本發(fā)明屬于獸用藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟苯尼考膠束制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

氟苯尼考（Forfenicol）是美國(guó)先靈葆雅公司70年代末研制開(kāi)發(fā)的獸用廣譜抗菌藥，為新型的氯霉素類抗菌劑，其特點(diǎn)是抗菌譜廣、吸收良好、體內(nèi)分布廣泛，無(wú)潛在的致再生障礙性貧血作用，也無(wú)致畸、致癌和致突變作用；其為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水和氯仿中極微溶解。

氟苯尼考主要用于牛、豬、雞和魚(yú)類的細(xì)菌性疾病，如牛的呼吸道感染、乳腺炎；豬傳染性胸膜肺炎、黃痢、白?。浑u大腸桿菌、霍亂等。畜禽內(nèi)服和肌注本品吸收快，體內(nèi)分布廣，半衰期長(zhǎng)，能維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效血藥濃度。肉雞、犢牛內(nèi)服的生物利用度分別為55.3%、88%；豬內(nèi)服幾乎完全吸收；牛靜注及肌注的半衰期分別為2.6、18.3h；豬靜注及肌注的半衰期分別為6.7、17.2h；雞靜注的半衰期為5.36h。大多數(shù)藥物以原形從尿中排出。

目前，國(guó)內(nèi)外已有對(duì)氟苯尼考注射液、預(yù)混劑、粉劑等劑型的相關(guān)報(bào)道。氟苯尼考因抗菌譜廣、抗菌效果好、毒性小等因素在畜禽養(yǎng)殖中被廣泛應(yīng)用。但氟苯尼考水溶性很差，影響了在當(dāng)下集約化養(yǎng)殖大環(huán)境中的使用，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者專家都在致力于增加其水溶性。

兩親性嵌段共聚物是指一個(gè)分子中同時(shí)含有親水性和親油性鏈段的一類聚合物，在選擇性溶劑中可以通過(guò)不溶鏈段的自組裝形成穩(wěn)定的膠束化結(jié)構(gòu)，且其大小一般都小于200nm，可用于納米材料的制備?？山到獾膬捎H性嵌段共聚物制備的膠束在包裹疏水性藥物、延長(zhǎng)藥物生物活性、控制藥物釋放速率、靶向給藥、延長(zhǎng)藥物在血液中的半衰期等方面有顯著優(yōu)點(diǎn)，作為可降解藥物傳輸載體在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)上有較好的應(yīng)用前景，已成為人們研究的熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的旨在提供一種氟苯尼考膠束制劑及其制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

一種氟苯尼考膠束制劑，以重量份計(jì)，其組成為：氟苯尼考3~5份、PEO-b -PCL（即聚環(huán)氧乙烷-b -聚己內(nèi)酯）共聚物8.0~16份、PBS緩沖液55~70份、附加劑0~8份和pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH 5~7。

較好地，所述附加劑為葡萄糖。

較好地，所述pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。

制備方法，步驟如下：將PEO-b -PCL共聚物加入有機(jī)溶劑中溶解，水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜，再加入含有氟苯尼考和附加劑的PBS緩沖液，攪拌水化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，然后濾膜過(guò)濾即得。

較好地，所述有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺或甲醇。

較好地，水浴溫度為45~55℃，水化時(shí)間為2~3h。

較好地，濾膜孔徑為0.45微米。

有益效果：本發(fā)明以PEO-b -PCL共聚物為膠束載體，制備出了氟苯尼考膠束制劑，為氟苯尼考提供一個(gè)更優(yōu)的給藥方式，且該膠束制劑包封率及載藥率高，提高了氟苯尼考的生物利用度。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此。

以下實(shí)施例中的兩親性線性嵌段共聚物PEO-b -PCL的合成操作過(guò)程如下：

先對(duì)10ml Schlenk反應(yīng)瓶除水，冷卻至室溫后，加入0.5g（2mmol）PEO，然后抽真空同時(shí)用風(fēng)槍環(huán)繞瓶壁吹，持續(xù)2-3h。待反應(yīng)瓶冷卻后充入氮?dú)?，用干燥注射器注?.5ml減壓蒸餾處理的ε-CL，2滴催化劑Sn(Oct)₂，封管在120℃下反應(yīng)4h，停止反應(yīng)，趁熱將溶液慢慢滴加到20倍體積的冷石油醚中，靜置沉淀，常壓過(guò)濾，真空抽干，得PEO-b -PCL共聚物。

實(shí)施例1

一種氟苯尼考膠束制劑，其組成為：氟苯尼考3g、PEO-b -PCL共聚物 8g、0.01M PBS緩沖液（pH7.4）55g、葡萄糖3.0g和檸檬酸 適量；

制備方法（制備過(guò)程避光操作）：

（1）將PEO-b -PCL共聚物置于茄形瓶中，加入溶解量的二甲基甲酰胺溶解，于45℃水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜；

（2）將氟苯尼考和葡萄糖用PBS緩沖液溶解；

（3）將（2）加入（1）中，攪拌水化2h，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至5，然后用0.45um濾膜過(guò)濾，即得。

測(cè)定氟苯尼考的包封率和載藥量分別為83.6%和14%。

實(shí)施例2

一種氟苯尼考膠束制劑，其組成為：氟苯尼考3.5g、PEO-b -PCL共聚物12.5g、0.01M PBS緩沖液（pH7.4）58g、葡萄糖4g和檸檬酸 適量。

制備方法（制備過(guò)程避光操作）：

（1）將PEO-b -PCL共聚物置于茄形瓶中，加入溶解量的二甲基甲酰胺溶解，于50℃水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜；

（2）將氟苯尼考和葡萄糖用PBS緩沖液溶解；

（3）將（2）加入（1）中，攪拌水化2.5h，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至6，然后用0.45 um濾膜過(guò)濾，即得。

測(cè)定氟苯尼考的包封率和載藥量分別為85.6%和15%。

實(shí)施例3

一種氟苯尼考膠束制劑，其組成為：氟苯尼考5.0g、PEO-b -PCL共聚物16g，0.01M PBS緩沖液（pH7.4）70g、葡萄糖8.0g、檸檬酸1.1g。

制備方法（制備過(guò)程避光操作）：

（1）將PEO-b -PCL共聚物置于茄形瓶中，加入溶解量的二甲基甲酰胺溶解，于55℃水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜；

（2）將氟苯尼考和葡萄糖用PBS緩沖液溶解；

（3）將（2）加入（1）中，攪拌水化3h，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至7，然后用0.45um濾膜過(guò)濾，即得。

測(cè)定氟苯尼考的包封率和載藥量分別為82.8%和14%。

實(shí)施例4

一種氟苯尼考膠束制劑，其組成為：氟苯尼考4.0g、PEO-b -PCL共聚物14.5g，0.01M PBS緩沖液（pH7.4）60g、檸檬酸1.0g。

制備方法（制備過(guò)程避光操作）：

（1）將PEO-b -PCL共聚物置于茄形瓶中，加入溶解量的二甲基甲酰胺溶解，于55℃水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜；

（2）將氟苯尼考和葡萄糖用0.01M PBS緩沖液溶解；

（3）將（2）加入（1）中，攪拌水化2.5h，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至6，然后用0.45um濾膜過(guò)濾，即得。

測(cè)定氟苯尼考的包封率和載藥量分別為80.2%和11%。

在本發(fā)明的研發(fā)過(guò)程中，本發(fā)明的發(fā)明人同時(shí)還以其他共聚物作為載體，做了系列對(duì)比試驗(yàn)，具體如下：

對(duì)照例1

與實(shí)施例2的不同之處，在于：將PEO-b-PCL共聚物更換為與其等重量的PS-b-PEG共聚物。其它均同實(shí)施例2。PS-b-PEG共聚物參照現(xiàn)有技術(shù)合成。

對(duì)照例2

與實(shí)施例2的不同之處，在于：將PEO-b-PCL共聚物更換為與其等重量的PEG-b-PCL共聚物。其它均同實(shí)施例2。PEG-b-PCL共聚物參照現(xiàn)有技術(shù)合成。

對(duì)照例3

與實(shí)施例2的不同之處，在于：將PEO-b-PCL共聚物更換為與其等重量的PEO-b-PAA-b-PS共聚物。其它均同實(shí)施例2。PEO-b-PAA-b-PS共聚物參照現(xiàn)有技術(shù)合成。

實(shí)施例1~4以及對(duì)照例1~3制備的氟苯尼考膠束制劑的包封率和載藥量測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同嵌段共聚物制備的氟苯尼考膠束制劑指標(biāo)對(duì)比

由表1可知：本發(fā)明選取PEO-b -PCL嵌段共聚物作為載體，制備的氟苯尼考膠束制劑包封率均在80%以上，載藥量超過(guò)10%；在研究過(guò)程中，對(duì)比其他共聚物作為載體測(cè)定的制劑包封率和載藥量都低于本發(fā)明，本發(fā)明具有良好的市場(chǎng)價(jià)值和前景。