本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種組合物及其制備方法、用途。

背景技術(shù)：

華法林鈉原料藥為華法林鈉異丙醇溶劑化物，在常規(guī)的濕法制粒過程中異丙醇易于失去，導致華法林鈉晶型的改變，并影響臨床有效性和安全性。由此，不能采用常規(guī)濕法制粒工藝來制備華法林鈉藥物組合物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種組合物及其制備方法、用途，其中組合物包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，以及該組合物通過干法制粒制備而成，采用干法制?？梢员苊馊A法林鈉異丙醇溶劑化物在濕法制粒生產(chǎn)工藝下的固態(tài)不穩(wěn)定性；避免熱敏性降解雜質(zhì)產(chǎn)生，保障了產(chǎn)品在貨架期的穩(wěn)定性和臨床用藥的有效性、安全性，以及采用干法制粒，保證了制劑過程中晶型的穩(wěn)定性，確保了制劑在臨床上應用的有效性和安全性。

本發(fā)明的采用如下技術(shù)方案：

一種組合物，所述組合物包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中華法林鈉的量大于干顆粒重量的0.45％，進一步優(yōu)選為華法林鈉的量是干顆粒重量的1～1.25％。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述華法林鈉為華法林鈉異丙醇溶劑化物，其中干顆粒的含水量為1～5％重量，含水量通過Karl Fischer法測定。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述藥學上可接受的賦形劑為藥學上可接受的崩解劑、藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的粘合劑、藥學上可接受的潤滑劑中的至少一種。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉10-100g、藥學上可接受的填充劑1200-2000g、藥學上可接受的崩解劑50-600g、藥學上可接受的潤滑劑5-50g。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述藥學上可接受的崩解劑為淀粉或預膠化淀粉或微晶纖維素。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述藥學上可接受的填充劑為乳糖或無水乳糖。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述藥學上可接受的賦形劑為硬脂酸鎂或硬脂酸。

本發(fā)明的另一面，一種組合物的制備方法，包括以下步驟：

將粉碎后的華法林鈉、賦形劑進行混合得到混合物；

將上述得到的混合物在干法制粒機中進行干法制粒得到顆粒；

將上述得到的顆粒與硬脂酸鎂進行混合后進行壓片即得到該組合物。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述將粉碎后的華法林鈉、賦形劑進行混合得到混合物的步驟包括：

將粉碎后的華法林鈉、藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的崩解劑以倍量遞增法進行混合得到混合物；

檢測得到混合物的中間體含量，合格則進行下一步。

本發(fā)明的再一面，一種組合物在制備藥物中的用途，所述組合物用于抗凝血治療。

本發(fā)明具有以下有益效果：1、采用干法制粒來制備華法林鈉藥物組合物，從而避免了濕法制粒過程中濕熱因素對華法林鈉穩(wěn)定性的影響，使干壓制粒前后華法林鈉晶型和有關(guān)物質(zhì)基本無變化；2、采用干法制粒，保證了制劑過程中晶型的穩(wěn)定性，從而確保了制劑在臨床上應用的有效性和安全性；3、采用干法制?？梢员苊馊A法林鈉異丙醇溶劑化物在其他濕法生產(chǎn)工藝下的固態(tài)不穩(wěn)定性；避免熱敏性降解雜質(zhì)產(chǎn)生，保障產(chǎn)品在貨架期的穩(wěn)定性和臨床用藥的有效性、安全性。

具體實施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

實施例1：一種組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中華法林鈉的量大于干顆粒重量的0.45％，進一步優(yōu)選華法林鈉的量是干顆粒重量的1～1.25％，該組合物通過干法制粒制備，其中干顆粒的干燥失重在5％以內(nèi)，優(yōu)選為5％、3％、2％。

實施例2：一種組合物，組合物包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中華法林鈉為華法林鈉異丙醇溶劑化物，包含不少于0.085％重量的異丙醇。

實施例3：一種組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中藥學上可接受的賦形劑為藥學上可接受的崩解劑、藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的粘合劑、藥學上可接受的潤滑劑中的至少一種。

實施例4：一種組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中藥學上可接受的賦形劑為藥學上可接受的崩解劑，進一步藥學上可接受的崩解劑是淀粉或預膠化淀粉或微晶纖維素。

實施例5：一種組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中藥學上可接受的賦形劑為藥學上可接受的填充劑，進一步藥學上可接受的填充劑為乳糖或無水乳糖。

實施例6：一種組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中藥學上可接受的賦形劑為藥學上可接受的粘合劑。

實施例7：一種組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中藥學上可接受的賦形劑為藥學上可接受的潤滑劑，進一步，潤滑劑是C8-C18脂肪酸的堿金屬鹽，具體可以為硬脂酸鎂或硬脂酸。

實施例8：一種組合物，包含藥學上可接受的賦形劑和華法林鈉，其中藥學上可接受的賦形劑是硬脂酸鎂。

實施例9：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉10-100g、藥學上可接受的填充劑1200-2000g、藥學上可接受的崩解劑50-600g、藥學上可接受的潤滑劑5-50g。其中華法林鈉有多個不同規(guī)格的片劑，根據(jù)不同的規(guī)格選擇不同的華法林鈉含量。

實施例10：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉25g，乳糖1800g，淀粉200g，硬脂酸鎂15g。

實施例11：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉10g，乳糖1200g，淀粉85g，硬脂酸鎂15g。

實施例12：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉25g，無水乳糖2000g，淀粉200g，硬脂酸鎂15g。

實施例13：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉35g，乳糖1400g，預膠化淀粉260g，硬脂酸鎂15g。

實施例14：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉25g，乳糖1600g，預膠化淀粉150g，微晶纖維素300g，硬脂酸20g。

實施例15：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉35g，乳糖2000g，預膠化淀粉480g，硬脂酸鎂20g。

實施例16：一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉100g，乳糖2000g，預膠化淀粉460g，硬脂酸鎂20g

本發(fā)明的另一面，一種組合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟S1：將粉碎后的華法林鈉、藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的崩解劑進行混合得到混合物，其中包括，將華法林鈉經(jīng)粉碎機粉碎，過80目篩；將乳糖、淀粉分別過100篩，棄去結(jié)塊，具體為，將華法林鈉原料、乳糖、淀粉以倍量遞增法進行初步混合后，置高效混合機中混合，檢測中間體含量，合格后進行下一步操作。

步驟S2：將上述得到的混合物在干法制粒機中進行干法制粒得到顆粒，其中干法制粒的參數(shù)為：干法制粒參數(shù)范圍為:水平送料速度10～40rpm；滾輪轉(zhuǎn)速3～18rpm；滾輪壓力1～15MPa，進一步優(yōu)選為：水平送料速度20rpm；滾輪轉(zhuǎn)速12rpm；滾輪壓力3MPa。制粒系統(tǒng)中篩網(wǎng)選用16目標準篩。

步驟S3:將上述得到的顆粒與硬脂酸鎂進行混合后進行壓片即得到該組合物，具體為將合格顆粒放在三維混合機中，加入硬脂酸鎂進行總混15分鐘；將以上所得物料進行壓片。

實施例17，一種組合物，包括以下質(zhì)量份的原料組成：華法林鈉25g，乳糖1800g，淀粉200g，硬脂酸鎂15g，制備過程為：將華法林鈉經(jīng)粉碎機粉碎，過80目篩；將乳糖、淀粉分別過100篩，棄去結(jié)塊，具體為，將華法林鈉原料、乳糖、淀粉以倍量遞增法進行初步混合后，置高效混合機中混合，檢測中間體含量，合格后進行下一步操作，將合格后的混合物在干法制粒機中進行干法制粒得到顆粒，其中干法制粒的參數(shù)為：水平送料速度20rpm；滾輪轉(zhuǎn)速12rpm；滾輪壓力3MPa。制粒系統(tǒng)中篩網(wǎng)選用16目標準篩，將上述得到的顆粒與硬脂酸鎂進行混合后進行壓片即得到該組合物，具體為將合格顆粒放在三維混合機中，加入硬脂酸鎂進行總混15分鐘；將以上所得物料進行壓片。要說明的是通過本發(fā)明的干法制粒，可以使得到的華法林鈉組合物具有以下優(yōu)點：1、采用干法制粒來制備華法林鈉藥物組合物，從而避免了濕法制粒過程中濕熱因素對華法林鈉穩(wěn)定性的影響，使干壓制粒前后華法林鈉晶型和有關(guān)物質(zhì)基本無變化；2、采用干法制粒，保證了制劑過程中晶型的穩(wěn)定性，確保了制劑在臨床上應用的有效性和安全性；3、采用干法制?？梢员苊馊A法林鈉異丙醇溶劑化物在其他濕法生產(chǎn)工藝下的固態(tài)不穩(wěn)定性；避免熱敏性降解雜質(zhì)產(chǎn)生，保障產(chǎn)品在貨架期的穩(wěn)定性和臨床用藥的有效性和安全性。

本發(fā)明的再一面，本發(fā)明的組合物可以用于抗凝血治療，具體涉及干法制粒，按干法制粒制得顆粒后，可依據(jù)臨床要求制成片劑劑型。

本發(fā)明中通過干法制粒制備的組合物中異丙醇測定，如表1所示。

儀器設備：安捷倫6890(自動進樣器，F(xiàn)ID檢測器，頂空進樣器)；載氣為高純氮氣；毛細管柱：涂有10％聚乙二醇1500的101白色擔體為固定相，柱流速：1.8ml/min；分流比：20：1。

程序升溫：50℃保持3.5min，然后以40℃/min速度升溫至120℃保持6min。

進樣器溫度：220℃；檢測器溫度：240℃；進樣量：1μl；

對照品溶液與供試品溶液制備：精密稱取異丙醇約10mg，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，并精密加內(nèi)標溶液(1％丙醇溶液)5ml，混勻，作為對照品溶液。

另取實施例17制備的組合物4片，分為兩份，分置兩個10ml量瓶中，在一個量瓶中精密加內(nèi)標溶液5ml，分別加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為含內(nèi)標物質(zhì)與不含內(nèi)標物質(zhì)的供試品溶液。取上述溶液，照氣相色譜法試驗，計算供試品中含有異丙醇的量；并通過同樣的方法來測定通過濕法制粒制備出來的華法林鈉組合物中異丙醇的含量，其中制備的組成相同，也就是說配方相同，只是制粒方式不同，結(jié)果如表1所示。

本發(fā)明中通過干法制粒制備的組合物中華法林鈉含量測定。

儀器設備：Waters2695高效液相色譜儀、Waters2998二極管陣列檢測器；賽多利斯電子分析天平(十萬分之一)、移液槍、容量瓶。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水-冰醋酸(55:45:1)為流動相；檢測波長為282nm。取華法林鈉、亞芐基丙酮與4-羥基香豆素，加流動相溶解并稀釋制成每lml中各約含50mg的溶液，取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖，理論板數(shù)按華法林鈉峰計算不低于2000，4-羥基香豆素峰與亞芐基丙酮峰的分離度應大于10.0，亞芐基丙酮峰與華法林鈉峰的分離度應大于5.0。

測定法取華法林鈉對照品，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每lml中約含50μg的溶液，作為對照品溶液。

取實施例17制備的組合物20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于華法林鈉5mg)，置100ml量瓶中，加流動相適量，振搖使華法林鈉溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，精密量取20μl，照華法林鈉含量測定項下的方法測定。按外標法以峰面積計算；并通過同樣的方法來測定通過濕法制粒制備出來的華法林鈉組合物中華法林鈉的含量，其中制備的組成相同，也就是說配方相同，只是制粒方式不同(標記為對照樣a)，結(jié)果如表1所示。

本發(fā)明中通過干法制粒制備的組合物中有關(guān)物質(zhì)含量測定。

取實施例17制備的本品細粉，加流動相適量，振搖使華法林鈉溶解并稀釋制成每lml中約含lmg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液、對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除輔料峰外，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(1.0％)；并通過同樣的方法來測定通過濕法制粒制備出來的華法林鈉組合物中有關(guān)物質(zhì)的含量，其中制備的組成相同，也就是說配方相同，只是制粒方式不同，結(jié)果如表1所示。

表1

從表1可以得到，通過干法制粒制備的組合物中，異丙醇的含量在0.094％以上，明顯高于濕法制備中的異丙醇含量，從而避免了濕法制粒過程中濕熱因素對華法林鈉穩(wěn)定性的影響，也就是說提高了華法林鈉異丙醇溶劑化物的穩(wěn)定性；有關(guān)物質(zhì)的含量明顯低于濕法制備中的含量，避免熱敏性降解雜質(zhì)產(chǎn)生，保障產(chǎn)品在貨架期的穩(wěn)定性和臨床用藥的有效性、安全性；以及通過干法制粒在華法林鈉組合物中有效的華法林鈉含量明顯高于濕法制粒中有效的華法林鈉含量。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的技術(shù)人員在本發(fā)明公開的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護范圍應以所述權(quán)利要求的保護范圍為準。