)施例1制備的膠囊，每日2次，每次3-6粒，飯后半小時服用，兒童減半。
對照組：口服哌甲酯片：一次10mg，一日2～3次，飯前服用；6歲以上兒童5mg/次，一日2次，早和中餐前服。以上兩組病例治療1個月為1個療程，治療6個療程后評定療效。治療期間不用其他方法治療。
1.5觀察指標(biāo)及方法：觀察治療前后患者癥狀，包括白天嗜睡、猝倒、睡癱、多夢、幻覺、睡語、吐舌的發(fā)生例數(shù)，統(tǒng)計遠(yuǎn)期療效和近期療效。
1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照賈建平第6版《神經(jīng)病學(xué)》擬定。療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：瞌睡消失，能正常生活、工作、學(xué)習(xí)；顯效：偶有瞌睡，但不影響生活、工作、學(xué)習(xí)。有效：瞌睡減少，仍影響生活、工作、學(xué)習(xí)；無效：仍舊磕睡，影響生活、工作、學(xué)習(xí)。停藥6個月后，通過現(xiàn)場、電話或電子郵件進(jìn)行隨訪。根據(jù)末次就診情況評價近期療效，停藥6個月后情況評價遠(yuǎn)期療效。
1.7統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行計算。各數(shù)值以表示，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
納入研究的86例研究對象中，治療組未能堅(jiān)持治療脫落2例，失訪2例，對照組治療脫落3例，失訪2例，最后符合要求的病例77例，治療組39例，對照組38例。
2.1兩組近期臨床療效比較：治療組與對照組總有效率分別為94.9％和84.2％，兩組近期總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組的近期療效明顯優(yōu)于對照組。見表1。
表1兩組近期臨床療效比較
注：與對照組比較，*P＜0.05。
2.2兩組遠(yuǎn)期臨床療效比較：治療組治療有效的37例患者中，13例自述或家長述癥狀全部消失，14例家長述患兒日間睡眠過多癥狀得到不同程度的緩解，猝倒癥狀明顯改善，夜間睡眠打鼾、肢體抖動癥狀均有好轉(zhuǎn)，夜間睡眠質(zhì)量得到提高，4例復(fù)發(fā)的患者分別于第3個月、第3個月、第5個月、第5個月后復(fù)發(fā)，但癥狀較前為輕，僅于午、晚餐后出現(xiàn)睡眠發(fā)作，繼續(xù)服藥后即恢復(fù)正常，總緩解率達(dá)89.2％。而對照組總有效率為75.0％，8例復(fù)發(fā)的患者癥狀如前，其中有1例之前無猝倒患者出現(xiàn)猝倒。兩組遠(yuǎn)期總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，治療組的遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。
表2兩組遠(yuǎn)期臨床療效比較
注：與對照組比較，*P＜0.01。
2.3安全性情況：治療組患者在治療前后前后血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等無異常變化，治療過程中生命體征平穩(wěn)且無惡心嘔吐、過敏等不良反應(yīng)，可見本發(fā)明的藥物是安全的。
典型病例：
病例1：趙某，男，學(xué)生，2014年5月3日就診。主訴，近幾個月以來，總是想睡覺，很疲勞，以為是學(xué)習(xí)累的，并沒有在意，近期吃飯?jiān)絹碓缴倭?，不想吃，而且開始拉肚子，大便越來越稀，吃了治拉肚子的藥，但沒有見效，現(xiàn)在連走路都沒有力氣了，每天很想睡覺，很想躺在床上，躺下后，很快就能入睡，叫醒后還總是有想睡覺的感覺。觀其面色無華，苔薄白，其脈虛弱。經(jīng)診斷為脾胃氣虛型發(fā)作性睡病。服用本發(fā)明按實(shí)施例1制得的藥物，4個療程后，癥狀即基本消失，后又服用2個療程進(jìn)行了鞏固治療，痊愈。痊后隨訪半年沒有復(fù)發(fā)過。
病例2：祝某，女，20歲。2014年1月因頻繁發(fā)作難以抑制的睡眠，伴多次卒倒癥發(fā)作6年就診?；颊呓?年來睡眠增多，不分晝夜睡意頻繁，安靜、單調(diào)的環(huán)境，勞累及餐后易發(fā)作。近2年來與人談話、進(jìn)餐中也曾有睡眠發(fā)作，每次持續(xù)2～10m in，并有睡眠性麻痹體驗(yàn)，亦曾被疑診癲癇，但多次做腦電圖均正常。2個月前再次出現(xiàn)卒倒，至省某醫(yī)院，在做常規(guī)腦電圖檢查中，患者突然入睡，腦電圖記錄到REM睡眠(快速眼動睡眠)腦電波，遂被診為發(fā)作性睡病，先后服用丙咪嗪、利他林，服藥后病情逐漸緩解，但出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干、便秘、食欲減退、心動過速等不良反應(yīng)，自動停藥。3d后病情復(fù)發(fā)如前，經(jīng)查血糖、肝功、血肌酐、血尿素氮、心電圖、血壓等均無異常，顱腦CT及FT 3、FT4、TSH亦無異常?；颊甙Y見神疲倦怠，面色萎黃，其脈虛弱經(jīng)，經(jīng)診斷為脾胃氣虛型發(fā)作性睡病。服用本發(fā)明按實(shí)施例1制得的藥物，3個療程后者睡眠發(fā)作明顯減少,僅于午、晚餐后發(fā)作1次，睡眠性麻痹消失，已無卒倒發(fā)作，癥狀即基本消失，后又服用3個療程進(jìn)行了鞏固治療，自感精力較前改善，記憶力較前增強(qiáng)。痊后隨訪半年沒有復(fù)發(fā)過。