本申請是申請日為2009年3月3日、發(fā)明名稱為“治療慢性疼痛的方法”的中國發(fā)明專利申請no.200980107603.9的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的抗cgrp抗體，且涉及使用抗cgrp抗體治療和/或預(yù)防慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的方法。發(fā)明背景慢性疼痛是比根源性損傷或疾病的天然愈合的短暫過程持續(xù)更長的持久性疼痛。其不起有益的或保護(hù)性作用，并且在英國估計(jì)有270萬人因慢性疼痛病況而病廢。癌癥疼痛是最常見的慢性疼痛類型之一，并且顯示傷害性成分(nociceptivecomponent)(由于腫瘤生長)和神經(jīng)病理性成分(由于腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷)。其還牽涉結(jié)構(gòu)性損傷、神經(jīng)卡壓和損傷、炎性過程，其導(dǎo)致正常組織代謝的中斷、炎性前列腺素和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和組織損傷。迄今為止，用于治療慢性疼痛的主要鎮(zhèn)痛藥是阿片劑和非類固醇抗炎藥(nsaids)。兩類藥都可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用；nsaids可引起胃潰瘍和腎損傷，阿片劑可引起惡心、便秘、意識錯亂和依賴性問題。阿片樣物質(zhì)(opioid)(甚至在高劑量上)不能在所有患慢性疼痛的個體中產(chǎn)生疼痛緩解，并且對阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛抗性的產(chǎn)生使它們用于長期治療的用途變得復(fù)雜。在特定的癌癥中，疼痛的治療需要使用不可接受的高水平的阿片劑(其帶來副作用)并且至少20％的被治療的患者仍然具有不受控制的疼痛。因此，存在對鑒定干擾慢性疼痛過程的關(guān)鍵步驟和特別地用于治療和/或預(yù)防慢性傷害性疼痛和/或慢性傷害性疼痛的癥狀的新型藥學(xué)活性化合物的急切醫(yī)學(xué)需要。令人驚訝地，我們已發(fā)現(xiàn)抗cgrp抗體的施用(通過外周作用部位)在慢性疼痛，特別地慢性傷害性疼痛例如癌癥疼痛的預(yù)防和/或治療中是有效的。cgrp(降鈣素基因相關(guān)肽)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中用作神經(jīng)遞質(zhì)的37個氨基酸的神經(jīng)肽。其以高親和力結(jié)合cgrp受體，降鈣素受體樣受體(crlr)，從而激活腺苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶a產(chǎn)生。已顯示通過中央穿透脊柱施用的小分子選擇性cgrp拮抗劑在神經(jīng)病性和傷害性疼痛病況的治療中是有用的(adwanikar等人，pain2007)，這表明脊髓中內(nèi)源性cgrp的去除具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)。此外，已顯示抗cgrp抗血清的鞘內(nèi)施用在關(guān)節(jié)炎的嚙齒類動物模型中減少傷害性行為(kuraishi，y.，等人neurosci.lett(1998)92，325-329)。令人驚訝地，我們已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外周施用時，抗cgrp抗體的施用，對于外周作用部位，在慢性疼痛，特別地慢性傷害性疼痛的預(yù)防和/或治療中是有效的。該外周施用途徑提供了優(yōu)于對鞘內(nèi)或通過脊柱施用抗體(更高危險和不方便的過程)的需要的顯著有利方面。發(fā)明概述本發(fā)明提供了抗cgrp拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預(yù)防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀，其中藥劑經(jīng)制備用于外周施用。本發(fā)明還提供了預(yù)防和/或治療個體中的慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的方法，該方法包括給所述個體外周施用治療有效量的抗cgrp拮抗劑抗體。在一個實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體在施用后在外周起作用。附圖概述圖1.在骨癌疼痛模型中，抗體g2對應(yīng)對8克vonfrey刺激的機(jī)械性超敏反應(yīng)的作用。在手術(shù)后第9天用抗體g2或媒介物(pbs+0.01％tween20)處理注射了mrmt-1的大鼠。組群在整個手術(shù)后期間一直都是健康的，如通過不斷增加的手術(shù)后體重增長顯示的(數(shù)據(jù)未顯示)。數(shù)據(jù)是每組7-9只大鼠的平均值±sem。*p<0.05，在各時間點(diǎn)上與媒介物處理的組相比較。圖2.在骨癌疼痛模型中，抗體g2對應(yīng)對15克vonfrey刺激的機(jī)械性超敏反應(yīng)的作用。在手術(shù)后第9天用g2或媒介物(pbs+0.01％tween20)處理注射了mrmt-1的大鼠。數(shù)據(jù)是每組7-9只大鼠的平均值±sem。*p<0.05，在各時間點(diǎn)上與媒介物處理的組相比較。圖3.通過轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)(rotarod)測量的抗體g2對步行(ambulation)的作用。探測2個終點(diǎn)。在骨癌疼痛模型中，跌落潛伏期(latencytofall)作為化合物誘導(dǎo)的運(yùn)動協(xié)調(diào)的損傷的量度(a)，轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)評分作為步行誘發(fā)的疼痛的量度(b)。在手術(shù)后第9天用抗體g2或媒介物(pbs+0.01％tween20)處理注射了mrmt-1的大鼠。數(shù)據(jù)是每組7-9只大鼠的平均值±sem。*p<0.05，在各時間點(diǎn)上與媒介物處理的組相比較。圖4:證明抗體g1抑制α-cgrp與cgrp1受體結(jié)合的結(jié)合測定數(shù)據(jù)。圖5a:在iv施用10mg/kg后，通過抗iggelisa測量的抗cgrp濃度的血清水平(ug/ml)對時間。圖5b:在iv施用10、30、100mg/kg后，通過抗iggelisa測量的抗cgrp濃度的血清水平(ug/ml)對時間。圖6使用c末端cgrp片段(cgrp25-37)進(jìn)行的丙氨酸掃描。親和力的變化以親和力的損失倍數(shù)表示，并且其顯示抗cgrp抗體g1結(jié)合人α-cgrp的c末端區(qū)域。圖7:利用biacore進(jìn)行的溶液競爭:cgrp，cgrp片段或在序列上與cgrp相關(guān)的肽用于確定抗體g1的特異性。圖8:來自人、食蟹猴、大鼠、小鼠、狗和兔子的cgrp序列。物種之間的非保守殘基以下劃線標(biāo)示，抗體g1的表位以粗體標(biāo)示。圖9:顯示g1抑制皮膚中的神經(jīng)源性潮紅(neurogenicflare)(始于處理后90分鐘)的數(shù)據(jù)。通過靜脈內(nèi)施用來施用g1(1ml/kg)。數(shù)據(jù)來自每組6-8或13只大鼠。*p＝0.05，**p＝0.01，與各時間點(diǎn)上的媒介物(磷酸緩沖鹽溶液)處理組相比較(avova)。表1:在25℃下測量的抗人α-cgrp的抗cgrp抗體的kd和ic50[mumab7e9＝g1的鼠前體。其對于大鼠β-cgrp的kd＝1nm。rn4901＝鼠類工具(murinetool)，其識別與g1相同的表位但在大鼠中顯示相同的親和力和選擇性(β-cgrpkd＝17nm)；g1＝從mumab7e9人源化的抗體(對于大鼠βcgrp的kd＝0.1nm)]。表2:利用biacore測量的g1結(jié)合親和力。發(fā)明描述一般技術(shù)除非另外指出，否則本發(fā)明的實(shí)施將使用分子生物學(xué)(包括重組技術(shù))、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和免疫學(xué)的常規(guī)技術(shù)，所述技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)。此類技術(shù)在文獻(xiàn)中得到了詳盡的解釋，所述文獻(xiàn)例如，molecularcloning:alaboratorymanual，第2版(sambrook等人，1989)coldspringharborpress；oligonucleotidesynthesis(m.j.gait，ed.，1984)；methodsinmolecularbiology，humanapress；cellbiology:alaboratorynotebook(j.e.cellis，ed.，1998)academicpress；animalcellculture(r.i.freshney，ed.，1987)；introductiontocellandtissueculture(j.p.mather和p.e.roberts，1998)plenumpress；cellandtissueculture:laboratoryprocedures(a.doyle，j.b.griffiths，和d.g.newell，eds.，1993-1998)j.wiley和sons；methodsinenzymology(academicpress，inc.)；handbookofexperimentalimmunology(d.m.weir和c.c.blackwell，eds.)；genetransfervectorsformammaliancells(j.m.miller和m.p.calos，eds.，1987)；currentprotocolsinmolecularbiology(f.m.ausubel等人，eds.，1987)；pcr:thepolymerasechainreaction，(mullis等人，eds.，1994)；currentprotocolsinimmunology(j.e.coligan等人，eds.，1991)；shortprotocolsinmolecularbiology(wiley和sons，1999)；immunobiology(c.a.janeway和p.travers，1997)；antibodies(p.finch，1997)；antibodies:apracticalapproach(d.catty.，ed.，irlpress，1988-1989)；monoclonalantibodies:apracticalapproach(p.shepherd和c.dean，eds.，oxforduniversitypress，2000)；usingantibodies:alaboratorymanual(e.harlow和d.lane(coldspringharborlaboratorypress，1999)；theantibodies(m.zanetti和j.d.capra，eds.，harwoodacademicpublishers，1995)；以及cancer:principlesandpracticeofoncology(v.t.devita等人，eds.，j.b.lippincottcompany，1993)。定義“抗體”是能夠通過位于免疫球蛋白分子的可變區(qū)中的至少一個抗原識別部位特異性結(jié)合靶例如碳水化合物、多核苷酸、脂質(zhì)、多肽等的免疫球蛋白分子。如本文中所使用的，該術(shù)語不僅包括完整的多克隆或單克隆抗體，而且還包括其片段(例如fab、fab'、f(ab')2、fv、dab)、單鏈抗體(scfv)、其突變體、嵌合抗體、雙價抗體(diabody)、包含抗體部分的融合蛋白以及包含抗原識別部位的免疫球蛋白分子的任何其他修飾構(gòu)型?？贵w包括任何類型的抗體，例如igg、iga或igm(或其亞類)，并且抗體不必是任何特定類型。取決于其重鏈的恒定區(qū)的抗體氨基酸序列，免疫球蛋白可被分配至不同類型。存在5個主要類型的免疫球蛋白:iga、igd、ige、igg和igm，并且這些類型中的數(shù)個可進(jìn)一步細(xì)分為亞類(同種型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。相應(yīng)于不同類型的免疫球蛋白的重鏈恒定結(jié)構(gòu)域分別稱為α、δ、ε、γ和μ。不同類型的免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型是熟知的。"fv"是包含完整抗原識別和結(jié)合部位的抗體片段。在雙鏈fv類別中，該區(qū)域由緊密、非共價結(jié)合的一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域和一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的二聚體組成。在單鏈fv類別中，一個重鏈可變結(jié)構(gòu)域與一個輕鏈可變結(jié)構(gòu)域可通過柔性的肽連接體共價連接，以便輕鏈和重鏈可以以類似于雙鏈fv類別中的二聚體結(jié)構(gòu)的二聚體結(jié)構(gòu)結(jié)合。正是通過該構(gòu)型，各可變結(jié)構(gòu)域的3個cdr相互作用，從而確定vh-vl二聚體的表面上的抗原結(jié)合特異性。然而，甚至單個可變結(jié)構(gòu)域(或只包含特異于抗原的3個cdr的fv的一半)也具有識別和結(jié)合抗原的能力，雖然通常以比完整結(jié)合部位更低的親和力結(jié)合。fab片段還包含輕鏈的恒定結(jié)構(gòu)域和重鏈的第一恒定結(jié)構(gòu)域(ch1)。fab'片段與fab片段相異在于重鏈ch1結(jié)構(gòu)域的羧基末端上少數(shù)殘基(包括來自抗體鉸鏈區(qū)的一個或多個半胱氨酸)的添加。f(ab)2片段是包含通過鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接的2個fab片段的二價片段。抗體可具有一個或多個結(jié)合部位(以與抗原結(jié)合)。如果存在多于一個的結(jié)合部位，則結(jié)合部位可以彼此相同或可以不同。例如，天然發(fā)生的免疫球蛋白具有兩個相同的結(jié)合部位，單鏈抗體或fab片段具有一個結(jié)合部位，而就序列和/或抗原/表位識別而言，“雙特異性”或“雙功能”抗體(雙價抗體)具有兩個不同的結(jié)合部位?！胺蛛x的抗體”是(1)不與在其天然狀態(tài)中與其相伴的天然結(jié)合成分(包括其他天然結(jié)合的抗體)結(jié)合的抗體，(2)不含來自相同物種的其他蛋白質(zhì)的抗體，(3)由來自不同物種的細(xì)胞表達(dá)的抗體，或(4)非天然發(fā)生的抗體?！皢慰寺】贵w”是指均質(zhì)性抗體群體，其中單克隆抗體由參與抗原的選擇性結(jié)合的氨基酸(天然發(fā)生的和非天然發(fā)生的)組成。單克隆抗體的群體是高度特異性的，其抗單個抗原部位(antigenicsite)。術(shù)語“單克隆抗體”不僅包括完整的單克隆抗體和全長單克隆抗體，而且還包括其片段(例如fab、fab'、f(ab')2、fv)、單鏈(scfv)、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白、以及包含結(jié)合抗原所需的特異性和能力的抗原識別部位的免疫球蛋白分子的任何其他修飾構(gòu)型。關(guān)于抗體的來源或其產(chǎn)生的方式(例如，通過雜交瘤、噬菌體選擇、重組表達(dá)、轉(zhuǎn)基因動物等)，不希望受到限制。如本文中所使用的，"人源化的"抗體是指非人(例如鼠)抗體的形式，其為包含來源于非人免疫球蛋白的最小序列的特定嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如fv、fab、fab'、f(ab')2或抗體的其他抗原結(jié)合子序列)。在極大程度上，人源化的抗體是其中來自受者的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)的殘基被來自非人物種(供者抗體)例如小鼠、大鼠或兔子的具有期望的特異性、親和力和生物學(xué)活性的cdr的殘基置換的人免疫球蛋白(受者抗體)。在一些情況下，人免疫球蛋白的fv構(gòu)架區(qū)(fr)殘基被相應(yīng)的非人殘基置換。此外，人源化的抗體可包含在受者抗體和引入的cdr或構(gòu)架序列中都未發(fā)現(xiàn)但被包括以進(jìn)一步改進(jìn)和最優(yōu)化抗體性能的殘基。一般地，人源化的抗體將包含基本上所有的至少一個，通常二個可變結(jié)構(gòu)域，其中所有或基本上所有的cdr區(qū)相應(yīng)于非人免疫球蛋白的cdr區(qū)并且所有或基本上所有的fr區(qū)是人免疫球蛋白共有序列的fr區(qū)。人源化抗體最佳地還將包括免疫球蛋白恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域(fc)(通常人免疫球蛋白的恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域)的至少一部分。抗體可具有如wo99/58572中所描述的修飾的fc區(qū)域。人源化抗體的其他形式具有相對于原始抗體進(jìn)行了改變的一個或多個cdr(1、2、3、4、5、6個)，其也稱為“衍生自”原始抗體的一個或多個cdr的一個或多個cdr。如本文中所使用的，“人抗體”是指具有相應(yīng)于由人產(chǎn)生的抗體的氨基酸序列的氨基酸序列的抗體，和/或已使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的或本文中公開的用于制備人抗體的任何技術(shù)進(jìn)行制備。人抗體的該定義包括包含至少一個人重鏈多肽或至少一個人輕鏈多肽的抗體。一個這樣的實(shí)例是包含鼠輕鏈和人重鏈多肽的抗體。人抗體可使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的各種技術(shù)來產(chǎn)生。在一個實(shí)施方案中，人抗體選自噬菌體文庫，其中該噬菌體文庫表達(dá)人抗體(vaughan等人，1996，naturebiotechnology，14:309-314；sheets等人，1998，pnas，(usa)95:6157-6162；hoogenboom和winter，1991，j.mol.biol.，227:381；marks等人，1991，j.mol.biol.，222:581)。還可通過將人免疫球蛋白基因座導(dǎo)入其中內(nèi)源免疫球蛋白基因已部分或完全被滅活的轉(zhuǎn)基因動物例如小鼠來制備人抗體。該方法描述于美國專利5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425和5,661,016中。備選地，還可通過永生化產(chǎn)生抗靶抗原的抗體的人b淋巴細(xì)胞(此類b淋巴細(xì)胞可從個體回收或可已在體外進(jìn)行了免疫)來制備人抗體。參見，例如，cole等人，monoclonalantibodiesandcancertherapy，alanr.liss，p.77(1985)；boerner等人，1991，j.immunol.，147(1):86-95；和美國專利5,750,373。單鏈抗體(scfc)是其中vl和vh區(qū)域經(jīng)由使它們能夠制備為單個蛋白質(zhì)鏈的合成的連接體配對形成單價分子的抗體(bird等人science，242:423-426(1988)和huston等人，proc.natl.acad.sci.usa，85:5879-5883(1988))。雙價抗體是其中vh和vl結(jié)構(gòu)域表達(dá)在單個多肽鏈上且使用連接體的二價、雙特異性抗體，所述連接體太短以至于不允許相同鏈上的2個結(jié)構(gòu)域之間形成配對，從而迫使結(jié)構(gòu)域與另一條鏈的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)域配對并且產(chǎn)生兩個抗原結(jié)合部位。"嵌合抗體"是指其中重鏈和輕鏈的各氨基酸序列的一部分與來源于特定物種或?qū)儆谔囟愋偷目贵w中的相應(yīng)序列同源，然而鏈的其余區(qū)段與另一種抗體中的相應(yīng)序列同源的抗體。一般地，在此類嵌合抗體中，輕鏈和重鏈的可變區(qū)模擬來源于一個哺乳動物物種的抗體的可變區(qū)，而恒定部分與來源于另一個物種的抗體中的序列同源。此類嵌合形式的一個明顯的有利方面是例如，可變區(qū)可通過使用可容易獲得的雜交瘤或b細(xì)胞(其來自非人宿主生物)容易地從目前已知的來源產(chǎn)生，并且恒定區(qū)來源于例如人細(xì)胞制備物。在可變區(qū)具有易于制備的有利方面并且特異性不受其來源影響的同時，來源于人的恒定區(qū)，與來自非人來源的恒定區(qū)相比，當(dāng)注射抗體時較不可能引起人受試者的免疫應(yīng)答。然而，該定義不限于該具體的實(shí)例?！肮δ苄詅c區(qū)域”具有天然序列fc區(qū)域的至少一個效應(yīng)子功能。示例性“效應(yīng)子功能”包括c1q結(jié)合；補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)；fc受體結(jié)合；抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(adcc)；吞噬作用(phagocytosis)；細(xì)胞表面受體(例如，b細(xì)胞受體；bcr)的下調(diào)等。此類效應(yīng)子功能通常需要fc區(qū)域與結(jié)合結(jié)構(gòu)域(例如抗體可變結(jié)構(gòu)域)組合，并且可使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的用于評估此類抗體效應(yīng)子功能的各種測定來進(jìn)行評估?！疤烊恍蛄衒c區(qū)域”包括與天然發(fā)現(xiàn)的fc區(qū)域的氨基酸序列同一的氨基酸序列?！白儺恌c區(qū)域”包括與天然序列fc區(qū)域的氨基酸序列相異在于至少一個氨基酸修飾，但仍然保持天然序列fc區(qū)域的至少一個效應(yīng)子功能的氨基酸序列。優(yōu)選，變異fc區(qū)域，與天然序列fc區(qū)域或與親本多肽的fc區(qū)域相比較，在天然序列fc區(qū)域或在親本多肽的fc區(qū)域中具有至少一個氨基酸置換，例如大約1至大約10個氨基酸置換，優(yōu)選大約1至大約5個氨基酸置換。在本文中，變異fc區(qū)域優(yōu)選與天然序列fc區(qū)域和/或與親本多肽的fc區(qū)域具有至少大約80％的序列同一性，更優(yōu)選與其具有至少大約90％的序列同一性，更優(yōu)選與其具有至少大約95％的序列同一性。如本文中所使用的，“抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性”和“adcc”是指細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，其中表達(dá)fc受體(fcr)的非特異性細(xì)胞毒性細(xì)胞(例如天然殺傷(nk)細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)識別靶細(xì)胞上結(jié)合的抗體，隨后引起靶細(xì)胞裂解。目的分子的adcc活性可使用體外adcc測定例如美國專利5,500,362或5,821,337中描述的測定來評估。可用于此類測定的效應(yīng)子細(xì)胞包括外周血單核細(xì)胞(pbmc)和nk細(xì)胞。備選地或另外地，目的分子的adcc活性可以例如在動物模型例如clynes等人，1998，pnas(usa)，95:652-656中公開的動物模型中進(jìn)行體內(nèi)評估。如本文中所使用的，"fc受體"和“fcr”描述結(jié)合抗體的fc區(qū)域的受體。優(yōu)選的fcr是天然序列人fcr。此外，優(yōu)選的fcr是結(jié)合igg抗體的fcr(γ受體)，其包括fcγri、fcγrii和fcγriii亞類的受體，包括此類受體的等位基因變體和可變剪接形式。fcγrii受體包括fcγriia("激活性受體")和fcγriib("抑制性受體")，其具有相似的氨基酸序列(主要不同在于其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域)。fcr綜述于ravetch和kinet，1991，ann.rev.immunol.，9:457-92；capel等人，1994，immunomethods，4:25-34；和dehaas等人，1995，j.lab.clin.med.，126:330-41?！癴cr”還包括新生兒受體fcrn，其負(fù)責(zé)母源igg至胎兒的轉(zhuǎn)移(guyer等人，1976，j.immunol.，117:587；和kim等人，1994，j.immunol.，24:249)。“補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性”和“cdc”是指在補(bǔ)體存在的情況下靶的裂解。補(bǔ)體活化途徑通過補(bǔ)體系統(tǒng)的第一組分(c1q)與和相關(guān)抗原復(fù)合的分子(例如抗體)的結(jié)合來起始。為了評估補(bǔ)體活化，可進(jìn)行cdc測定，例如gazzano-santoro等人，j.immunol.methods，202:163(1996)中描述的測定。如本文中所使用的，術(shù)語“g1”和“抗體g1”可互換使用，其是指由具有保藏號atcc-pta-6867和atcc-pta-6866的表達(dá)載體產(chǎn)生的抗體。重鏈和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列示于seqidno.1和2中。抗體g1的cdr部分(包括chothia和kabatcdr)以圖表的形式描述于wo2007/054809(其內(nèi)容以其全文通過引用合并入本文)的圖5中。編碼重鏈和輕鏈可變區(qū)的多核苷酸示于seqidno.9和10中?？贵wg1的特征描述于wo2007/054809的實(shí)施例中，其全部內(nèi)容通過引用合并入本文。g1是人源化單克隆阻斷性抗體(blockingantibody)(igg2)，其阻斷神經(jīng)肽cgrp(a和b)的結(jié)合和活性以及由cgrp釋放引起的其神經(jīng)源性血管舒張作用。g1是來源于鼠抗cgrp拮抗劑抗體前體(稱為mumab7e9，如在使用從用人和大鼠cgrp免疫的小鼠制備的、與鼠漿細(xì)胞瘤細(xì)胞融合的脾細(xì)胞的篩選中鑒定的)的igg2δa單克隆抗cgrp拮抗劑抗體。通過將mumab7e9來源的輕鏈和重鏈的cdr移植入最接近的人種系序列，然后將至少1個突變導(dǎo)入各cdr和將2個構(gòu)架突變導(dǎo)入vh中來產(chǎn)生g1。將兩個突變導(dǎo)入g1的fc結(jié)構(gòu)域以抑制人fc受體激活。已顯示g1和mumab7e9識別相同表位。如本文中所使用的，術(shù)語“g2”和“抗體g2”可互換使用，其是指抗大鼠cgrp小鼠單克隆抗體，如wonghc等人hybridoma12:93-106(1993)中所描述的。重鏈和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列示于seqidno.19和20。編碼重鏈和輕鏈可變區(qū)的多核苷酸示于seqidno.27和28。在seqidno.21至26中提供了抗體g2的cdr部分。已顯示g2與g1識別相同的表位。如本文中所使用的，抗體的"免疫特異性"結(jié)合是指在抗體的抗原結(jié)合部位與該抗體識別的特定抗原之間發(fā)生的抗原特異性結(jié)合相互作用(即，抗體在elisa或其他免疫測定中與蛋白質(zhì)反應(yīng)，并且不與不相關(guān)的蛋白質(zhì)發(fā)生可檢測的反應(yīng))?！疤禺愋越Y(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”(在本文中可互換使用)抗體或多肽的表位是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的術(shù)語，并且測定此類特異性或優(yōu)先結(jié)合的方法在本領(lǐng)域內(nèi)也是熟知的。如果分子更頻繁、更快、以更長的持續(xù)時間和/或更大的親和力與特定的細(xì)胞或物質(zhì)反應(yīng)或結(jié)合(與其和另外的細(xì)胞或物質(zhì)的反應(yīng)或結(jié)合相比)，則該分子被認(rèn)為展示“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”。如果抗體以更大的親和力、親合力、更容易地和/或以更長的持續(xù)時間結(jié)合靶(與其和其他物質(zhì)的結(jié)合相比)，則所述抗體“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”靶。通過閱讀該定義，還應(yīng)理解例如，特異性或優(yōu)先結(jié)合第一靶的抗體(或部分或表位)可以或可以不特異性或優(yōu)先結(jié)合第二靶。因此，“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”不一定需要(雖然其可包括)專一結(jié)合。通常，但非必須地，結(jié)合是指優(yōu)先結(jié)合。術(shù)語“多肽”、“寡肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)”在本文中可互換使用，其是指任何長度的氨基酸聚合物。聚合物可以是線性的或分枝的，其可包含修飾的氨基酸，并且其可被非氨基酸中斷。該術(shù)語還包括已被天然修飾或通過干預(yù)(intervention)修飾的氨基酸聚合物；例如，二硫鍵的形成、糖基化、脂質(zhì)化、乙?；?、磷酸化或任何其他操作或修飾，例如與標(biāo)記成分的綴合。還包括在該定義中的是例如包含一個或多個氨基酸類似物(包括例如，非天然氨基酸等)以及本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他修飾的多肽。應(yīng)理解，因?yàn)楸景l(fā)明的多肽基于抗體，因此多肽可以以單鏈或結(jié)合的鏈的形式存在?！岸嗪塑账帷被颉昂怂帷保缭诒疚闹锌苫Q使用的，是指任何長度的核苷酸聚合物，且包括dna和rna。核苷酸可以是脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修飾的核苷酸或堿基，和/或它們的類似物，或可由dna或rna聚合酶整合入聚合物的任何底物。多核苷酸可以包含修飾的核苷酸例如甲基化的核苷酸和它們的類似物。如果存在，可在聚合物組裝之前或之后賦予對核苷酸結(jié)構(gòu)的修飾。核苷酸序列可被非核苷酸成分中斷。在聚合后，多核苷酸還可被進(jìn)一步修飾，例如通過與標(biāo)記成分綴合來修飾。修飾的其他類型包括例如“加帽”，用類似物置換一個或多個天然發(fā)生的核苷酸，核苷酸間修飾例如使用不帶電荷的連接(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酸酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)的修飾和使用帶電荷的連接(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的修飾，含有懸垂部分例如蛋白質(zhì)(例如，核酸酶，毒素，抗體，信號肽，多聚l賴氨酸等)的修飾，使用插入劑(例如，吖啶、補(bǔ)骨脂素等)的修飾，包含螯合劑(例如，金屬、放射性金屬、硼、氧化金屬等)的修飾，含有烷化劑(alkylator)的修飾，具有修飾的連接(例如，α端基異構(gòu)(anomeric)核酸等)的修飾，以及多核苷酸的未修飾形式。此外，通常存在于糖中的任何羥基可以例如被膦酸基團(tuán)、磷酸基團(tuán)置換，由標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，或被活化以產(chǎn)生與另外的核苷酸的另外的連接，或可被綴合至固體支持物。5’和3’末端oh可被磷酸化或可用1至20個碳原子的有機(jī)加帽基團(tuán)部分或胺置換。其他羥基還可被衍生至標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)。多核苷酸還可包含本領(lǐng)域內(nèi)公知的核糖或脫氧核糖的類似物形式，包括例如2'-o-甲基-、2'-o-烯丙基、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環(huán)糖類似物、α-端基異構(gòu)糖、差向異構(gòu)(epimeric)糖例如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、無環(huán)類似物和無堿基核苷類似物例如甲基核苷。一個或多個磷酸二酯連接可被備選連接基團(tuán)置換。此類備選連接基團(tuán)包括但不限于，其中磷酸酯被p(o)s(“硫代(thioate)”)、p(s)s(“二硫代”)、“(o)nr2(“酰胺化”)、p(o)r、p(o)or'、co或ch2(“formacetal”)置換的實(shí)施方案，其中各r或r'獨(dú)立地是h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基(1-20個c)(任選地包含醚(-o-)連接)、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或araldyl。多核苷酸中并非所有連接必須是相同的。上述描述適用于本文中提及的所有多核苷酸，包括rna和dna?？贵w的“可變區(qū)”是指單獨(dú)的或組合的抗體輕鏈可變區(qū)或抗體重鏈可變區(qū)。重鏈和輕鏈的可變區(qū)各自由通過3個互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)(也稱為高變區(qū))連接的4個構(gòu)架區(qū)(fr)組成。各鏈中的cdr通過fr緊密地結(jié)合在一起并且，與來自另一條鏈的cdr一起，促成了抗體的抗原結(jié)合部位的形成。存在至少兩個用于確定cdr的技術(shù):(1)基于跨物種序列變異性的方法(即，kabat等人sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，(第5版，1991，nationalinstitutesofhealth，bethesdamd))；和(2)基于抗原-抗體復(fù)合物的晶體學(xué)研究的方法(chothia等人(1989)nature342:877；al-lazikani等人(1997)j.molec.biol.273:927-948))。如本文中所使用的，cdr可以指通過任一方法或通過兩種方法的組合確定的cdr?？贵w的“恒定區(qū)”是指單獨(dú)的或組合的抗體輕鏈恒定區(qū)或抗體重鏈恒定區(qū)。如本文中所使用的，“抗cgrp拮抗劑抗體”(可互換地稱為“抗cgrp抗體”)是指能夠結(jié)合cgrp并且抑制cgrp生物學(xué)活性和/或下游途徑的抗體?？筩grp拮抗劑抗體包括阻斷、拮抗、抑制或減少(包括顯著地)cgrp生物學(xué)活性的抗體。為了本發(fā)明的目的，應(yīng)明確地理解，術(shù)語“抗cgrp拮抗劑抗體”包括所有之前鑒定的術(shù)語、名稱以及功能狀態(tài)和特征，由此cgrp本身，cgrp生物學(xué)活性或生物學(xué)活性的結(jié)果在任何有意義的程度上基本上被消除、減少或中和。本文中提供了抗cgrp拮抗劑抗體的實(shí)例。如本文中所使用的，“大體上純的”是指這樣的材料，其為至少50％純的(即，不含污染物)，更優(yōu)選至少90％純的，更優(yōu)選至少95％純的，更優(yōu)選至少98％純的，更優(yōu)選至少99％純的。“宿主細(xì)胞”包括個體細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)物，其可以是或已經(jīng)是用于多核苷酸插入物的整合的載體的受者。宿主細(xì)胞包括單個宿主細(xì)胞的后代，并且由于天然、意外或故意突變的原因，后代可以不必與原始親本細(xì)胞完全相同(在形態(tài)學(xué)上或在基因組dna互補(bǔ)物上)。宿主細(xì)胞包括用本發(fā)明的多核苷酸體內(nèi)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。如本文中所使用的，“治療”是用于獲得有益或期望的臨床結(jié)果的方法。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列中的一個或多個：慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的任何方面的改善或減輕。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列中的一個或多個：包括疼痛和/或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀的緩解、減輕的嚴(yán)重度。藥物、化合物或藥物組合物的“有效量”是足以產(chǎn)生有益或期望的結(jié)果包括臨床結(jié)果例如痛覺的減輕或減少的量。可以以一次或多次施用來施用有效量。為了本發(fā)明的目的，藥物、化合物或藥物組合物的有效量是足以治療、改善、減少慢性疼痛或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀的強(qiáng)度和/或預(yù)防慢性疼痛或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀的量。如在臨床背景中所理解的，可以結(jié)合或可以不結(jié)合另一種藥物、化合物或藥物組合物來獲得藥物、化合物或藥物組合物的有效量。因此，可在施用一種或多種治療劑的背景中考慮“有效量”，并且如果與一種或多種其他試劑結(jié)合，獲得或可獲得期望的結(jié)果，則單個試劑可被認(rèn)為是以有效量提供。在一個實(shí)施方案中，“經(jīng)制備用于”在本文中是指藥劑以劑量單位等形式存在，其經(jīng)合適地包裝和/或標(biāo)記用于外周施用。慢性疼痛和/或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀的“日益減少的發(fā)病率”是指任何不斷減輕的嚴(yán)重度(其可包括不斷減少的對通常用于此類病癥的其他藥物和/或治療的需要和/或不斷減少的(暴露至)所述藥物和/或治療的量)、持續(xù)時間和/或頻率。“改善”慢性疼痛和/或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀是指當(dāng)與不施用抗cgrp拮抗劑抗體相比較時，一種或多種慢性疼痛的癥狀和/或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀的減輕或好轉(zhuǎn)?！案纳啤边€包括癥狀持續(xù)時間的縮短或減少?！熬徍汀甭蕴弁春?或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀是指用根據(jù)本發(fā)明的抗cgrp拮抗劑抗體治療的個體或個體的群體中，慢性疼痛的一個或多個不期望的臨床表現(xiàn)的程度減輕。如本文中所使用的，“延遲”慢性疼痛的發(fā)展意指推遲、阻止、減緩、遲滯、穩(wěn)定和/或延緩慢性疼痛和/或與慢性疼痛相關(guān)的癥狀的進(jìn)展。取決于疾病的歷史和/或待治療的個體，該延遲可以是不同的時間長度。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是很明顯的，充分或顯著的延遲事實(shí)上可包括預(yù)防，因?yàn)閭€體不發(fā)展慢性疼痛?！把舆t”癥狀的發(fā)展的方法是這樣的方法，當(dāng)與不使用該方法相比較時，其在給定的時幀內(nèi)減少發(fā)展癥狀的可能性和/或在給定的時幀內(nèi)減少癥狀的程度。此類比較通?；谂R床研究(使用統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的受試者數(shù)量)。“生物學(xué)樣品”包括從個體獲得的各種樣品類型，并且可用于診斷或監(jiān)控測定。該定義包括生物來源的血液和其他液體樣品、固體組織樣品例如活檢樣本或組織培養(yǎng)物或來源于其的細(xì)胞以及其后代。該定義還包括在它們獲得后以任何方式進(jìn)行了操作(例如通過用試劑處理、增溶或就某些成分例如蛋白質(zhì)或多核苷酸進(jìn)行富集，或?yàn)榱饲衅裨诎牍腆w或固體基質(zhì)中)的樣品。術(shù)語“生物學(xué)樣品”包括臨床樣品，并且還包括培養(yǎng)中的細(xì)胞、細(xì)胞上清液、細(xì)胞裂解物、血清、血漿、生物學(xué)液體和組織樣品?！皞€體”或“受試者”是脊椎動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。哺乳動物包括但不限于，家畜(例如牛)、運(yùn)動動物(sportanimal)、寵物(例如貓、狗和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。如本文中所使用的，"載體"是指能夠遞送并且優(yōu)選在宿主細(xì)胞中表達(dá)一個或多個目的基因或序列的構(gòu)建體。載體的實(shí)例包括但不限于病毒載體、裸露的dna或rna表達(dá)載體、質(zhì)粒、粘?；蚴删w載體、與陽離子凝聚劑(condensingagent)結(jié)合的dna或rna表達(dá)載體、封裝在脂質(zhì)體中的dna或rna表達(dá)載體和某些真核細(xì)胞例如生產(chǎn)者細(xì)胞(producercell)。如本文中所使用的，"表達(dá)控制序列"是指指導(dǎo)核酸的轉(zhuǎn)錄的核酸序列。表達(dá)控制序列可以是啟動子，例如組成型或誘導(dǎo)型啟動子，或增強(qiáng)子。表達(dá)控制序列有效地連接至待轉(zhuǎn)錄的核酸序列。如本文中所使用的，"藥學(xué)上可接受的載體"包括當(dāng)與活性成分組合時允許所述成分保持生物學(xué)活性，并且不與受試者的免疫系統(tǒng)反應(yīng)的任何材料。實(shí)例包括但不限于，任何標(biāo)準(zhǔn)藥物載體例如磷酸緩沖鹽溶液、水、乳劑例如油/水乳劑和各種類型的濕潤劑。用于氣霧劑或胃腸外施用的優(yōu)選稀釋劑是磷酸緩沖鹽溶液或生理鹽水(0.9％)。通過熟知的常規(guī)方法(參見，例如，remington'spharmaceuticalsciences，第18版，a.gennaro，ed.，mackpublishingco.，easton，pa，1990；和remington，thescienceandpracticeofpharmacy第20版mackpublishing，2000)配制包含此類載體的組合物。如本文中所使用的，術(shù)語“外周施用的”是指籍以遞送物質(zhì)、藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體的途徑，特別地其是指不通過中樞、不通過脊柱、非鞘內(nèi)、非直接地遞送入cns。該術(shù)語是指除了剛才描述的施用途徑外的施用途徑，其包括口服、舌下、口腔、局部(topical)、經(jīng)直腸、通過吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、心臟內(nèi)、骨內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)陰道、玻璃體內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周、局域(local)或經(jīng)表皮(epicutaneous)的途徑。術(shù)語“在外周起作用”，如本文中所使用的，是指物質(zhì)、化合物、藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體的作用部位，相對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所述部位在周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，當(dāng)外周施用時，所述化合物、藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體受到不能穿過屏障到達(dá)cns和腦的限制。術(shù)語“中央滲透(centrallypenetrating)”是指物質(zhì)能夠穿過屏障到達(dá)腦或cns。術(shù)語"koff"，如本文中所使用的，意指抗體從抗體/抗原復(fù)合物解離的解離速率常數(shù)。術(shù)語"kd"，如本文中所使用的，意指抗體-抗原相互作用的解離常數(shù)。本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療個體中慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的藥劑以及用于預(yù)防和/或治療個體中慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的方法。在第一方面，本發(fā)明提供了抗cgrp拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預(yù)防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀，其中藥劑經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用藥劑。在第二方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的抗cgrp拮抗劑抗體，其中抗體經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用抗體。在第三方面，本發(fā)明提供了抗cgrp拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于改善、控制慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀、減少慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的發(fā)病率或延遲慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的發(fā)展或進(jìn)展，其中藥劑經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用藥劑。在該方面的可選方案中，本發(fā)明提供了抗cgrp拮抗劑抗體，所述抗體用于改善、控制慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進(jìn)展，其中抗體經(jīng)制備用于外周施用或其中外周施用抗體。在第四方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療個體中慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的方法，該方法包括給個體外周施用有效量的抗cgrp拮抗劑抗體。在第五方面，本發(fā)明提供了在個體中改善、控制慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進(jìn)展的方法，該方法包括給個體外周施用有效量的抗cgrp拮抗劑抗體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，個體優(yōu)選是哺乳動物，例如伴侶動物例如馬、貓或狗或家畜例如綿羊、?；蜇i。最優(yōu)選，哺乳動物是人。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體經(jīng)制備用于口服、舌下、口腔、局部、直腸、吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、心臟內(nèi)、骨內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)陰道、玻璃體內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周、局域或經(jīng)表皮施用。根據(jù)其他優(yōu)選實(shí)施方案，藥劑經(jīng)制備用于在慢性疼痛發(fā)展之前和/或期間和/或之后外周施用。在一個實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體在施用后在外周起作用。在一個實(shí)施方案中，不通過中樞、脊柱或鞘內(nèi)途徑來施用抗cgrp拮抗劑抗體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，慢性疼痛包括慢性傷害性疼痛、慢性神經(jīng)性疼痛、慢性炎性疼痛、纖維肌痛、爆發(fā)性疼痛(breakthroughpain)和持續(xù)性疼痛中的一種或多種。慢性疼痛可包括痛覺過敏、異常性疼痛、中樞致敏、外周致敏、抑制解除(disinhibition)和增強(qiáng)的易化(facilitation)的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的另外的優(yōu)選實(shí)施方案，慢性疼痛是癌癥疼痛，優(yōu)選癌癥疼痛起因于惡性腫瘤或起因于優(yōu)選選自下列中的一種或多種的癌癥:腺組織中的腺癌、器官的胚性組織中的母細(xì)胞瘤、上皮組織中的癌、形成血細(xì)胞的組織中的白血病、淋巴組織中的淋巴瘤、骨髓中的骨髓瘤、結(jié)締或支持性組織中的肉瘤、腎上腺癌、aids相關(guān)淋巴瘤、貧血、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、類癌瘤、宮頸癌、化學(xué)療法(chemotherapy)、結(jié)腸癌、血細(xì)胞減少、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、頭部癌癥、頸癌、肝膽管癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、非何杰金氏病、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌癥、睪丸癌癥、甲狀腺癌、尿道癌、骨癌、結(jié)締組織的肉瘤癌、骨組織的癌癥、造血細(xì)胞的癌癥、骨髓癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、原發(fā)性或繼發(fā)性骨癌、轉(zhuǎn)移至骨的腫瘤、浸潤神經(jīng)和空腔臟器的腫瘤、鄰近神經(jīng)結(jié)構(gòu)的腫瘤。更優(yōu)選，癌癥疼痛包括內(nèi)臟疼痛，優(yōu)選起因于胰腺癌和/或腹部中的轉(zhuǎn)移灶的內(nèi)臟疼痛。更優(yōu)選地，癌癥疼痛包括軀體疼痛，優(yōu)選由骨癌、骨中的轉(zhuǎn)移灶、術(shù)后疼痛、結(jié)締組織的肉瘤癌、骨組織的癌癥、骨髓的造血細(xì)胞的癌癥、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、原發(fā)性或繼發(fā)性骨癌的一種或多種癌癥引起的軀體疼痛。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體結(jié)合cgrp，更優(yōu)選地結(jié)合cgrp并且抑制cgrp結(jié)合cgrp受體的能力。優(yōu)選抗cgrp拮抗劑抗體結(jié)合人和嚙齒類動物的cgrp，優(yōu)選人和大鼠的cgrp。更優(yōu)選抗體結(jié)合人cgrp，更優(yōu)選抗cgrp拮抗劑抗體結(jié)合人α-cgrp或結(jié)合人α-cgrp和/或β-cgrp。最優(yōu)選抗cgrp拮抗劑抗體是展示任何一種或多種下列功能特征的抗體：(a)結(jié)合cgrp；(b)阻止cgrp結(jié)合其受體；(c)阻斷或減少cgrp受體的激活，包括camp激活；(d)抑制、阻斷、壓制或減少cgrp的生物學(xué)活性，包括由cgrp信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的下游途徑，例如受體結(jié)合和/或細(xì)胞對cgrp的應(yīng)答的誘發(fā)；(e)預(yù)防、改善或治療慢性疼痛的任何方面；(f)增加cgrp的清除；和(g)抑制(減少)cgrp的合成、產(chǎn)生或釋放。已知本發(fā)明的抗體(包括g1和g2)結(jié)合cgrp并且消除其生物利用度，例如在血清中的生物利用度，從而阻止cgrp接觸其受體以及cgrp的下游細(xì)胞應(yīng)答和生物學(xué)效應(yīng)例如潮紅和血管舒張。在本發(fā)明的另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體結(jié)合cgrp的片段，更優(yōu)選結(jié)合cgrp的片段以及結(jié)合全長cgrp。優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體結(jié)合crgp的c末端區(qū)域或片段。crgp的c末端區(qū)域或片段優(yōu)選包括cgrp的氨基酸19-37或25-37或29-37或備選地30-37，另外備選地31-37。在另外的實(shí)施方案中，crgp的c末端區(qū)域或片段優(yōu)選包含cgrp的氨基酸32-37，最優(yōu)選33至37。優(yōu)選cgrp是α-cgrp或β-cgrp，更優(yōu)選人或嚙齒類動物，更優(yōu)選人或大鼠，更優(yōu)選人，更優(yōu)選人α-cgrp或β-cgrp，最優(yōu)選人α-cgrp。在本發(fā)明的另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體特異性結(jié)合氨基酸序列g(shù)skaf。優(yōu)選，cgrp的序列g(shù)skaf是抗cgrp拮抗劑抗體結(jié)合的表位，其優(yōu)選在位點(diǎn)33至37上，最優(yōu)選，所述序列是gxxxf(其中x可以是任何氨基酸)，其優(yōu)選在cgrp的位點(diǎn)33至37上，其末端由cgrp的氨基酸g33和f37確定。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了特異性結(jié)合由cgrp的氨基酸g33至f37確定的表位的抗cgrp拮抗劑抗體?？筩grp拮抗劑抗體可特異性結(jié)合由氨基酸序列g(shù)skaf確定的表位。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了這樣的抗體在本發(fā)明的各個方面中定義的應(yīng)用和方法中的用途。在一個實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體抑制或防止cgrp受體的激活。優(yōu)選抗cgrp抗體具有0.0001(0.1nm)至500μm的ic50。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，ic50是0.0001μm至250μm、100μm、50μm、10μm、1μm、500nm、250nm、100nm、50nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm或0.5nm中的任一個，或?yàn)榇蠹s250μm、100μm、50μm、10μm、1μm、500nm、250nm、100nm、50nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm或0.5nm中的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在一些另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，ic50小于500pm或100pm或50pm的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在另外的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，ic50是1.2nm或31nm。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，使用的抗cgrp拮抗劑抗體能夠與本文中上述抗體競爭對cgrp或?qū)grp的片段的結(jié)合，或?qū)grp的片段以及全長cgrp的結(jié)合，優(yōu)選對crgp的c末端區(qū)域或片段的結(jié)合，優(yōu)選crgp的c末端區(qū)域或片段包含cgrp的氨基酸19-37或25-37或29-37或備選地30-37，另外備選地31-37。在另外的實(shí)施方案中，crgp的c末端區(qū)域或片段優(yōu)選包含cgrp的氨基酸32-37，最優(yōu)選33至37。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，如本發(fā)明中使用的抗cgrp拮抗劑抗體或其抗原結(jié)合部分能夠與本文中上述抗cgrp拮抗劑抗體，特別地如本文中描述的g1或g2：(a)競爭對cgrp或cgrp的片段的結(jié)合，或?qū)grp的片段以及全長cgrp的結(jié)合，優(yōu)選對crgp的c末端區(qū)域或片段的結(jié)合，優(yōu)選crgp的c末端區(qū)域或片段包含cgrp的氨基酸19-37或25-37或29-37或備選地30-37，另外地備選地31-37，優(yōu)選氨基酸32-37，最優(yōu)選33至37，優(yōu)選cgrp是α或βcgrp，優(yōu)選βcgrp，更優(yōu)選嚙齒類動物或人cgrp，最優(yōu)選人cgrp，(b)競爭對表位序列g(shù)skaf(其優(yōu)選在(a)中定義的cgrp的氨基酸位點(diǎn)33至37上)的結(jié)合，更優(yōu)選對序列g(shù)xxxf的結(jié)合，其中x是任何氨基酸，優(yōu)選gxxxf在(a)中定義的cgrp的氨基酸位點(diǎn)33至37上，(c)以大體上相同的kd和/或大體上相同的koff競爭如(a)或(b)中描述的結(jié)合，和/或(d)競爭對cgrp的結(jié)合和抑制/拮抗cgrp生物學(xué)活性和/或下游途徑，優(yōu)選cgrp是α或βcgrp，優(yōu)選βcgrp，更優(yōu)選嚙齒類動物或人cgrp，最優(yōu)選人cgrp。抗cgrp拮抗劑抗體優(yōu)選以0.000001μm(0.001nm)或0.00001μm(0.01nm)至500μm的結(jié)合親和力(kd)結(jié)合cgrp、cgrp的區(qū)域或cgrp的片段。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)合親和力(kd)在0.000001μm或0.00001μm與250μm、100μm、50μm、10μm、1μm、500nm、250nm、100nm、50nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm、1nm、0.05nm或0.01nm、0.005nm、0.001nm中的任一個之間，或?yàn)榇蠹s250μm、100μm、50μm、10μm、1μm、500nm、250nm、100nm、50nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm、1nm、0.05nm或0.01nm、0.005nm、0.001nm中的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在一些另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)合親和力(kd)小于500pm或100pm，50pm或10pm，5pm，1pm的任一個，如在體外結(jié)合測定中測量的。在另外的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)合親和力(kd)是0.04nm或16nm。本發(fā)明中使用的抗cgrp拮抗劑抗體可選自：單克隆抗體、多克隆抗體、抗體片段(例如，fab、fab'、f(ab')2、fv、fc、scfv等)、嵌合抗體、雙特異性抗體、異源綴合抗體(heteroconjugateantibody)、單鏈(scfv)抗體、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白(例如，結(jié)構(gòu)域抗體)、人源化抗體以及包含所需特異性的抗原識別部位的免疫球蛋白分子的任何其他修飾構(gòu)型，包括抗體的糖基化變體、抗體的氨基酸序列變體和共價修飾的抗體。抗cgrp拮抗劑抗體可以是鼠、大鼠、人或任何其他來源(包括嵌合或人源化抗體)。在一些實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體可以是人源化的，但更優(yōu)選是人抗體。優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體是分離的抗體，更優(yōu)選其是大體上純的抗體。當(dāng)抗cgrp拮抗劑抗體是抗體片段時，片段優(yōu)選保留原始抗體的功能特征，即如在上述功能特征中描述的cgrp結(jié)合和/或拮抗劑活性?？筩grp拮抗劑抗體的實(shí)例在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。因此根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明中使用的抗cgrp拮抗劑抗體優(yōu)選是這樣的抗cgrp抗體，其是如(i)wo2007/054809，(ii)wo2007/076336，(iii)tan等人，clin.sci.(lond).89:565-73，1995，(iv)sigma(missouri，us)，產(chǎn)品編號c7113(克隆#4901)，(v)plourde等人，peptides14:1225-1229，1993的任一項(xiàng)中一般或特別地公開的抗cgrp抗體，或其包含下列或由下列組成:(a)所述抗體的片段(例如，fab、fab'、f(ab')2、fv、fc、scfv等),(b)所述抗體的輕鏈,(c)所述抗體的重鏈,(d)來自所述抗體的輕鏈和/或重鏈的一個或多個可變區(qū),(e)所述抗體的一個或多個cdr(1、2、3、4、5或6個cdr),(f)來自所述抗體的重鏈的cdrh3,(g)來自所述抗體的輕鏈的cdrl3，(h)來自所述抗體的輕鏈的3個cdr,(i)來自所述抗體的重鏈的3個cdr，(j)來自所述抗體的輕鏈的3個cdr和來自所述抗體的重鏈的3個cdr，(k)(a)至(j)的任一項(xiàng)或多項(xiàng)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體是抗體g2或抗體g1。根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方案，使用的抗cgrp拮抗劑抗體是在專利申請wo2007/054809中特別地公開的抗cgrp抗體g1，或包括wo2007/054809的表6中顯示的其變體，還包括g1的功能等價抗體，即包含不顯著影響它們的功能特征(例如crgp結(jié)合或拮抗劑活性)的氨基酸殘基的保守置換或一個或多個氨基酸的缺失或添加，以及具有增強(qiáng)或減少的活性和/或結(jié)合的變體。如本文中所使用的，術(shù)語“g1”和“抗體g1”可互換使用，其是指由申請wo2007/054809中公開的具有保藏號atccpta-6867和atccpta-6866的表達(dá)載體產(chǎn)生的抗體。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體包含選自下列的多肽或由選自下列的多肽組成：(a)wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體；(b)wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的片段或區(qū)域；(c)wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的輕鏈；(d)wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的重鏈；(e)來自wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的輕鏈和/或重鏈的一個或多個可變區(qū)；(f)wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的一個或多個cdr(1、2、3、4、5或6個cdr)；(g)來自wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的重鏈的cdrh3；(h)來自wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的輕鏈的cdrl3；(i)來自wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的輕鏈的3個cdr；(j)來自wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的重鏈的3個cdr；(k)來自wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的輕鏈的3個cdr和/或重鏈的3個cdr；和(i)包含(b)至(k)的任一項(xiàng)的抗體。本發(fā)明還提供了包含上述的任一項(xiàng)或多項(xiàng)的多肽。在一些實(shí)施方案中，至少1、2、3、4、5或6個cdr與wo2007/054809的表6中顯示的g1或其變體的至少1、2、3、4、5或6個cdr至少大約85％、86％、87％、88％、89％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一。cdr區(qū)域的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)。應(yīng)理解，在一些實(shí)施方案中，cdr可以是kabat和chothiacdr的組合。在一些實(shí)施方案中，cdr是kabatcdr。在其他實(shí)施方案中，cdr是chothiacdr。抗cgrp拮抗劑抗體優(yōu)選包含wo2007/054809的表6中顯示的抗體g1或其變體的片段或區(qū)域(例如，fab、fab'、f(ab')2、fv、fc、scfv等)或由所述片段或區(qū)域組成。優(yōu)選所述片段或區(qū)域具有抗cgrp拮抗劑抗體的功能特征例如cgrp結(jié)合活性和/或拮抗劑活性，并且包含一個或多個輕鏈、重鏈、片段(所述片段包含來自輕鏈和/或重鏈的一個或多個可變區(qū)，或來自抗體g1的輕鏈和/或重鏈的一個或多個cdr)或由其組成。根據(jù)本發(fā)明的另外的優(yōu)選實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體包含輕鏈可變區(qū)lcvr和/或重鏈可變區(qū)hcvr，所述輕鏈可變區(qū)包含具有選自專利申請wo2007/076336的seqidno:28-32的序列的肽，所述重鏈可變區(qū)包含具有選自專利申請wo2007/076336的seqidno:34-38的序列的肽。更優(yōu)選地，抗cgrp拮抗劑抗體包含專利申請wo2007/076336的表1中顯示的seqidno的lcvr多肽并且還包含專利申請wo2007/076336的表1中顯示的seqidno的hcvr多肽。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，所使用的抗cgrp拮抗劑抗體包含選自專利申請wo2007/076336的seqidno:8-13的輕鏈cdr(cdrl)和/或選自專利申請wo2007/076336的seqidno:14-22的重鏈cdr(cdrh)。制備和分離申請wo2007/076336的抗cgrp拮抗劑抗體的方法以及證明所述抗體的cgrp結(jié)合和拮抗劑特征的數(shù)據(jù)描述于申請wo2007/076336中。優(yōu)選，用于本發(fā)明的抗cgrp拮抗劑抗體包含vh結(jié)構(gòu)域，所述vh結(jié)構(gòu)域與本文中所示的seqidno:1或seqidno:19在氨基酸序列上至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一。優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體包含vl結(jié)構(gòu)域，所述vl結(jié)構(gòu)域與本文中所示的seqidno:2或seqidno:20在氨基酸序列上至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一?？筩grp拮抗劑抗體優(yōu)選包含vh結(jié)構(gòu)域和vl結(jié)構(gòu)域，所述vh結(jié)構(gòu)域和vl結(jié)構(gòu)域在氨基酸序列上分別與本文中所示的seqidno:1和2或分別與本文中所示的seqidno:19和20至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一。優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體包含在氨基酸序列上與本文中所示的seqidno:1至少90％同一的vh結(jié)構(gòu)域和在氨基酸序列上與本文中所示的seqidno:2至少90％同一的vl結(jié)構(gòu)域。備選地，抗cgrp拮抗劑抗體優(yōu)選包含在氨基酸序列上與本文中所示的seqidno:19至少90％同一的vh結(jié)構(gòu)域和在氨基酸序列上與本文中所示的seqidno:20至少90％同一的vl結(jié)構(gòu)域?？筩grp拮抗劑抗體優(yōu)選包含至少一個cdr，所述cdr選自:(a).seqidno:3或21中所示的cdrh1；(b).seqidno:4或22中所示的cdrh2；(c).seqidno:5或23中所示的cdrh3；(d).seqidno:6或24中所示的cdrl1；(e)seqidno:7或25中所示的cdrl2；(f).seqidno:8或26中所示的cdrl3；和(g).wo2007/054809的表6中所示的cdrl1、cdrl2和cdrh2的變體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體重鏈恒定區(qū)可來自任何類型的恒定區(qū)，例如igg、igm、igd、iga和ige；和任何同種型例如igg1、lgg2、igg3和igg4。更優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體包含由具有atcc登錄號pta-6867的表達(dá)載體產(chǎn)生的重鏈。更優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體包含由具有atcc登錄號pta-6866的表達(dá)載體產(chǎn)生的輕鏈。更優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體由具有atcc登錄號pta-6867和pta-6866的表達(dá)載體產(chǎn)生。優(yōu)選，用于本發(fā)明的抗cgrp拮抗劑抗體是本文中定義的抗體g1或抗體g2。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體包含修飾的恒定區(qū)，如例如wo2007/054809中描述的。優(yōu)選，修飾的恒定區(qū)在免疫學(xué)上是惰性的(包括在免疫學(xué)上部分惰性的)，以便其不引起補(bǔ)體介導(dǎo)的裂解，不刺激抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(adcc)，不活化小膠質(zhì)細(xì)胞。優(yōu)選修飾的恒定區(qū)的一個或多個此類活性降低。最優(yōu)選，恒定區(qū)如eur.j.immunol.(1999)29:2613-2624；pct申請?zhí)杙ct/gb99/01441；和/或英國專利申請9809951.8中所述進(jìn)行修飾。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體包括含有下列突變的人重鏈igg2恒定區(qū)：a330、p331至s330、s331(氨基酸編號參照野生型igg2序列)。eur.j.immunol.(1999)29:2613-2624。制備和分離申請wo2007/054809的抗cgrp拮抗劑抗體的方法以及證明所述抗體的cgrp結(jié)合和拮抗劑特征的數(shù)據(jù)描述于申請wo2007/054809中。所述申請的seqidno.1至14的序列在本文中分別作為seqidno.1至14提供。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，藥劑經(jīng)制備用于外周施用，每周1至7次，更優(yōu)選每月1至4次，更優(yōu)選每6個月的時期1至6次，更優(yōu)選每年1至12次。優(yōu)選，藥劑經(jīng)制備用于在選自下列的時期內(nèi)外周施用：每天1次，每2、3、4、5或6天1次、每周1次、每2周1次、每3周1次、每月1次、每2個月1次、每3個月1次、每4個月1次、每5個月1次、每6個月1次、每7個月1次、每8個月1次、每9個月1次、每10個月1次、每11個月1次或每年1次。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，藥劑經(jīng)制備用于通過選自下列的一個或多個的途徑外周施用：口服、舌下、口腔、局部、經(jīng)直腸、通過吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)、通過心臟內(nèi)施用、骨內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)陰道、玻璃體內(nèi)、經(jīng)表皮、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周或局域。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，藥劑經(jīng)制備用于外周施用，以0.1至200mg/ml的抗體濃度；優(yōu)選以大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml+/-10％的誤差中的任一個的抗體濃度或以0.1至大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/ml+/-10％的誤差中的任一個之間的抗體濃度，最優(yōu)選以50mg/ml的抗體濃度。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，藥劑經(jīng)制備用于外周施用，以0.1至200mg/kg體重的抗體濃度；優(yōu)選以大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg體重+/-10％的誤差中的任一個的抗體濃度或以0.1至大約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg體重+/-10％的誤差中的任一個之間的抗體濃度，最優(yōu)選以10mg/kg的抗體濃度。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，抗cgrp拮抗劑抗體具有超過2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152,154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208或210天+/-1天中的任一個，更優(yōu)選超過7、8、9、10、11或12個月中的任一個的體內(nèi)半衰期。優(yōu)選，抗cgrp拮抗劑抗體具有超過6天的體內(nèi)半衰期。根據(jù)本發(fā)明的另外的優(yōu)選實(shí)施方案，藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體不產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或認(rèn)知損害的作用。優(yōu)選，藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體不誘導(dǎo)下列的任一個或多個：健忘癥、意識錯亂(confusion)、人格解體、感覺減退(hypesthesia)、異常思維、牙關(guān)緊閉、眩暈、靜坐不能、情感淡漠(apathy)、共濟(jì)失調(diào)、口周感覺異常、cns刺激、情緒不穩(wěn)、欣快癥、幻覺、敵對、感覺過敏、運(yùn)動過度、張力減退、動作失調(diào)、性欲增強(qiáng)(libidoincrease)、躁狂反應(yīng)、肌陣攣、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、精神病、咬死(seizure)、談話異常、木僵、自殺意念；頭暈、嗜睡、失眠、焦慮、震顫、抑郁或感覺異常。最優(yōu)選，藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體不誘導(dǎo)運(yùn)動協(xié)調(diào)或注意力的損害。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體不產(chǎn)生呼吸器官、腎或胃腸的損害。根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體不產(chǎn)生身體和/或心理依賴性的效應(yīng)。優(yōu)選，藥劑和/或抗cgrp拮抗劑抗體不顯示對阿片劑、苯并二氮苯環(huán)利定(pcp)或n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體或cns刺激物的親和力，或產(chǎn)生任何鎮(zhèn)靜或欣快效應(yīng)。在一個實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體在施用后改善、控制中樞性痛覺、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進(jìn)展。在另一個實(shí)施方案中，在相同的慢性疼痛的模型中，抗cgrp拮抗劑抗體的效應(yīng)等于和/或優(yōu)于nsaids和/或阿片劑的效應(yīng)。在一個實(shí)施方案中，抗cgrp拮抗劑抗體在治療頑固性疼痛群體中是有效的。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了根據(jù)本發(fā)明的任何其他方面的用途或方法，其中將抗cgrp拮抗劑抗體與一種或多種另外的藥學(xué)活性化合物或試劑(優(yōu)選用于治療慢性疼痛的化合物或試劑)聯(lián)合，且分開施用、相繼施用或同時施用。優(yōu)選，另外的試劑選自下列的一種或多種：(i)阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、麥啶、芬太尼、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、右丙氧芬、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡或噴他佐辛；(ii)非類固醇抗炎藥物(nsaid)，例如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁或佐美酸、環(huán)氧合酶-2(cox-2)抑制劑、塞來考昔；羅非考昔；美洛昔康；jte-522；l-745,337；ns398；，或其藥學(xué)上可接受的鹽；(iii)巴比妥類鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥(butabital)、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥(theamylal)或硫噴妥或其藥學(xué)上可接受的鹽；(iv)具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮例如利眠寧、氯氮地西泮、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖或其藥學(xué)上可接受的鹽；(v)具有鎮(zhèn)靜作用的h1拮抗劑，例如苯海拉明、美吡拉敏、異丙嗪、氯非尼拉敏或氯環(huán)力嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽；(vi)鎮(zhèn)靜藥例如格魯米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林或其藥學(xué)上可接受的鹽；(vii)骨骼肌松弛藥，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫或奧芬那君(orphrenadine)或其藥學(xué)上可接受的鹽；(viii)nmda受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-n-甲基嗎啡喃)或其代謝產(chǎn)物右啡烷((+)-3-羥基-n-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛、吡咯喹啉醌或順-4-(膦?；谆?-2-哌啶羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ix)α-腎上腺素能藥，例如多沙唑嗪、坦洛新、可樂定或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(x)三環(huán)抗抑郁藥，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林(amytriptiline)或去甲替林(nortriptiline)；(xi)抗驚厥藥，例如卡馬西平或丙戊酸鹽；(xii)速激肽(nk)拮抗劑，特別地nk-3、nk-2或nk-1拮抗劑，例如(αr,9r)-7-[3,5-二(三氟甲基)芐基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7h-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(tak-637)、5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮(mk-869)、拉奈匹坦、達(dá)匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2s,3s)；(xiii)毒蕈堿拮抗劑，例如奧昔布寧(oxybutin)、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨(tropsiumchloride)或達(dá)非那新；(xiv)cox-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔或伐地考昔；(xv)非選擇性cox抑制劑(優(yōu)選具有g(shù)i保護(hù)作用)，例如硝基氟吡洛芬(hct-1026)；(xvi)煤焦油鎮(zhèn)痛藥(coal-taranalgesic)，特別地對乙酰氨基酚；(xvii)精神安定藥例如氟哌利多；(xviii)香草素受體激動劑(例如樹脂毒素(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平)；(xix)β-腎上腺素能藥例如普萘洛爾；(xx)局部麻醉劑，例如美西律；(xxi)皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；(xxii)5-羥色胺受體激動劑或拮抗劑；(xxiii)膽堿能(煙堿)鎮(zhèn)痛藥；(xxiv)曲馬朵(商標(biāo))；(xxv)pdev抑制劑，例如西地那非、伐地那非或他達(dá)拉非(taladafil)；(xxvi)α-2-δ配體例如加巴噴丁或普瑞巴林；(xxvii)大麻素(canabinoid)；和(xxviii)抗抑郁藥，例如阿米替林(elavil)、曲唑酮(desyrel)和丙咪嗪(tofranil)或抗驚厥藥例如苯妥英(dilantin)或卡馬西平(tegretol)。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了用于在個體中預(yù)防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀或用于改善、控制慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀或減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進(jìn)展的藥物組合物，所述藥物組合物包含抗cgrp拮抗劑抗體和藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑，其中組合物經(jīng)制備用于外周施用。根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了試劑盒，其包括:(a)如上定義的藥物組合物；和(b)用于給個體外周施用有效量的所述藥物組合物以預(yù)防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀或改善、控制慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀、減少其發(fā)病率或延遲其發(fā)展或進(jìn)展的說明書。試劑盒可包括一個或多個裝有本文中描述的抗cgrp拮抗劑抗體或多肽的容器以及根據(jù)本發(fā)明的任何方法和用途進(jìn)行使用的說明書。試劑盒還可包括基于鑒定個體是否患有慢性疼痛或處于患慢性疼痛的風(fēng)險中來選擇適合于治療的個體的描述。藥物組合物的外周施用的說明書可包括關(guān)于用于期望的治療的劑量、給藥方案和施用途徑的信息。本發(fā)明的各方面的優(yōu)選特征在就實(shí)際情況加以必要的修正后同等地適用于每一個其他方面。實(shí)施例現(xiàn)參照下列意在舉例說明而不在限定本發(fā)明的實(shí)施例來描述本發(fā)明。參照抗體g1(抗人cgrp人單克隆抗體)以及抗體g2(抗大鼠cgrp小鼠單克隆抗體)產(chǎn)生下列實(shí)施例和附圖(wonghc等人hybridoma12:93-106(1993))。實(shí)施例1:嚙齒類動物癌癥機(jī)械性疼痛模型的建立使用的腫瘤細(xì)胞是由novartisinstitute(london)捐贈的同基因mrmt-1大鼠乳腺癌細(xì)胞。將細(xì)胞培養(yǎng)在含有10％胎牛血清(fcs)、1％l-谷氨酰胺、2％青霉素/鏈霉素(gibco)的rpmi1640(gibco)中。用0.1％w/v胰蛋白酶進(jìn)行2次短暫的清洗以釋放附著至培養(yǎng)瓶的細(xì)胞，然后用等體積的10％fcs進(jìn)行淬滅，之后以1200rpm將溶液離心3分鐘。清洗沉淀，將其重懸浮于hanks培養(yǎng)基中，使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)算細(xì)胞的濃度，用臺盼藍(lán)染色來測定死亡mrmt-1細(xì)胞的數(shù)目。然后根據(jù)看到的細(xì)胞的數(shù)目通過稀釋溶液來獲得3x103個細(xì)胞的終濃度。將終溶液保持在冰上直至注射的時間。將在手術(shù)時稱重接近170g的雄性sprague-dawley大鼠用于產(chǎn)生癌癥模型。使用氟烷或異氟烷(1.5-2％)66％n2o和33％o2在大鼠中誘導(dǎo)麻醉，在適當(dāng)?shù)膮^(qū)域上剃除腿上的毛發(fā)，然后用氯己定(animalcareltd，uk.)消毒。產(chǎn)生小切口以暴露脛骨遠(yuǎn)端的前內(nèi)側(cè)表面。使用0.7mm牙鉆在骨膜中鉆洞，通過該洞將2cm聚乙烯管插入脛骨的髓內(nèi)腔1cm。通過使用hamilton注射器，將預(yù)先制備的10μl3x103個mrmt-1細(xì)胞通過管注射至腔中。然后取出管，使用骨修復(fù)材料(irm，dentsplyusa)塞住洞。然后用0.9％鹽水沖洗傷口，且用金屬夾閉合傷口。使用相同的方法(但用10μl單獨(dú)的hank's溶液進(jìn)行注射)對假手術(shù)動物(shamanimal)進(jìn)行手術(shù)。將動物置于溫控恢復(fù)箱(thermoregulatedrecoverybox)中直至能夠?qū)⑺鼈兎呕厮鼈兙幼〉幕\子的時刻。實(shí)施例2:嚙齒類動物抗cgrp抗體g2在癌癥疼痛模型中的評估對軀體同側(cè)和對側(cè)的后爪的跖面使用vonfrey細(xì)絲(northcoastmedicalinc.，usa)以測試針對機(jī)械刺激的行為。將大鼠置于具有網(wǎng)格底板(meshfloor)的perspex小室中并且讓其適應(yīng)環(huán)境10分鐘。在同側(cè)和對側(cè)之間交替地對各后爪使用各vonfrey10次，每次持續(xù)2至3秒。使用的vonfrey細(xì)絲具有1、5、9和15g的彎曲力，并且在不斷加大的vonfrey力之間間隔5分鐘的時間。疼痛應(yīng)答(nocifensiveresponse)(抬起)定義為后爪的活躍縮足，并且記錄在各vonfrey上各爪抬起的次數(shù)(最多10次)，并且將其表示為百分比應(yīng)答。評估嚙齒類動物抗cgrp抗體g2在減弱對多種靜態(tài)機(jī)械、冷和整合的刺激的超敏反應(yīng)中的功效以及該已驗(yàn)證的癌癥誘導(dǎo)的骨痛的模型中背景基線疼痛行為。測量的應(yīng)答被標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛治療例如嗎啡和加巴噴丁減弱。所有測量都由相同的科學(xué)家以盲測方式(對化合物/對照的身份和對動物的處理不知情)進(jìn)行。在第9天以10mg/kgiv提供g2，在處理后2小時，然后在第10、11、12天，和然后在第14至18天檢測大鼠(圖1)。g2對應(yīng)對更高強(qiáng)度的機(jī)械性刺激的行為應(yīng)答具有顯著的效應(yīng)。針對vonfrey8g的縮足頻率在注射后2小時降低，并且在第11和12天(注射后第2和3天，分別地p＝0.0164和0.0311)顯著低于在媒介物處理組中看到的縮足頻率。事實(shí)上，g2處理的動物現(xiàn)具有與基線值相似的疼痛評分。到第14天(g2注射后第5天)，在g2與媒介物處理組之間沒有可辨別的差異。到mrmt-1注射后第18天(處理后第9天)，兩組都達(dá)到相似水平的對vonfrey8g的超敏反應(yīng)。對vonfrey15g的超敏反應(yīng)的相似的逆轉(zhuǎn)也很明顯。與媒介物處理組相比，對vonfrey15g的超敏反應(yīng)的降低在注射后2小時是明顯的，在藥物施用后第2和3天觀察到顯著性(分別地p＝0.02和0.03)。到g2施用后6天，降低消失，并且到mrmt-1注射后18天，兩個組現(xiàn)達(dá)到相似的最大縮足頻率(圖2)。結(jié)果表明g2減少了轉(zhuǎn)移性骨癌大鼠模型中經(jīng)歷的有害疼痛。實(shí)施例3:用于運(yùn)動損傷的轉(zhuǎn)棒測試(rotarodtest)骨癌疼痛模型中測試的另一個終點(diǎn)是步行(ambulation)(通過轉(zhuǎn)棒法)。該測試通過比較抗體處理的動物與對照對物(各自在相同的條件下經(jīng)歷相同的測試)獲得運(yùn)動損傷的測量。轉(zhuǎn)棒測試由4個被凸緣分開的滾筒(rotateabledrum)(用電機(jī)驅(qū)動滾筒加速)(ugobasile，comerio，va，italy)組成。對于給定的試驗(yàn)，將大鼠置于轉(zhuǎn)棒上，旋轉(zhuǎn)速度在2分鐘內(nèi)從4rpm加速至16rpm。最大進(jìn)行時間通常設(shè)置為120秒。各動物在手術(shù)后通常每天接受3個試驗(yàn)(1小時的間隔)，進(jìn)行連續(xù)數(shù)天。跌下轉(zhuǎn)棒的潛伏期表示為3次試驗(yàn)的平均值。在強(qiáng)迫步行期間從轉(zhuǎn)棒跌下的潛伏期方面，抗體g2組與媒介物組之間沒有發(fā)現(xiàn)差異(圖3)。這表明g2不損害參與運(yùn)動協(xié)調(diào)或注意力的途徑，并且表明不存在由抗體產(chǎn)生的cns副作用。實(shí)施例4:結(jié)合測定進(jìn)行結(jié)合測定以測量抗cgrp抗體g1和g2在sk-n-mc細(xì)胞中阻斷人α-cgrp與cgrp1-受體的結(jié)合的ic50。繪制劑量響應(yīng)曲線，使用公式:ki＝ic50/(1+([配體]/kd)確定ki值；圖4，其中人α-cgrp對存在于sk-n-mc細(xì)胞中的cgrp1-受體的平衡解離常數(shù)kd＝8pm。將報導(dǎo)的ic50值(就igg分子而言)轉(zhuǎn)換成結(jié)合部位以便其可與通過biacore測定的親和力(kd)相比較，以低水平(通常100個響應(yīng)單位)將n-生物素化的人和大鼠α-cgrp捕獲在單獨(dú)的流動池上以提供反應(yīng)表面，同時未修飾的流動池用作參照通道。在芯片表面上滴定g1。根據(jù)動力學(xué)速率常數(shù)的商(kd＝koff/kon)推導(dǎo)出結(jié)合親合力。參見表1。g2小鼠mab7e9g1kd(nm)，α-hu171.00.04ic50(nm)α-hu372.61.2kd(nm)α-大鼠1.0581.2表1表2g1對于人α和βcgrp的結(jié)合親和力相等(分別地kd＝0.155和0.152nm)。g2對大鼠α和βcgrp的結(jié)合親和力相等(分別地16和17nm)。此外，對于α-cgrp，人中的g1結(jié)合親和力是大鼠的40倍(分別地kd＝0.042和1.22nm)，并且對于β-cgrp，g1結(jié)合親和力在人和大鼠是等效的(分別地kd＝0.155和0.152nm)?？贵wg1還顯示了良好的跨物種選擇性并且以與抗體g2相同的親和力(大約1.2nm)結(jié)合大鼠α-cgrp(表2)。g1以高親和力結(jié)合人和食蟹猴的α-和β-cgrp(分別地kd＝63和155pm)。g1展示對于人/食蟹猴cgrp的物種選擇性并且以更低的親和力結(jié)合來自其他物種例如大鼠的α-和β-cgrp(分別地kd＝2.57nm和152pm)。實(shí)施例5:抗cgrp的體內(nèi)半衰期大鼠中抗cgrp的血清測量(圖5)顯示半衰期為大約7天。由于具有大約150,000的分子量，抗體被限制在外周，圖5a，5b，即其不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或穿過血腦屏障。實(shí)施例6:抗cgrp抗體的選擇性我們通過使用biacore芯片“探測”mab+肽的預(yù)混合的復(fù)合物的游離濃度來確定抗體g1對人或大鼠cgrp的特異性。如所預(yù)期的，當(dāng)我們將抗體g1與人或大鼠cgrp預(yù)溫育時，響應(yīng)被完全阻斷。相比之下，將g1與過量的胰淀素(amylin)、降鈣素或腎上腺髓質(zhì)素預(yù)溫育與對照響應(yīng)(g1加緩沖液)相當(dāng)，這表明g1不與這些肽形成復(fù)合物(圖7)。實(shí)施例7:抗體g1結(jié)合表位的鑒定使用標(biāo)準(zhǔn)biacore運(yùn)行緩沖液(hbs-p)，在配備有鏈霉抗生物素蛋白包被(sa)的傳感器芯片的biacore3000tm系統(tǒng)(biacoreab，uppsala，sweden)上于25℃下進(jìn)行相互作用分析。首先我們確認(rèn)n-生物素化的25-37人α-cgrp片段以與全長n-生物素化的人α-cgrp相同的親和力結(jié)合抗體g1。然后將位點(diǎn)27-37之間的各氨基酸逐個地突變成丙氨酸，并且探測與野生型片段相比親和力的倍數(shù)損失。以低水平(通常100個響應(yīng)單位)將n-生物素化的片段捕獲在單獨(dú)的流動池上以提供反應(yīng)表面，同時未修飾的流動池用作參照通道。產(chǎn)生純化的抗體g1的fab片段。使用1μm作為2倍稀釋系列的最高濃度，在芯片上滴定fab片段。以100μl/分鐘監(jiān)控結(jié)合相和解離相，分別進(jìn)行1分鐘和5分鐘。使用35％乙醇+25mmnaoh+0.5mnacl的混合物再生表面。丙氨酸掃描結(jié)果顯示，抗體g1結(jié)合人α-cgrp的c末端區(qū)域，特別地殘基25至37，并且顯示對可定義為表位并且位于最后5個c末端氨基酸(即，g33a至f37a)中的區(qū)域的特異性結(jié)合(即當(dāng)特異性結(jié)合區(qū)域被突變時，親和力喪失顯著增加)。g33a和f37a突變引起親和力的最大變化(圖6)。c末端phe對于抗體g1對cgrp(對比相關(guān)肽和基因家族成員)的選擇性是非常重要的(圖8)。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了特異性結(jié)合由cgrp的氨基酸g33至f37確定的表位的抗cgrp拮抗劑抗體?？筩grp拮抗劑抗體可特異性結(jié)合由氨基酸序列g(shù)skaf確定的表位，更特別地結(jié)合確定為gxxxf的cgrp的表位，其中x可以是任何氨基酸，g33和f37是最重要的表位殘基(對于確定抗cgrp拮抗劑抗體的高親和力結(jié)合來說)。實(shí)施例8:身體或心理依賴性的指標(biāo)的分析抗體g1和抗體g2都不顯示cns滲透。此外，與對照動物相比較，以之前實(shí)施例中使用的水平接受任一抗體的動物(大鼠)的長期觀察未顯示不利的cns事件例如鎮(zhèn)靜或興奮/欣快行為。這些觀察表明，不存在對于抗體的依賴性危險，從而顯示抗體的顯著提高的安全性(優(yōu)于目前疼痛治療中使用的現(xiàn)有阿片劑)。實(shí)施例9:胃腸不良作用的指標(biāo)的分析使用抗體g2進(jìn)行的1個月的體內(nèi)大鼠研究和使用抗體g1進(jìn)行的1周對比研究表明，與對照動物相比較，在行為、食物攝入、糞便產(chǎn)生或組織病理學(xué)方面未觀察到不良的胃腸作用。這些觀察顯示不存在對于抗體的胃腸危險，從而顯示抗體的顯著提高的安全性(優(yōu)于目前疼痛治療中使用的現(xiàn)有nsaid)。實(shí)施例10；作為抗cgrp拮抗劑抗體的g1和g2cgrp生物學(xué)活性的已知后果是當(dāng)體內(nèi)遞送時產(chǎn)生神經(jīng)源性潮紅。g1和g2經(jīng)證明為抗cgrp拮抗劑抗體，因?yàn)樗鼈冏柚沽梭w內(nèi)神經(jīng)源性潮紅的發(fā)展。通過使用神經(jīng)源性皮膚潮紅大鼠模型，就g1在體內(nèi)阻斷cgrp效應(yīng)的能力測試g1的功效。電刺激大鼠中的隱神經(jīng)，從而引起cgrp從神經(jīng)末梢釋放和導(dǎo)致血管舒張，所得的血流變化可使用激光dopler法來測量。血流參數(shù)的變化表示為曲線下的面積(auc，任意dopler通量單位乘以時間的變化)。cgrp受體拮抗劑cgrp8-37(400nmol/kg，i.v.)用作陽性對照以驗(yàn)證模型的特異性(數(shù)據(jù)未顯示)。為了確定在給藥前g1對各動物的效應(yīng)，用兩次隱神經(jīng)刺激(每次間隔30分鐘)建立針對刺激的基線血流響應(yīng)。在第二次刺激的血流響應(yīng)已回到基線水平后(刺激后大約10分鐘)，用g1處理大鼠，并且以30分鐘的間隔進(jìn)行另外的4次刺激。結(jié)果(圖9)顯示在媒介物處理的動物中，血流響應(yīng)沒有顯著變化，但用g1處理的大鼠顯示血流響應(yīng)的顯著減少(對于10mg/kg和1mg/kg的處理，分別始于給藥后90和120分鐘)。使用d2獲得相似的活性。此外，在另外的神經(jīng)源性潮紅和血管舒張模型測試中，g1在iv給藥后7天顯示顯著的效應(yīng)(在隱神經(jīng)刺激模型中，預(yù)測的ed50＝6ug/ml)。來自進(jìn)行的測試的結(jié)論是，g1和g2顯示抗cgrp拮抗劑活性。也在出版物，zellerj等人brjpharmacol.2008dec；155(7):1093-103.epub2008sep8中顯示了抗體的相似的cgrp功能阻斷能力。下面提供可用于實(shí)施本發(fā)明的抗體序列?？贵w序列抗體g1重鏈可變區(qū)氨基酸序列(seqidno：1)evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsnywiswvrqapgkglewvaeirsesdasathyaeavkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyyclayfdyglaiqnywgqgtlvtvss抗體g1輕鏈可變區(qū)氨基酸序列(seqidno：2)eivltqspatlslspgeratlsckaskrvttyvswyqqkpgqaprlliygasnrylgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycsqsynypytfgqgtkleik抗體g1cdrh1(擴(kuò)展的cdr)(seqidno：3)gftfsnywis抗體g1cdrh2(擴(kuò)展的cdr)(seqidno：4)eirsesdasathyaeavkg抗體g1cdrh3(seqidno：5)yfdyglaiqny抗體g1cdrl1(seqidno：6)kaskrvttyvs抗體g1cdrl2(seqidno：7)gasnryl抗體g1cdrl3(seqidno：8)sqsynypyt抗體g1重鏈可變區(qū)核苷酸序列(seqidno：9)gaagttcagctggttgaatccggtggtggtctggttcagccaggtggttccctgcgtctgtcctgcgctgcttccggtttcaccttctccaactactggatctcctgggttcgtcaggctcctggtaaaggtctggaatgggttgctgaaatccgttccgaatccgaggcgtccgctacccattacgctgaagctgttaaaggtcgtttcaccatctcccgtgacaacgctaagaactccctgtacctgcagatgaactccctgcgtgctgaagacaccgctgtttactactgcctggcttactttgactacggtctggctatccagaactactggggtcagggtaccctggttaccgtttcctcc抗體g1輕鏈可變區(qū)核苷酸序列(seqidno：10)gaaatcgttctgacccagtccccggctaccctgtccctgtccccaggtgaacgtgctaccctgtcctgcaaagcttccaaacgggttaccacctacgtttcctggtaccagcagaaacccggtcaggctcctcgtctgctgatctacggtgcttccaaccgttacctcggtatcccagctcgtttctccggttccggttccggtaccgacttcaccctgaccatctcctccctggaacccgaagacttcgctgtttactactgcagtcagtcctacaactacccctacaccttcggtcagggtaccaaactggaaatcaaa抗體g1重鏈全長抗體氨基酸序列(包括如本文中所描述的修飾的igg2)(seqidno：11)evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsnywiswvrqapgkglewvaeirsesdasathyaeavkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyyclayfdyglaiqnywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssnfgtqtytcnvdhkpsntkvdktverkccvecppcpappvagpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpssiektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk抗體g1輕鏈全長抗體氨基酸序列(seqidno：12)eivltqspatlslspgeratlsckaskrvttyvswyqqkpgqaprlliygasnrylgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycsqsynypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec抗體g1重鏈全長抗體核苷酸序列(包括如本文中所描述的修飾的igg2)(seqidno：13)gaagttcagctggttgaatccggtggtggtctggttcagccaggtggttccctgcgtctgtcctgcgctgcttccggtttcaccttctccaactactggatctcctgggttcgtcaggctcctggtaaaggtctggaatgggttgctgaaatccgttccgaatccgacgcgtccgctacccattacgctgaagctgttaaaggtcgtttcaccatctcccgtgacaacgctaagaactccctgtacctgcagatgaactccctgcgtgctgaagacaccgctgtttactactgcctggcttactttgactacggtctggctatccagaactactggggtcagggtaccctggttaccgtttcctccgcctccaccaagggcccatctgtcttcccactggccccatgctcccgcagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttcccagaacctgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccagctgtcctgcagtcctcaggtctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccatccagcaacttcggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagccaagcaacaccaaggtcgacaagaccgtggagagaaagtgttgtgtggagtgtccaccttgtccagcccctccagtggccggaccatccgtgttcctgttccctccaaagccaaaggacaccctgatgatctccagaaccccagaggtgacctgtgtggtggtggacgtgtcccacgaggacccagaggtgcagttcaactggtatgtggacggagtggaggtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggagcagttcaactccaccttcagagtggtgagcgtgctgaccgtggtgcaccaggactggctgaacggaaaggagtataagtgtaaggtgtccaacaagggactgccatccagcatcgagaagaccatctccaagaccaagggacagccaagagagccacaggtgtataccctgcccccatccagagaggagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgtctggtgaagggattctatccatccgacatcgccgtggagtgggagtccaacggacagccagagaacaactataagaccacccctccaatgctggactccgacggatccttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtccagatggcagcagggaaacgtgttctcttgttccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactatacccagaagagcctgtccctgtctccaggaaagtaa抗體g1輕鏈全長抗體核苷酸序列(seqidno：14)gaaatcgttctgacccagtccccggctaccctgtccctgtccccaggtgaacgtgctaccctgtcctgcaaagcttccaaacgggttaccacctacgtttcctggtaccagcagaaacccggtcaggctcctcgtctgctgatctacggtgcttccaaccgttacctcggtatcccagctcgtttctccggttccggttccggtaccgacttcaccctgaccatctcctccctggaacccgaagacttcgctgtttactactgcagtcagtcctacaactacccctacaccttcggtcagggtaccaaactggaaatcaaacgcactgtggctgcaccatctgtcttcatcttccctccatctgatgagcagttgaaatccggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatccgcgcgaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatccggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgaccctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagttctccagtcacaaagagcttcaaccgcggtgagtgctaa人和大鼠cgrp(人α-cgrp(seqidno：15)；人β-cgrp(seqidno：16)；大鼠α-cgrp(seqidno：17)；和大鼠β-cgrp(seqidno：18))的氨基酸序列比較：nh2-acdtatcvthrlagllsrsggvvknnfvptnvgskaf-conh2(seqidno：15)nh2-acntatcvthrlagllsrsggmvksnfvptnvgskaf-conh2(seqidno：16)nh2-scntatcvthrlagllsrsggvvkdnfvptnvgseaf-conh2(seqidno：17)nh2-scntatcvthrlagllsrsggvvkdnfvptnvgskaf-conh2(seqidno：18)抗體g2重鏈可變區(qū)氨基酸序列(seqidno：19)evqlqqsgpelvkpgasvkmsckasgytftssvmhwvkqkpgqglewigyinpyndgtkynekfkgkatltsdkssstaymelssltsedsavyycakggndgywgqgttltvss抗體g2輕鏈可變區(qū)氨基酸序列(seqidno：20)eivltqspttmaaspgekititcsasssissiylhwyqqkpgfspkvliyrasnlasgvparfsgsgsgtsysltigtmeaedvatyycqqgstipftfgsgtkleik抗體g2cdrh1(擴(kuò)展的cdr)(seqidno：21)ssvmh抗體g2cdrh2(擴(kuò)展的cdr)(seqidno：22)yinpyndgtkynekfkg抗體g2cdrh3(seqidno：23)ggndgy抗體g2cdrl1(seqidno：24)sasssissiylh抗體g2cdrl2(seqidno：25)rasnlas抗體g2cdrl3(seqidno：26)qqgstipft抗體g2重鏈可變區(qū)核苷酸序列(seqidno：27)gaggtccagctgcagcagtctggacctgagctggtaaagcctggggcttcagtgaagatgtcctgcaaggcttctggatacacattcactagctctgttatgcactgggtgaagcagaagcctgggcagggccttgagtggattggatatattaatccttacaatgatggtactaagtacaatgagaagttcaaaggcaaggccacactgacttcagacaaatcctccagcacagcctacatggaactcagcagcctgacctctgaggactctgcggtctattactgtgcaaaagggggtaacgatggctactggggccaaggcactactctcacagtctcctca抗體g2輕鏈可變區(qū)核苷酸序列(seqidno：28)gaaattgtgctcacccagtctccaaccaccatggctgcatctcccggggagaagatcactatcacctgtagtgccagctcaagtataagttccatttacttgcattggtatcagcagaagccaggattctcccctaaagtcttgatttatagggcatccaatctggcttctggagtcccagctcgcttcagtggcagtgggtctgggacctcttactctctcacaattggcaccatggaggctgaagatgttgccacttactactgccagcagggtagtactataccattcacgttcggctcggggacaaagttggaaataaaa抗體g2重鏈全長抗體氨基酸序列(不包括fc結(jié)構(gòu)域)(seqidno：29)evqlqqsgpelvkpgasvkmsckasgytftssvmhwvkqkpgqglewigyinpyndgtkynekfkgkatltsdkssstaymelssltsedsavyycakggndgywgqgttltvssakttppsvyplapgsaaqtnsmvtlgclvkgyfpepvtvtwnsgslssgvhtfpavlqsdlytlsssvtvpsstwpsetvtcnvahpasstkvdkkivprd抗體g2輕鏈全長抗體氨基酸序列(seqidno：30)eivltqspttmaaspgekititcsasssissiylhwyqqkpgfspkvliyrasnlasgvparfsgsgsgtsysltigtmeaedvatyycqqgstipftfgsgtkleikradaaptvsifppsseqltsggasvvcflnnfyprdinvkwkidgserqngvlnswtdqdskdstysmsstltltkdeyerhnsytceathktstspivksfnrnec抗體g2重鏈全長抗體核苷酸序列(不包括fc結(jié)構(gòu)域)(seqidno：31)gaggtccagctgcagcagtctggacctgagctggtaaagcctggggcttcagtgaagatgtcctgcaaggcttctggatacacattcactagctctgttatgcactgggtgaagcagaagcctgggcagggccttgagtggattggatatattaatccttacaatgatggtactaagtacaatgagaagttcaaaggcaaggccacactgacttcagacaaatcctccagcacagcctacatggaactcagcagcctgacctctgaggactctgcggtctattactgtgcaaaagggggtaacgatggctactggggccaaggcactactctcacagtctcctcagccaaaacgacacccccatctgtctatccactggcccctggatctgctgcccaaactaactccatggtgaccctgggatgcctggtcaagggctatttccctgagccagtgacagtgacctggaactctggatccctgtccagcggtgtgcacaccttcccagctgtcctgcagtctgacctctacactctgagcagctcagtgactgtcccctccagcacctggcccagcgagaccgtcacctgcaacgttgcccacccggccagcagcaccaaggtggacaagaaaattgtgcccagggat抗體g2輕鏈全長抗體核苷酸序列(seqidno：32)gaaattgtgctcacccagtctccaaccaccatggctgcatctcccggggagaagatcactatcacctgtagtgccagctcaagtataagttccatttacttgcattggtatcagcagaagccaggattctcccctaaagtcttgatttatagggcatccaatctggcttctggagtcccagctcgcttcagtggcagtgggtctgggacctcttactctctcacaattggcaccatggaggctgaagatgttgccacttactactgccagcagggtagtactataccattcacgttcggctcggggacaaagttggaaataaaacgggctgatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccagagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggtgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacattgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccatcgtcaagagcttcaacaggaatgagtgttaa本發(fā)明涉及以下實(shí)施方式：1.抗cgrp拮抗劑抗體用于制造藥劑的用途，所述藥劑用于預(yù)防和/或治療慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀。2.實(shí)施方式1的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于外周施用。3.實(shí)施方式1的用途，其中外周施用所述藥劑。4.實(shí)施方式1至3的任一項(xiàng)的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于口服、舌下、通過吸入、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周、局域和/或肌內(nèi)施用。5.實(shí)施方式4的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于皮下或靜脈內(nèi)施用。6.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp拮抗劑抗體在施用后在外周起作用。7.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中慢性疼痛包括慢性傷害性疼痛、慢性神經(jīng)性疼痛、慢性炎性疼痛、纖維肌痛、爆發(fā)性疼痛和持續(xù)性痛的一種或多種。8.實(shí)施方式7的用途，其中慢性疼痛還包括痛覺過敏、異常性疼痛、中樞致敏、外周致敏、抑制解除和增強(qiáng)的易化的一種或多種。9.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中慢性疼痛是癌癥疼痛。10.實(shí)施方式9的用途，其中癌癥疼痛是由下列病況的一種或多種引起的疼痛：腺組織中的腺癌、器官的胚性組織中的母細(xì)胞瘤、上皮組織中的癌、形成血細(xì)胞的組織中的白血病、淋巴組織中的淋巴瘤、骨髓中的骨髓瘤、結(jié)締或支持性組織中的肉瘤、腎上腺癌、aids相關(guān)淋巴瘤、貧血、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、類癌瘤、宮頸癌、化學(xué)療法、結(jié)腸癌、血細(xì)胞減少、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、頭部癌癥、頸癌、肝膽管癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、非何杰金氏病、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌癥、睪丸癌癥、甲狀腺癌、尿道癌、骨癌、結(jié)締組織的肉瘤癌、骨組織的癌癥、造血細(xì)胞的癌癥、骨髓癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、原發(fā)性或繼發(fā)性骨癌、轉(zhuǎn)移至骨的腫瘤、浸潤神經(jīng)和空腔臟器的腫瘤和鄰近神經(jīng)結(jié)構(gòu)的腫瘤。11.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp拮抗劑抗體:(a)結(jié)合cgrp；(b)阻斷cgrp結(jié)合其受體；(c)阻斷或減少cgrp受體的激活；(d)抑制、阻斷、壓制或降低cgrp的生物學(xué)活性；(e)增加cgrp的清除；和/或(g)抑制cgrp的合成、產(chǎn)生或釋放。12.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp拮抗劑抗體:(i)是人抗體,(ii)是人源化的抗體,(iii)是單克隆抗體,(iv)以50nm或更小的kd結(jié)合cgrp(如在37℃下通過表面等離子共振術(shù)測量的)；和/或(v)具有至少7天的體內(nèi)半衰期。13.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp拮抗劑抗體特異性結(jié)合cgrp的c末端區(qū)域。14.實(shí)施方式12的用途，其中抗cgrp拮抗劑抗體特異性識別由序列g(shù)skaf確定的表位。15.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp抗體包含在氨基酸序列上與seqidno:1或19至少90％同一的vh結(jié)構(gòu)域。16.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp抗體包含在氨基酸序列上與seqidno:2或20至少90％同一的vl結(jié)構(gòu)域。17.實(shí)施方式16的用途，其中抗cgrp抗體還包含在氨基酸序列上與seqidno:1或19至少90％同一的vh結(jié)構(gòu)域。18.實(shí)施方式1至14的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp抗體包含至少一個選自下列的cdr:(a).如seqidno:3或21中所示的cdrh1；(b).如seqidno:4或22中所示的cdrh2；(c).如seqidno:5或23中所示的cdrh3；(d).如seqidno:6或24中所示的cdrl1；(e)如seqidno:7或25中所示的cdrl2；(f).如seqidno:8或26中所示的cdrl3；和(g).l1、l2和h2的變體。19.實(shí)施方式1至14的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp抗體包含在氨基酸序列上與seqidno:1至少90％同一的vh結(jié)構(gòu)域和在氨基酸序列上與seqidno:2至少90％同一的vl結(jié)構(gòu)域。20.實(shí)施方式1至14的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp抗體包含由具有atcc登錄號pta-6867的表達(dá)載體產(chǎn)生的重鏈。21.實(shí)施方式1至14的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp抗體包含由具有atcc登錄號pta-6866的表達(dá)載體產(chǎn)生的輕鏈。22.實(shí)施方式1至14的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp抗體由具有atcc登錄號pta-6867和pta-6866的表達(dá)載體產(chǎn)生。23.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于通過皮下或靜脈內(nèi)注射而外周施用，每個月施用1、2、3或4次之間。24.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于以5至100mg/ml的抗體濃度外周施用。25.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中所述藥劑經(jīng)制備用于以1至100mg/kg體重的抗體濃度外周施用。26.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中所述藥劑不產(chǎn)生運(yùn)動協(xié)調(diào)或注意力的cns損傷。27.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中不通過中樞、脊柱或鞘內(nèi)途徑施用抗cgrp拮抗劑抗體。28.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中抗cgrp拮抗劑抗體不是中樞、脊柱或鞘內(nèi)滲透分子。29.前述實(shí)施方式的任一項(xiàng)的用途，其中將抗cgrp抗體與一種或多種另外的藥學(xué)活性化合物聯(lián)合，且分開施用、相繼施用或同時施用。30.實(shí)施方式29的用途，其中所述一種或多種另外的藥學(xué)活性化合物選自：(i)阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、麥啶、芬太尼、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、右丙氧芬、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡或噴他佐辛；(ii)非類固醇抗炎藥物(nsaid)，例如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁或佐美酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽；(iii)巴比妥類鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥或硫噴妥或其藥學(xué)上可接受的鹽；(iv)具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮例如利眠寧、氯氮地西泮、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖或其藥學(xué)上可接受的鹽；(v)具有鎮(zhèn)靜作用的h1拮抗劑，例如苯海拉明、美吡拉敏、異丙嗪、氯非尼拉敏或氯環(huán)力嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽；(vi)鎮(zhèn)靜藥例如格魯米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林或其藥學(xué)上可接受的鹽；(vii)骨骼肌松弛藥，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫或奧芬那君或其藥學(xué)上可接受的鹽；(viii)nmda受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-n-甲基嗎啡喃)或其代謝產(chǎn)物右啡烷((+)-3-羥基-n-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛、吡咯喹啉醌或順-4-(膦?；谆?-2-哌啶羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ix)α-腎上腺素能藥，例如多沙唑嗪、坦洛新、可樂定或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；(x)三環(huán)抗抑郁藥，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；(xi)抗驚厥藥，例如卡馬西平或丙戊酸鹽；(xii)速激肽(nk)拮抗劑，特別地nk-3、nk-2或nk-1拮抗劑，例如(αr,9r)-7-[3,5-二(三氟甲基)芐基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7h-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(tak-637)、5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮(mk-869)、拉奈匹坦、達(dá)匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2s,3s)；(xiii)毒蕈堿拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨或達(dá)非那新；(xiv)cox-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔或伐地考昔；(xv)非選擇性cox抑制劑(優(yōu)選具有g(shù)i保護(hù)作用)，例如硝基氟吡洛芬(hct-1026)；(xvi)煤焦油鎮(zhèn)痛藥，特別地對乙酰氨基酚；(xvii)精神安定藥例如氟哌利多；(xviii)香草素受體激動劑(例如樹脂毒素)或拮抗劑(例如辣椒平)；(xix)β-腎上腺素能藥例如普萘洛爾；(xx)局部麻醉劑，例如美西律；(xxi)皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；(xxii)5-羥色胺受體激動劑或拮抗劑；(xxiii)膽堿能(煙堿)鎮(zhèn)痛藥；(xxiv)曲馬朵(商標(biāo))；(xxv)pdev抑制劑，例如西地那非、伐地那非或他達(dá)拉非；(xxvi)α-2-δ配體例如加巴噴丁或普瑞巴林；和(xxvii)大麻素。31.治療和/或預(yù)防個體中的慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的方法，所述方法包括給所述個體外周施用治療有效量的抗cgrp拮抗劑抗體。32.用于治療和/或預(yù)防個體中的慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的藥物組合物，其包含抗cgrp拮抗劑抗體和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物經(jīng)制備用于外周施用。33.一種試劑盒，其包括:(a)實(shí)施方式32的藥物組合物，和(b)給個體外周施用治療有效量的所述藥物組合物以治療和/或預(yù)防慢性疼痛和/或慢性疼痛的癥狀的說明書。序列表<110>pfizerlimitedpoulson,kristiantshelton,davidlzeller,joergmachin,iancorradini,laura<120>治療慢性疼痛的方法<130>pc33699a<150>us61/033,558<151>2008-03-04<160>32<170>patentinversion3.3<210>1<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1重鏈可變區(qū)<400>1gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpilesertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045alagluileargsergluseraspalaseralathrhistyralaglu505560alavallysglyargphethrileserargaspasnalalysasnser65707580leutyrleuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyr859095tyrcysleualatyrpheasptyrglyleualaileglnasntyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>2<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1輕鏈可變區(qū)<400>2gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserlysargvalthrthrtyr202530valsertrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile354045tyrglyalaserasnargtyrleuglyileproalaargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglupro65707580gluaspphealavaltyrtyrcysserglnsertyrasntyrprotyr859095thrpheglyglnglythrlysleugluilelys100105<210>3<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1cdrh1<400>3glyphethrpheserasntyrtrpileser1510<210>4<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1cdrh2<400>4gluileargsergluseraspalaseralathrhistyralagluala151015vallysgly<210>5<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1cdrh3<400>5tyrpheasptyrglyleualaileglnasntyr1510<210>6<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1cdrl1<400>6lysalaserlysargvalthrthrtyrvalser1510<210>7<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1cdrl2<400>7glyalaserasnargtyrleu15<210>8<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1cdrl3<400>8serglnsertyrasntyrprotyrthr15<210>9<211>366<212>dna<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸，抗體g1重鏈可變區(qū)<400>9gaagttcagctggttgaatccggtggtggtctggttcagccaggtggttccctgcgtctg60tcctgcgctgcttccggtttcaccttctccaactactggatctcctgggttcgtcaggct120cctggtaaaggtctggaatgggttgctgaaatccgttccgaatccgacgcgtccgctacc180cattacgctgaagctgttaaaggtcgtttcaccatctcccgtgacaacgctaagaactcc240ctgtacctgcagatgaactccctgcgtgctgaagacaccgctgtttactactgcctggct300tactttgactacggtctggctatccagaactactggggtcagggtaccctggttaccgtt360tcctcc366<210>10<211>321<212>dna<213>人工序列<220><223>合成的寡核苷酸，抗體g1輕鏈可變區(qū)<400>10gaaatcgttctgacccagtccccggctaccctgtccctgtccccaggtgaacgtgctacc60ctgtcctgcaaagcttccaaacgggttaccacctacgtttcctggtaccagcagaaaccc120ggtcaggctcctcgtctgctgatctacggtgcttccaaccgttacctcggtatcccagct180cgtttctccggttccggttccggtaccgacttcaccctgaccatctcctccctggaaccc240gaagacttcgctgtttactactgcagtcagtcctacaactacccctacaccttcggtcag300ggtaccaaactggaaatcaaa321<210>11<211>448<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的多肽，抗體g1重鏈<400>11gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasntyr202530trpilesertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045alagluileargsergluseraspalaseralathrhistyralaglu505560alavallysglyargphethrileserargaspasnalalysasnser65707580leutyrleuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyr859095tyrcysleualatyrpheasptyrglyleualaileglnasntyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrserglu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