本發(fā)明涉及含有聚合硫的組合物及其使用方法。更具體地，本發(fā)明涉及包含聚合硫和含有硫醇基團的氨基酸的溫和組合物，其可用于處理和預防尋常痤瘡、酒渣鼻痤瘡、其它皮膚病學障礙；其在皮膚中的表現(xiàn)；使用此類組合物處理尋常痤瘡、紅斑痤瘡和各種皮膚障礙的方法；并且提供了抗微生物功效。
背景技術：
：痤瘡是一種常見的多因素病變，其發(fā)生在皮脂腺密集的皮膚區(qū)域，諸如面部、肩部區(qū)域、手臂和對磨區(qū)域。痤瘡是皮膚病的最常見突發(fā)形式。在痤瘡形成中起決定作用的五種致病因素是：遺傳素質(zhì)；過度產(chǎn)生皮脂(皮脂溢)；雄激素；毛囊角質(zhì)化障礙(暗瘡)；以及細菌定植和炎性因子。以下列出痤瘡的幾種形式，諸如聚會性痤瘡、頸背部的疤痕疙瘩性痤瘡、藥物性痤瘡、復發(fā)性粟粒狀痤瘡、壞死性痤瘡、新生兒痤瘡、經(jīng)前痤瘡、職業(yè)性痤瘡、酒渣鼻痤瘡、老年性痤瘡、日光性痤瘡和常見痤瘡；影響皮脂腺毛囊所有常見因素。可用活性劑處理上述各種形式的痤瘡。此類活性劑包括而不限于抗皮脂溢劑和抗感染藥，諸如過氧化苯甲酰和角質(zhì)層分離劑，包括水楊酸?？墒褂酶鞣N組合物來清潔痤瘡患者的皮膚。優(yōu)選地，此類清潔劑不應損害皮膚屏障或使得皮膚因干燥或苛性成分而增加皮脂產(chǎn)生。一般地，抗痤瘡治療可促進皮膚干燥。然而，此類方法可產(chǎn)生皮膚屏障損傷，從而使角質(zhì)層的水流失增加。完整的皮膚屏障是皮膚防護機制中物理和化學元素二者正常功能所必需的。痤瘡通過炎性過程和皮脂過度產(chǎn)生而直接影響皮膚屏障功能。過量皮脂產(chǎn)生導致皮膚脂質(zhì)失衡和關鍵屏障組分的結構變化，諸如脂肪酸缺陷。過量皮脂產(chǎn)生還導致膽固醇和神經(jīng)酰胺損耗，這繼而可導致TEWL(經(jīng)皮水流失)增加。皮膚屏障損傷和TEWL增加可使痤瘡加重。因此，皮膚學者認識到處方處理中作為佐劑的保濕劑和清潔劑的價值。歷史上地，已經(jīng)以多種方式使用硫來促進皮膚健康。硫在多種皮膚病學產(chǎn)品中處理痤瘡的用途在多年前就已被知曉。皮膚學者有時推薦用于處理皮膚病學障礙(諸如尋常痤瘡、酒渣鼻痤瘡、螨感染、脂溢性皮炎、紅斑痤瘡、濕疹和頭皮屑以及其它病癥)的局部用硫油膏。硫也已局部使用以處理疣、花斑糠疹或皮膚變色、毛發(fā)毛囊感染和帶狀皰疹。硫似乎有助于過量皮膚脫落和靶向皮膚上的細菌。患者經(jīng)常局部施用硫產(chǎn)品而不是口服。硫產(chǎn)品的局部用形式為霜膏或油膏、清潔劑、凝膠、洗劑和局部用懸浮液的形式。然而，如本領域所知，存在與硫制劑相關的若干不足。首先，硫可降解成惡臭組分，諸如磺胺。難以實現(xiàn)硫組合物的化學和物理穩(wěn)定性。許多硫組合物降解、變色并在相對短時間內(nèi)變得惡臭，這非消費者所期望。人們期望的是非惡臭且美觀的組合物。其次，硫趨于刺激皮膚和眼睛。增加硫的含量或許會改善硫產(chǎn)品的功效，但也趨于增加刺激性，這使得硫不太期望在嫩膚和/或眼睛上或附近使用。例如，在使用硫處理皮膚問題時使用者可能體會到副作用，諸如皮膚干燥、發(fā)癢、腫脹和刺激性。另外，向破壞的、受傷的、曬傷的或其它刺激性皮膚施用硫可加重刺激性。硫在室溫下主要以菱形晶體存在。其它形式的硫(諸如單斜晶硫或聚合硫)是在某些較高溫度范圍下假定的元素硫的主要正常形式。在室溫下，這些形式轉化或轉為菱形硫。某些減少硫的刺激性和氣味的嘗試包括將硫與其它吸附材料(諸如樹膠、粘土、硅酸鹽等)配混，以促進硫的穩(wěn)定性。當向皮膚局部施用吸附材料時，其可吸收皮膚上的刺激物，諸如汗液、皮脂、油和塵埃。然而，這些吸附材料提供的穩(wěn)定性有限且常常不利于清潔劑組合物。另外，盡管已經(jīng)在溫和性或氣味減少方面做了一些改善，還期望在溫和性方面做出另外的改善，具體地，溫和性和維持強力功效這兩方面的改善。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了組合物，其克服了與含硫組合物相關的缺點且具有相對低的刺激性和充足抗菌特性。具體而言，本發(fā)明的聚合硫組合物具有減少的刺激性和增強的抗菌特性。另外，在本發(fā)明的組合物的某些實施方案中，聚合硫還可與具有硫醇的化合物例如半胱氨酸混合以產(chǎn)生表現(xiàn)出更顯著抗菌特性的組合物。聚合硫或聚合的硫是由硫原子的長鏈形成的分子且經(jīng)常是數(shù)千硫原子/分子所組成。在室溫和加工溫度下，聚合硫的鏈趨于轉變?yōu)檎Ａ颉４祟愞D變可通過添加少量的某些穩(wěn)定劑來阻止，進而使聚合硫穩(wěn)定。穩(wěn)定的形式已占據(jù)市場。用于聚合硫的溶劑是未知的，因此，可將聚合硫考慮為不溶性硫。因此，一個在組合物中包括聚合硫的已知缺點是其常常難于分散。不溶性硫是無定形形式的硫，其由硫的熱聚合制得且還可通過使硫化氫與二氧化硫反應而獲得。不溶性硫是大分子聚合物，并且其分子鏈內(nèi)存在數(shù)以千計的硫原子。由于其不溶于二硫化碳，故其稱為”不溶性硫”或“聚合硫”。目前不溶性硫主要用于橡膠工業(yè)。不溶性硫是一種重要的橡膠添加劑。其改善產(chǎn)品品質(zhì)、耐磨損性和對疲勞和老化的抗性。除被公認為是最好的硫化劑之外，其還廣泛用于制造輪胎、橡膠管、鞋、纜線和電線絕緣材料、膠乳、各種汽車橡膠零件、并且還可為帶輪胎的必需部件。然而，將其用于局部用皮膚組合物還未知。硫以S8環(huán)形式和其線性開鏈形式間的平衡表示的兩種形式存在。聚合硫表示相當長的線性硫原子鏈，其由(-S-)n表示。文獻中已示出了其可重復數(shù)百萬的重復單元。在任何情況下，硫和聚合硫樣本級分可憑借二硫化碳中可溶性的線性的和環(huán)狀的S8以及該溶劑中不溶性的聚合硫二者來確定。用于表征聚合硫含量的基于可溶性的方法可由MinistryofChemicalIndustryofPeople’sRepublicofChina得到(方法HG/T2525-93)?？赏ㄟ^添加各種物質(zhì)(值得注意地是鹵素)來使不溶性硫穩(wěn)定。該穩(wěn)定的不溶性硫趨于在室溫和加工溫度下保持聚合，但其在較高溫度下轉變?yōu)檎Ａ颍@允許其可用于橡膠的硫化。不溶性硫通常由硫制造商以離散顆?；蚍勰┬问焦Ｔ摲勰O細，傳統(tǒng)地具有3微米的報告平均粒度。這些顆粒遠小于通常供應的正常硫顆粒。這些較小的顆粒是人們所期望的，因為該形式的不溶性硫的分散性受限于供應的粒度，這不同于可溶性硫的分散性。該極細粉末造成各種加工困難。其趨于在混合室中形成塵云，這具有健康危害和安全危害。硫粉塵爆炸是橡膠工業(yè)中已知的危害。文獻中提及了許多減少該塵爆的方式。而且，硫粉末難以分散于橡膠。單獨的顆粒趨于凝聚。鑒于此，經(jīng)常地在添加至最終化合物之前將粉末與聚合物或其它基質(zhì)材料的部分混合以形成母料。這些母料通常含有50％或更多的硫。該加工步驟增加了成本。由于這些離散顆粒在混合期間保留其同一性，故最可能的分散性受限于粒度，除非超過了其熔點。然而，當熔融時，轉變速率非?？?，并且轉變的硫自然暴增，故使用不溶性硫的優(yōu)點被否定了。為了降低爆炸可能性，向不溶性硫中添加了油。如上文注意到的，聚合硫并非傳統(tǒng)地用作處理痤瘡的治療劑。此外，考慮到特定加工步驟和條件的需求，與摻入局部用皮膚組合物中的元素硫相比，認為聚合硫不太令人滿意。根據(jù)本發(fā)明的原理，提供了用于處理多種皮膚狀況的包含聚合硫的局部用組合物。我們發(fā)現(xiàn)包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成的組合物克服了在局部用皮膚組合物中使用元素硫的許多異議，例如，產(chǎn)生相對更溫和的制劑。更具體地，根據(jù)本發(fā)明的原理，包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成的溫和角質(zhì)層分離組合物可用于處理皮膚炎癥。根據(jù)本發(fā)明，可向皮膚施用包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成的局部用組合物以處理多種皮膚狀況、皮膚病學疾病或障礙(包括但不限于痤瘡、紅斑痤瘡或皮膚感染)或皮膚特征(包括但不限于色素沉著、毛發(fā)生長調(diào)節(jié)、皮膚紋理、皮膚緊實度、皮膚彈性、皮膚脈管系統(tǒng)、黑眼圈、脂肪團)、皮脂調(diào)節(jié)(例如，增加或減少皮脂產(chǎn)生)、孔大小和外觀、真皮和表皮組織的水合作用、皮膚光澤、頭皮屑、體臭、尿布疹、瘢痕形成、疼痛、疥瘡、炎癥和浮腫。皮膚、粘膜或指/趾甲感染的示例包括但不限于由易感病原體引起的那些，諸如痤瘡、紅斑痤瘡、膿皰病、毛囊炎、癤病、臁瘡、濕疹、牛皮癬、特應性皮炎、皰疹、表皮溶解水皰癥、魚鱗癬和感染性創(chuàng)傷病變(例如，潰瘍、輕度燒傷、割傷、擦傷、撕裂傷、槍傷、活檢部位、手術切口和昆蟲咬傷)、感冒瘡、口瘡、牙周疾病、陰道真菌、細菌和/或病毒感染和指/趾甲真菌和/或細菌感染。根據(jù)本發(fā)明，可向人皮膚施用包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成的抗微生物組合物以抑制細菌痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)(下文稱“痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)”)。根據(jù)本發(fā)明，形成了用于處理多種皮膚狀況的包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成的局部用組合物。本發(fā)明還涉及使用包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成的局部用組合物處理皮膚狀況的方法。含有聚合硫的本發(fā)明的局部用組合物還優(yōu)選地包含能夠產(chǎn)生硫化氫的含有硫醇基團(即-SH基團)的化合物、基本上由其組成以及由其組成。優(yōu)選地，所述含硫醇的化合物是氨基酸或含硫醇的肽。更優(yōu)選地，所述含硫醇的化合物是半胱氨酸化合物。通過本發(fā)明的以下具體實施方式，以及在所附權利要求書中闡述的發(fā)明范圍，本發(fā)明的這些以及其它特征和優(yōu)點將顯而易見。附圖說明圖1是描繪測量促炎性細胞因子IL-8刺激的測定結果的圖，當以0.01％至高達3％范圍內(nèi)的劑量使用時，在存在20ng/mlIL-22且存在常規(guī)形式的硫(S)的情況下，其高于未處理的對照細胞的值(虛線)，但存在聚合硫(Sn)的情況并非如此。圖2是描繪比較以下情況促炎性細胞因子IL-1α刺激的測定結果的圖，當以0.1％、1％和10％局部施用時，在以0.1％、1％和10％測試的每個劑量下存在聚合硫(Sn)的情況和存在常規(guī)硫(S)的情況。圖3是描繪測量促炎性細胞因子IL-8刺激的測定結果的圖，當以0.01％至高達3％范圍內(nèi)的劑量使用時，在存在常規(guī)硫(S)的情況下，其高于未處理的對照細胞的值(虛線)，但存在聚合硫(Sn)的情況并非如此。圖4是描繪比較以下情況促炎性細胞因子IL-1α刺激的測定結果的圖，在以0.01％至高達3％測試的相同劑量下存在聚合硫(Sn)的情況和存在常規(guī)硫(S)的情況。虛線，未處理的對照細胞。具體實施方式對于患有炎性痤瘡的人而言，免疫系統(tǒng)與痤瘡丙酸桿菌細菌反應過于強烈并產(chǎn)生過多白血細胞，這繼而可導致炎性尋常痤瘡癥狀(例如2型、3型和4型)。構成細菌的許多單獨的組分很容易被免疫系統(tǒng)認為是“敵對”分子。該材料包括細菌細胞壁組分，如肽聚糖、脂多糖和蛋白質(zhì)。痤瘡丙酸桿菌一種能夠在皮膚和毛發(fā)毛囊定殖的細菌。痤瘡丙酸桿菌細菌是造成尋常痤瘡的主要病原體。痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)生長在孔內(nèi)部深處，在這里其以毛干根部周圍皮脂腺產(chǎn)生的皮脂為食。在大多數(shù)情況下，痤瘡丙酸桿菌細菌部分地造成痤瘡癥狀。若干研究指出痤瘡丙酸桿菌細菌的特定菌株通常與尋常痤瘡有關。然而，其它細菌(例如葡萄球菌(Staphylococcus)和棒桿菌(Corynebacterium))也可駐留在毛囊中和皮膚表面上。丙酸桿菌是包括許多其它感染性細菌菌種的“革蘭氏陽性”細菌類別的成員。革蘭氏陽性細菌具有富含肽聚糖和脂多糖(連接蛋白質(zhì)和脂肪酸的糖分子)的厚細胞壁。痤瘡丙酸桿菌細菌的DNA被免疫系統(tǒng)認為是外來物，故痤瘡丙酸桿菌細菌觸發(fā)強力的免疫應答。據(jù)信，痤瘡的根本原因是人皮膚中錯誤的免疫應答。具體而言，兩種主要類型的免疫失敗可導致痤瘡癥狀。免疫失敗的第一種類型被稱為超敏反應。在這種情況下，個體免疫系統(tǒng)對皮膚上存在的細菌反應過于強烈并產(chǎn)生大量的炎性細胞因子。這些炎性細胞因子誘導白血細胞向炎癥部位釋放破壞性酶和自由基。這引起周圍組織非必需的附帶損傷。繼而，這種損傷常常刺激產(chǎn)生更多的炎性細胞因子且這可變成一個惡性循環(huán)。在一些情況下，損傷實際上可利于細菌增殖。另一個主要類型的不正常免疫應答發(fā)生在個體白血細胞不能有效破壞和處理其所遇細菌的時候。理想地，白血細胞吞食(吞噬)其接觸到的所有細菌。一旦吞食，白血細胞將細菌分離到胞內(nèi)隔室(被稱為吞噬體)中并向該隔室內(nèi)泵送毒性分子和酶。這些分子和酶殺滅細菌并將其消化成小塊。然后將這些塊遞交免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)使用其來設計特異性靶向細菌的特異性抗體。在患有慢性、炎性感染(如尋常痤瘡)的人中，通常他們的白血細胞在該處理途徑中具有缺陷。在這些個體中，他們的白血細胞正常地攝取細菌，但在吃掉細菌之后，他們的細胞殺滅細菌的時間異常久。如果發(fā)生這種情況，白血細胞常常將繼續(xù)分泌顯著量的炎性細胞因子直至他們在處理中死亡(被稱為細胞凋亡)。由于白血細胞未必破壞侵入的細菌，故該細菌可逃離并保持增殖。以上兩個免疫系統(tǒng)不正常的示例通常源于遺傳。對尋常痤瘡的易感很可能是遺傳的。其父母經(jīng)歷過處理尋常痤瘡困難的個體遭遇痤瘡癥狀的風險增加。本發(fā)明的組合物涉及可用于處理多種皮膚狀況(包括但不限于尋常痤瘡)的組合物以及方法，所述組合物包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成。我們意外發(fā)現(xiàn)了，根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法，聚合硫組合物不僅提供了優(yōu)異的抵抗痤瘡丙酸桿菌和其它細菌屬的抗微生物特性，它們還驚人地表現(xiàn)出對皮膚的低刺激性和改善的溫和性。在本發(fā)明的組合物的一個實施方案中，在人主要表皮細胞中，包含聚合硫、基本上由其組成和由其組成的組合物在體外表現(xiàn)出小于180pg/ml的抗炎潛力(根據(jù)下文和實施例中所述過程測定)。因此，含聚合硫的組合物有利地具有與其相關的低刺激性特性。比較而言，在人主要表皮細胞中，單體硫組合物在體外表現(xiàn)出大于220pg/ml的抗炎潛力。我們還發(fā)現(xiàn)了包含(a)聚合硫和(b)含有硫醇基團(--SH)的化合物、基本上由其組成和由其組成的組合物意外地具有更加有意義的抗微生物特性。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含基于聚合成具有硫醇基團的氨基酸的硫的以下質(zhì)量比、基本上由其組成和由其組成：約1:1000至約100:1。更優(yōu)選地，該比為約1:10至約10:1。優(yōu)選地，可用于本發(fā)明的組合物和方法中的具有硫醇的化合物是含有硫醇基團的氨基酸。更優(yōu)選地，此類化合物是半胱氨酸化合物?？捎糜诒景l(fā)明的組合物和方法中的半胱氨酸化合物的示例包括但不限于以下物質(zhì)：乙酰基半胱氨酸(INN)、N-乙酰基-L-半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、L-半胱氨酸、N-乙?；?、2-羥苯甲酸鹽(酯)、L-半胱氨酸、N-乙?；?L-半胱氨酸、N-乙?；?S-[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯基]-L-半胱氨酸、N-(氨基亞氨基甲基)-半胱氨酸、DL-L-半胱氨酸、乙基酯、鹽酸鹽(1:1)半胱氨酸(INN)、L-半胱氨酸、半胱氨酸/荔枝果實提取物、L-半胱氨酸單鹽酸鹽、L-半胱氨酸、S-(羧甲基)-DNA、半胱氨酸鹽、N-鳥苷基-L-半胱氨酸、氧代乙酰胺羧甲半胱氨酸、前半胱氨酸等。優(yōu)選地，可用于本發(fā)明的組合物中的聚合硫原材料應基本上不含非美容油(諸如煤油、苯等)。許多商購的聚合硫混有用于輪胎制造的硫化處理中使用的油。然而，此類混合不期望用于個人護理組合物和產(chǎn)品。然而，用作個人護理產(chǎn)品的組合物可含有在局部用制劑中使用可接受的油。例如，可用于局部用制劑的油包括但不限于大豆油，礦物油USP，卡諾拉油，霍霍巴油以及其它植物基油，諸如椰子油、棕櫚油、C12-C15烷基苯甲酸酯等。優(yōu)選地，可用于本發(fā)明的組合物和方法中的聚合硫可描述為Sn，其中n為至少9。更優(yōu)選地，n大于100。可用于本發(fā)明的組合物和方法中的聚合硫化合物的構象優(yōu)選地為線性的，但還可為支化的或環(huán)狀的。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有有效處理局部皮膚狀況的量的聚合硫。更優(yōu)選地，聚合硫以按組合物的重量計約0.01％至約20％的量存在于本發(fā)明的組合物中。本發(fā)明的組合物還可包含間苯二酚或間苯二酚化合物，諸如間苯二酚單乙酸酯。優(yōu)選地，如果本發(fā)明的組合物中存在間苯二酚，則其以約2重量％的量存在。如果本發(fā)明的組合物中存在間苯二酚單乙酸酯，則優(yōu)選地，其以約3重量％的量存在。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物的pH應為8或更低，以便維持可用于本文的硫化合物的聚合結構。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有約0.01重量％至約20重量％的硫化合物。本發(fā)明的組合物可含有聚合硫和可溶性硫的組合。本發(fā)明的聚合物組合物還可包含一種或多種有益劑或其可藥用的鹽和/或酯，所述有益劑通常能夠與皮膚相互作用以向皮膚提供有益效果。如本文所用，術語“有益劑”包括在所需位置遞送到皮膚中和/或皮膚上的任何活性成分，諸如化妝品或藥品。根據(jù)有益劑的治療有益效果或它們的假設作用模式，可將可用于本文的有益劑進行分類。然而，應當理解，可用于本文的有益劑，在某些情況下，可提供不止一種治療有益效果或通過不止一種作用模式來使用。因此，為方便起見本文提供了具體的類型，但無意于將有益劑局限于所列的具體應用。適宜的有益劑的示例包括對皮膚提供有益效果的那些，諸如但不限于脫色劑；反射劑；氨基酸及其衍生物；抗微生物劑；過敏抑制劑；抗痤瘡劑；抗衰老劑；除皺劑；防腐劑；鎮(zhèn)痛劑；控油劑；止癢劑；局部麻醉劑；防脫發(fā)劑；毛發(fā)生長促進劑；毛發(fā)生長抑制劑；抗組胺劑；抗感染劑；抗炎劑；抗膽堿能劑；血管收縮劑；血管擴張劑；傷口愈合促進劑；肽、多肽和蛋白質(zhì)；除臭劑和防汗劑；藥劑；肌膚緊致劑、維生素；亮膚劑；皮膚暗化劑；抗真菌劑；脫毛劑；反刺激劑；痔瘡劑；殺蟲劑；用于表皮脫落或其他功能性有益效果的酶；酶抑制劑；毒藤產(chǎn)物；毒橡樹產(chǎn)物；燒傷產(chǎn)品；抗尿疹劑；痱子劑；維生素；草本提取物；維生素A及其衍生物；黃酮類；感覺劑；抗氧化劑；毛發(fā)增亮劑；遮光劑；抗浮腫劑；新膠原增強劑、成膜聚合物、螯合劑、去頭皮屑/脂溢性皮炎/牛皮癬劑；去角質(zhì)劑；以及它們的混合物。本發(fā)明的清潔方法可還包括通常與清潔毛發(fā)和皮膚相關的多個附加的任選步驟中的任一個，包括例如起泡、沖洗步驟等。本發(fā)明的組合物還可包含與本發(fā)明的聚合硫組合物組合的有效處理皮膚狀況的量的其它活性成分，諸如水楊酸或過氧化苯甲酰，潛在地含有按組合物的重量計約0.5％至約2％的水楊酸和/或按組合物的重量計約2.5％至約10％的量的過氧化苯甲酰。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的含聚合硫的組合物可用于處理細菌感染而無上述單體(或元素)硫的不期望的副作用。聚合硫已顯示具有抵抗細菌菌種(諸如痤瘡丙酸桿菌和葡萄球菌)的抗菌特性。另外，其殺滅痤瘡丙酸桿菌細菌的功效伴隨聚合硫純度的增加而增強。本發(fā)明的含聚合硫的組合物還可用于處理酵母或真菌感染，包括白假絲酵母(Candidaalbicans)引起的那些。本發(fā)明的局部用組合物可含有載體，其應為美容上和/或藥學上可接受的載體。該載體應當適用于局部施用至皮膚，應當具有良好的美學特性，并且應當與組合物中的其它組分相容。這些產(chǎn)品類型可包含若干類型的可接受的局部用載體，包括但不限于溶液、乳液(如微乳液和納米乳液)、凝膠、固體和脂質(zhì)體。以下是此類載體的非限制性示例。其它載體可由本領域的普通技術人員配制?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的局部用組合物可配制為溶液。這些溶液通常包含水性溶劑(例如，約50％至約99.99％，或約90％至約99％的美容上可接受的水性溶劑)?？捎糜诒景l(fā)明中的局部用組合物可配制成包含潤膚劑的溶液。此類組合物優(yōu)選地含有約2％至約50％的潤膚劑。如本文所用，“潤膚劑”是指用于防止或緩解干燥以及用來保護皮膚的材料。各種各樣的適宜的潤膚劑是已知的，并且可用于本文。Sagarin，Cosmetics，ScienceandTechnology，第2版，第1卷，第32-43頁(1972)以及InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook，Wenninger和McEwen編輯，第1656-61、1626和1654-55頁(TheCosmetic，Toiletry，andFragranceAssoc.，Washington,D.C.，第7版，1997)(下文稱“INCI手冊”)包括許多適宜的材料的示例?？捎纱祟惾芤褐瞥上磩?。洗劑通常包含約1％至約20％(例如，約5％至約10％)的潤膚劑和約50％至約90％(例如，約60％至約80％)的水?？捎扇芤号渲频牧硪活惍a(chǎn)品是霜膏。霜膏通常包含約5％至約50％(例如約10％至約20％)的潤膚劑和約45％至約85％(例如，約50％至約75％)的水。還可由溶液配制的另一類產(chǎn)品是油膏。油膏可包含動物油或植物油或半固體烴的簡單基料。油膏可包含約2％至約10％的潤膚劑和約0.1％至約2％的增稠劑。可用于本文中的增稠劑或增粘劑可在Sagarin，Cosmetics，ScienceandTechnology，第2版第1卷，第72-73頁(1972)以及INCI手冊第1693-1697頁中更加全面的公開?？捎糜诒景l(fā)明中的局部用組合物可配制成乳液。如果載體是乳液，則載體的約1％至約10％(例如，約2％至約5％)由乳化劑組成。乳化劑可為非離子、陰離子或陽離子的。適宜的乳化劑公開于例如，美國專利3,755,560，美國專利4,421,769，McCutcheon'sDetergentsandEmulsifiers，北美版，第317-324頁(1986)和ICI手冊，第1673-1686頁。洗劑和霜膏可配制成乳液。通常此類洗劑包含0.5％至約5％的乳化劑。此類霜膏通常包含約1％至約20％(例如，約5％至約10％)的潤膚劑；約20％至約80％(例如，30％至約70％)的水；和約1％至約10％(例如，約2％至約5％)的乳化劑。水包油型和油包水型單乳液皮膚護理制劑諸如洗劑和霜膏是化妝品領域所熟知的并且可用于本主題發(fā)明。多相乳液組合物(諸如水包油包水型，如美國專利4,254,105和4,960,764中所公開的)也可用于本主題發(fā)明。一般而言，此類單乳液或多相乳液含有水、潤膚劑和乳化劑作為必需成分。本發(fā)明的局部用組合物還可配制成凝膠(例如，使用適宜的膠凝劑制成含水凝膠)。適用于含水凝膠的膠凝劑包括但不限于天然樹膠、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纖維素衍生物(例如，羥甲基纖維素和羥丙基纖維素)。適用于油(諸如礦物油)的膠凝劑包括但不限于氫化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氫化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此類凝膠通常包含按重量計介于約0.1％和5％的此類膠凝劑。本發(fā)明的局部用免洗型組合物也可配制成懸浮液。在這種情況下，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地含有懸浮劑。如本文所用，術語“懸浮劑”意指已知的或其它向組合物有效提供懸浮、膠凝、增粘、固化和/或增稠特性的任何材料或其它向最終產(chǎn)品形式提供結構的任何材料。這些懸浮劑包括膠凝劑和聚合的或非聚合的或無機的增稠劑或增粘劑。此類材料在環(huán)境條件下將通常為固體且包括有機固體、有機硅固體、晶體或其它膠凝劑、無機顆粒諸如粘土或二氧化硅、或它們的組合。所選擇的用于本發(fā)明的局部用免洗型組合物中的懸浮劑的濃度和類型將依所需產(chǎn)品的硬度、流變性、和/或其它相關產(chǎn)品特征而變化。對于適用于本文的大多數(shù)懸浮劑，總濃度在按組合物的重量計約0.1％至約40％，更典型地約0.1％至約35％的范圍內(nèi)。對于液體實施方案(例如，加壓或其它液體噴劑、滾抹物等)，懸浮劑濃度將趨于較低，并且對于半固體(例如，軟固體或霜膏)或固體棒或清潔劑實施方案，懸浮劑濃度將趨于較高。優(yōu)選地，懸浮劑以約0.1％至約40％的量存在于本發(fā)明的組合物中；更優(yōu)選地，懸浮劑以約0.1％至約30％的量存在。適宜的懸浮劑的非限制性示例包括氫化蓖麻油(例如，CastorwaxMP80、CastorWax等)、脂肪醇(例如，硬脂醇)、固體石蠟、甘油三酯和其它類似固體懸浮酯或其它微晶蠟、有機硅和改性的有機硅蠟。適用于本文的任選的懸浮劑的非限制性示例描述于美國專利5,976,514(Guskey等人)，美國專利5,891,424(Bretzler等人)，它們的描述內(nèi)容以引用方式并入本文。其它適宜的懸浮劑包括濃度在按組合物的重量計約0.1％至約10％范圍內(nèi)的有機硅彈性體。適用作本文懸浮劑的此類有機硅彈性體材料的非限制性示例描述于美國專利5,654,362(Schulz，Jr.等人)；美國專利6,060,546(Powell等人)和美國專利5,919,437(Lee等人)，它們的描述內(nèi)容以引用方式并入本文。這些有機硅彈性體材料還可單獨添加以增添其皮膚感覺或其它美容有益效果，或增添與懸浮劑有益效果的結合的此類有益效果。除了前述的組分之外，可用于本主題發(fā)明的局部用組合物還可含有各種各樣的另外的油溶性材料和/或水溶性材料，這些材料通常用于組合物中，按本領域既定的含量施用于皮膚、毛發(fā)和指/趾甲。痤瘡感染部分歸因于痤瘡丙酸桿菌細菌的存在，并且在硫顯示出抵抗痤瘡丙酸桿菌細菌的功效時，我們認為含有聚合硫的組合物可用于處理引發(fā)尋常痤瘡的感染或炎癥。一般而言，本領域的技術人員應當理解，抵抗痤瘡丙酸桿菌的活性成分的功效是此類活性成分將有效處理尋常痤瘡病癥的良好指示。本發(fā)明的方法包括以下步驟，基本上由其組成和由其組成，每天向皮膚施用含有聚合硫Sn的本發(fā)明的個人護理組合物以處理局部皮膚狀況(包括例如尋常痤瘡以及其它局部皮膚狀況，包括但不限于痤瘡、紅斑痤瘡或皮膚感染)或皮膚特征(包括但不限于色素沉著、毛發(fā)生長調(diào)節(jié)、皮膚紋理、皮膚緊實度、皮膚彈性、皮膚脈管系統(tǒng)、黑眼圈、脂肪團、皮脂調(diào)節(jié)(例如，增加或減少皮脂產(chǎn)生)、孔大小和外觀、真皮和表皮組織的水合作用、皮膚光澤、頭皮屑、體臭、尿布疹、傷疤、疼痛、疥瘡、炎癥和浮腫。皮膚、粘膜或指/趾甲感染的示例包括但不限于由易感病原體引起的那些，諸如痤瘡、紅斑痤瘡、膿皰病、毛囊炎、癤病、臁瘡、濕疹、牛皮癬、特應性皮炎、皰疹、表皮溶解水皰癥、魚鱗癬和感染性創(chuàng)傷病變(例如，潰瘍、輕度燒傷、割傷、擦傷、撕裂傷、槍傷、活檢部位、手術切口和昆蟲咬傷)、感冒瘡、口瘡、牙周疾病、陰道真菌、細菌和/或病毒感染和指/趾甲真菌和/或細菌感染。如本文所用，“對皮膚溫和”的組合物是指如下所述的具有低皮膚刺激性特性的組合物：a)如根據(jù)本文所示的TEP測試確定的相對高的經(jīng)皮滲透性(下文稱“TEP”)值；和/或b)根據(jù)本文所示的皮膚分析測試進行的篩查測試的合格分數(shù)：細胞活力；細胞裂解；和細胞因子釋放(IL-1∝和IL-1ra)。如本文所用，“對眼睛溫和”的組合物是指具有根據(jù)本文所示的TEP測試確定的相對高的TEP值的組合物。如本文所用，“基本上不具有眼刺痛”或“基本上沒有眼刺痛”的組合物是指具有根據(jù)本文所示的眼刺痛測試確定的相對低的刺痛值的組合物。皮膚分析測試溫和性是使用皮膚等同物模型來測定的，如Bernhofer等人，ToxicologyinVitro，219-229(1999)所描述，其以引用方式并入本文。該模型利用確定細胞活力、細胞裂解和細胞因子釋放的順序篩查以便評估表面活性劑體系對皮膚的溫和性。細胞活力是使用分析來測定的，其為代謝活動的指示。細胞裂解通過測量損傷細胞的細胞溶膠釋放的乳酸脫氫酶(LDH)活性來檢測的。對于未表現(xiàn)出細胞活力損失或細胞裂解的那些樣本組，測定細胞因子釋放(IL-1∝和IL-1ra)。一般而言，從MatTekCorporation(Ashland，Mass.USA)獲得Epi-100人表皮模型且根據(jù)制造商的說明書保持。然后，培養(yǎng)正常人來源的表皮角質(zhì)細胞(NREK)以形成表皮的多層分化模型。在以一式三份將NREK組暴露于100μl的局部施用的表面活性劑樣本之后，將其溫育約1小時。溫育之后，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)將該組洗滌五次(400μl每次洗滌)，置于新鮮的分析培養(yǎng)基上并放回恒溫箱保持約24小時。NREK的細胞活力是根據(jù)制造商的規(guī)程用分析(AlamarBiosciences.Sacramento.Calif.USA)和CytofluorII熒光分析儀(PerSeptiveBiosystems.Framingham.Mass.USA)的24小時和48小時后處理來測定的。細胞裂解使用LDH細胞毒性檢測試劑盒(Boehringer-Mannheim)比色測定。細胞因子含量使用針對IL-1∝(ENDOGEN.Cambridge,Mass.USA)，白介素-1受體拮抗劑(IL-1ra，R&DSystems.Minneapolis.Minn.USA)，粒細胞～巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，白介素-IO(IL-b)和TNF∝(PerSeptiveDiagnostics.Cambridge,Mass.USA)的人量熱ELISA試劑盒測量。眼刺痛測試使用雙盲隨機的兩(2)細胞研究測試設計，在約38℃的溫度下將一(1)滴樣本(例如水中10％稀釋的清潔組合物)滴入受試者眼睛。每種樣本使用新的一次性無菌眼藥水滴管并于個人眼睛上使用之后處理掉。所有滴注由研究人員或受訓的技術人員執(zhí)行。30秒內(nèi)或盡可能緊隨滴注后，詢問受試者以利用以下判據(jù)來分級感知的眼睛刺痛感：○刺痛○0＝正常限度內(nèi)○1＝溫和，極輕○2＝中度○3＝嚴重滴注后15分鐘和60分鐘之后，再次詢問受試者以分級感知的眼睛刺痛感。經(jīng)皮滲透性測試(“TEP測試”)：根據(jù)Invittox規(guī)程86號(1994年5月)所示的Invittox規(guī)程86號，“經(jīng)皮滲透性(TEP)分析”來測量給定制劑的預期眼睛刺激性。一般而言，可通過測定產(chǎn)品對細胞層滲透性的影響來評估其潛在的眼刺激性，如根據(jù)熒光素滲入細胞層的情況評估。使馬-達二氏犬腎(MDCK)細胞的單層生長匯合于24孔板(其下孔中含有培養(yǎng)基或分析緩沖液)中的微孔插入物上。在暴露于產(chǎn)品的稀釋物15分鐘后，通過測量細胞單層中滲透性屏障的受損來評估產(chǎn)品的潛在刺激性。如分光光度法測定，通過30分鐘后滲到下孔的熒光素鈉的量來評估屏障的受損。依據(jù)測試材料的濃度對熒光素滲入進行繪圖，以測定EC50(達到最大染料滲入量的50％的測試材料濃度，即滲透性屏障的受損程度達到50％)。數(shù)值越高，表明制劑越溫和。將微孔膜上生長的MDCK細胞層暴露于測試樣本，作為刺激物接觸眼睛時所發(fā)生的第一事件的模型。在體內(nèi)，由于細胞之間存在緊密連接，角膜上皮的最外層形成可選擇性滲透的屏障。一旦暴露于刺激物，緊密連接將發(fā)生分離，從而打破滲透性屏障。流體被吸入上皮的下面層并進入基質(zhì)，使得膠原薄層分離，從而導致不透明度。TEP分析測量刺激物對打破微孔插入物上生長的MDCK細胞層中的細胞間緊密連接的影響。采用分光光度法通過測量標記染料(熒光素鈉)滲過細胞層和微孔膜進入下孔的量來評價損害。雖然以下實施例展示了本發(fā)明的某些實施方案，但它們不應被理解為限制本發(fā)明的范圍，而應理解為有助于完整描述本發(fā)明。實施例實施例1：抗微生物功效測試-微型離心管方法針對抵抗痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和大腸桿菌(Escherichiacoli)的功效研究，在巴特菲爾德磷酸鹽緩沖液中按w/v制備了1％測試樣本懸浮液[來自Sigma的硫(S)或來自WuxiWanliChemical(China)的聚合硫(Sn)IS90]。為了獲得較低的濃度，進行了1:10(v/v)的系列稀釋。然后將等分試樣移取到微型離心管以便暴露于測試生物。針對抵抗巴西曲霉(Aspergillusbrasiliensis)的測試的10％和5％的濃度是在微型離心管中稱取并直接稀釋的。將每種測試生物標準化至10E6cfu/ml的濃度。按1:10(0.1ml種菌對0.9ml樣本)接種測試樣本，以達到10E5cfu/ml樣本的最終濃度。本實施例包括緩沖液對照樣本，并且其用于計算每個測試樣本的log減少。接種之后，將研究管置于37℃(±2℃)下，以1000rpm搖動設定的暴露時間(30分鐘、1小時或3小時)。到達暴露時間時，將每個管離心10秒以使測試材料從懸浮液中沉淀出。移出流體的等分試樣，進行系列稀釋并涂布以回收活生物體。將每種生物體涂布在合適的培養(yǎng)基上并在計數(shù)回收之前于適當溫度和時間長度下溫育。結論：針對痤瘡丙酸桿菌的數(shù)據(jù)顯示1％和0.1％的聚合硫比相應含量的硫的抗微生物功效優(yōu)異。本研究中在0.01％或0.001％時形式均無功效。金黃色葡萄球菌ATCC6538，革蘭氏陽性好氧細菌，60分鐘暴露樣本cfu/mlLoglog減少種菌2.5E+055.4n/a1％Sn4.3E+044.60.80.1％Sn2.7E+033.42.00.01％Sn7.3E+022.92.50.001％Sn6.3E+022.82.61％S2.1E+055.30.10.1％S3.0E+033.51.90.01％S1.0E+044.01.40.001％S9.1E+034.01.4緩沖液對照9.4E+045.00.4結論：在1％、0.01％和0.001％測試濃度下，聚合硫抵抗金黃色葡萄球菌比硫優(yōu)異。在0.1％時形式相當。大腸桿菌ATCC8739，革蘭氏陰性好氧細菌，30分鐘暴露樣本cfu/mlLoglog減少種菌1.7E+066.2n/a1％Sn4.1E+055.60.60.1％Sn8.9E+055.90.30.01％Sn1.0E+066.00.20.001％Sn1.3E+066.10.11％S1.5E+066.20.00.1％S1.4E+066.10.10.01％S1.3E+066.10.10.001％S1.3E+066.10.1緩沖液對照1.3E+066.10.1結論：1％測試濃度下，聚合硫抵抗大腸桿菌比硫優(yōu)異。本測試中在0.1％、0.01％或0.001％時形式均無效。巴西曲霉ATCC16404，產(chǎn)孢真菌，3小時暴露樣本cfu/mlLoglog減少種菌2.7E+055.4n/a10％Sn2.9E+033.51.95％Sn2.3E+044.41.01％Sn1.7E+055.20.20.1％Sn9.5E+045.00.410％S2.8E+055.40.05％S2.9E+055.5-0.11％S2.0E+055.30.10.1％S3.2E+055.5-0.1結論：在10％和5％測試濃度下，聚合硫抵抗巴西曲霉比硫優(yōu)異。該方法中在1％或0.01％時形式均無效。實施例2：抗微生物功效測試-組織培養(yǎng)插入物方法對于該方法，組織培養(yǎng)插入物使硫顆粒與含有微生物的外部流體保持物理分離。組織培養(yǎng)插入物的底部是可透過的(4μm的孔)，從而允許流體、溶解的固體和微生物來回轉移。將每種測試生物體標準化至10E8cfu/ml的濃度且種菌稀釋至10E5cfu/ml。本實施例包括緩沖液對照樣本，并且其用于計算每個測試樣本的log減少。只在添加測試生物體之前制備每個測試樣本。通過向內(nèi)含2.28ml巴特菲爾德磷酸鹽緩沖液的閃爍小瓶中稱取0.055g來制備200mM的L-半胱氨酸儲備溶液。對于硫或聚合硫的1％懸浮液，直接向組織培養(yǎng)插入物中稱取0.008g；連同0.092ml巴特菲爾德磷酸鹽緩沖液添加0.1ml的L-半胱氨酸儲備溶液。對于硫或聚合硫的0.1％懸浮液，直接向組織培養(yǎng)插入物中稱取0.001g；連同0.099ml巴特菲爾德磷酸鹽緩沖液添加0.1ml的L-半胱氨酸儲備溶液。用0.6ml10E5cfu/ml種菌來接種每個組織培養(yǎng)插入物的外部孔。將組織培養(yǎng)孔于37℃(±2℃)下密封并保持3小時。暴露之后，將含有硫的組織培養(yǎng)插入物移出；收集外部流體，進行系列稀釋并涂布以回收活的生物體。將生物體涂布在合適的培養(yǎng)基上并在計數(shù)回收之前于適當溫度和時間長度下溫育。結論：本研究中，在存在L-半胱氨酸的情況下，1％和0.1％濃度的聚合硫殺滅痤瘡丙酸桿菌比含L-半胱氨酸的相同濃度的硫更加顯著有效。實施例8：抗炎作用：在人主要表皮細胞培養(yǎng)物中，體外評估聚合硫(Sn)和常規(guī)硫(S)的抗炎潛力。正常人表皮角質(zhì)細胞購自Promocell(Heidelberg，Germany)。將細胞以30,000個細胞/孔的密度涂布于無氫化可的松的LonzaKGM-GoldBullet試劑盒(Lonza，Walkersville，MD)的24孔組織培養(yǎng)處理平板中。48小時之后，用下述活性物質(zhì)處理細胞：在存在或不存在促炎性細胞因子IL-22(R&DSystems，Minneapolis，MN)20ng/ml的情況下指定濃度的聚合形式的硫(IS-90，WuxiWanliChemical，China)和常規(guī)形式的硫(Sigma-Aldrich，StLouis，MS，USA)。隨后進行24小時的處理期，收集細胞培養(yǎng)基上清液并使用試劑盒(MilliporeCorp.，Billerica，MA)分析IL-8細胞因子的釋放。圖1中，在存在IL-22的情況下，當以0.01％至高達3％范圍內(nèi)的劑量使用時，常規(guī)形式的硫(S)的確顯著引起促炎性細胞因子IL-8刺激，其高于未處理的對照細胞的值(藍色虛線所描繪)。比較而言，在存在IL-22的情況下，在0.01％至高達3％測試的相同劑量的聚合形式的硫(Sn)顯著抑制IL-22誘導產(chǎn)生促炎性細胞因子IL-8，其低于獲自常規(guī)硫的值和獲自未處理的對照細胞的值。結論：在人角質(zhì)細胞中，0.01％-3％的聚合硫在體外抑制IL-22誘導的IL-8細胞因子釋放比常規(guī)硫更加有效。實施例9：溫和性實施例9A：溫和性：人皮膚等同物中聚合硫(Sn)與常規(guī)硫(S)的促炎性細胞因子釋放IL-1α的比較結果。在人皮膚等同物中，評估了聚合硫(Sn)和常規(guī)硫(S)誘導促炎性細胞因子釋放IL1-a的潛力。人皮膚等同物(EPI200HCF-PRF，由正常人表皮角質(zhì)細胞組成的多層分化表皮)購自MatTek(Ashland，MA)。收到以后，將皮膚等同物于37℃下在無氫化可的松的維持培養(yǎng)基中溫育24小時。用70％乙醇/30％丙二醇媒介物中聚合硫(IS-90，WuxiWanliChemical，China)或常規(guī)硫(S，Sigma-Aldrich，StLouis，MS，USA)局部處理等同物(0.1％、1％和10％)并與用作陰性對照的單獨媒介物或與用作陽性對照的10mMSDS進行比較。將等同物于37℃下用維持培養(yǎng)基溫育48小時，然后使用試劑盒(MilliporeCorp.，Billerica，MA)分析上清液的IL-1α促炎性細胞因子的釋放。圖2中，當以0.1％、1％和10％局部施用時，常規(guī)硫(S)的確以劑量依賴性的方式引起促炎性細胞因子IL-1α刺激，并且水平顯著高于獲自0.1％、1％和10％測試的每個劑量的聚合硫(Sn)的那些。比較而言，與0.1％、1％和10％測試的相同劑量的常規(guī)硫(S)相比，聚合硫(Sn)卻未誘導產(chǎn)生相同程度的IL-1α。結論：在人皮膚等同物中，0.1％-10％的聚合硫(Sn)在體外誘導促炎性細胞因子IL-1α比常規(guī)硫(S)溫和。實施例9B：炎癥反應：在人主要角質(zhì)細胞中聚合硫(Sn)與常規(guī)硫(S)在體外刺激促炎性細胞因子IL-1α和IL-8產(chǎn)生效果的比較結果。在人主要細胞培養(yǎng)物中，體外評估聚合硫(Sn)和常規(guī)硫(S)的刺激性/炎性/溫和性潛力。正常人表皮角質(zhì)細胞購自Promocell(Heidelberg，Germany)。將細胞以30,000個細胞/孔的密度涂布于無氫化可的松的LonzaKGM-GoldBullet試劑盒(Lonza，Walkersville，MD，USA)的24孔組織培養(yǎng)處理平板中。48小時之后，用下述活性物質(zhì)處理細胞：指定濃度的聚合形式的硫(WuxiWanliChemical，China)和常規(guī)形式的硫(Sigma-Aldrich，StLouis，MS)處理24小時，之后收集上清液并使用試劑盒(MilliporeCorp.，Billerica，MA)分析IL-8和IL-1α細胞因子的釋放。圖3中，當以0.01％至高達3％范圍內(nèi)的劑量使用時，常規(guī)硫(S)的確顯著引起促炎性生物標志物細胞因子IL-8刺激，其高于未處理的對照細胞的值(藍色虛線所示)。比較而言，在0.01％至高達3％測試的相同劑量的聚合硫(Sn)顯示顯著較低的促炎性細胞因子IL-8刺激。與這些結果一致，與0.01％至高達3％測試的相同劑量的常規(guī)硫(S)相比，聚合硫(Sn)顯示顯著較低的促炎性細胞因子IL-1α刺激(圖4)。結論：在人角質(zhì)細胞中，0.01％-3％的聚合硫(Sn)在體外誘導促炎性生物標志物IL-8和IL-1α比常規(guī)硫(S)溫和。當前第1頁1 2 3