本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種防治骨質(zhì)增生的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)增生又稱退行性關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)病，是中老年常見的風(fēng)濕性疾病。按有無明確病因可分為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性；按關(guān)節(jié)分布可分為局限性和全身性；按是否伴有癥狀可分為癥狀性和無癥狀性（放射學(xué)）骨性關(guān)節(jié)炎。本病的患病率和年齡、性別、民族以及地理因素有關(guān)。如45歲以下女性患病率僅2％，而65歲以上達(dá)68％。55歲以下男女骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)分布相同，而高齡男性髖關(guān)節(jié)受累多于女性，手骨性關(guān)節(jié)炎則以女性多見。骨質(zhì)增生癥又稱為增生性骨關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎（OA）、退變性關(guān)節(jié)病、老年性關(guān)節(jié)炎，肥大性關(guān)節(jié)炎，（中醫(yī)學(xué)的骨痹）是由于構(gòu)成關(guān)節(jié)的軟骨、椎間盤，韌帶等軟組織變性、退化，關(guān)節(jié)邊緣形成骨刺，滑膜肥厚等變化，而出現(xiàn)骨破壞，引起繼發(fā)性的骨質(zhì)增生，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，當(dāng)受到異常載荷時(shí)，引起關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)受限等癥狀的一種疾病，分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。此病多見于中老年人，女性發(fā)病高于男性。其表現(xiàn)是一側(cè)或雙側(cè)關(guān)節(jié)不適，疼痛腫脹。起初疼痛多在長(zhǎng)時(shí)間行走或上下樓梯時(shí)，但休息或臥床后好轉(zhuǎn)。隨著病情發(fā)展，走平路也疼痛，活動(dòng)不方便，關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，走路稍不注意就會(huì)疼痛；同時(shí)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有像捻頭發(fā)時(shí)所發(fā)出的響聲。治宜祛風(fēng)勝濕、強(qiáng)肝腎通絡(luò)、化瘀消痰。草本三角楓：本品為傘形科植物川滇變豆菜SaniculaastrantifoliaWolffexKresch.的全草。6-9月采收，曬干?！拘晕丁啃?、微苦，溫。【歸經(jīng)】歸肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)濕；通經(jīng)絡(luò)。主風(fēng)濕痹痛；筋脈拘攣；跌打損傷?！驹参镄螒B(tài)】多年生草本，高30-70cm。全株無毛。根粗短，有多數(shù)細(xì)長(zhǎng)支根。莖直立，上部立，上部2-4叉狀分枝。基生葉葉柄長(zhǎng)5-20cm，基部有寬膜質(zhì)鞘。葉片近革質(zhì)，心狀三角形成圓腎形，長(zhǎng)2.5-8cm，寬2.5-9cm，掌狀三溶裂，中間裂片寬倒卵形，側(cè)面裂片鞭形卵狀披針形，有時(shí)又有1-2深缺刻，邊緣有粗圓鋸齒，齒端有短尖頭，掌狀脈3-5。復(fù)傘形花序頂生；總苞片數(shù)個(gè)，線形；傘輻少數(shù)；小總苞片7-10，線形；小傘形花序有花約10個(gè)；萼齒線狀披針形；花瓣倒卵形，白色或粉紅色；花柱向外展開。雙懸果倒圓錐狀，長(zhǎng)約2mm，下面皮刺短，上部皮刺呈鉤狀，金黃色或紫紅色；分生果橫剖面呈圓形，胚乳腹面平直，油管小，不明顯?；?、果期7-10月。收載于中藥大辭典。廣西狗牙花：為夾竹桃科狗牙花屬植物廣西狗牙花ErvatamiakwangsiensisTsiang的根皮、葉。根皮全年可采，洗凈，鮮用；葉鮮用?！拘晕丁靠啵恍?；性平?！竟δ苤髦巍炕钛雇础Ｖ鞯驌p傷；骨折腫痛。【原植物形態(tài)】灌木，高達(dá)5m。除花外無毛；枝和小枝有皮孔，節(jié)間達(dá)2-3cm。假托葉基部擴(kuò)大而合生，卵圓形，長(zhǎng)達(dá)2mm。葉對(duì)生；葉柄長(zhǎng)5-12mm；葉片堅(jiān)紙質(zhì)，橢圓狀卵圓形，長(zhǎng)5-15cm，寬3-6.5cm，先端短漸尖，基部楔形，表面深綠色，背面淡綠色；中脈在葉面凹陷，在背面凸起；側(cè)脈12-14對(duì)，弧形上升。聚傘花序腋生，通常二歧，生于小枝頂端，有花6-7朵；總花梗長(zhǎng)3-4cm；苞片和小苞片卵圓形；花5數(shù)：花蕾圓筒形；花萼寬鐘形，基部?jī)?nèi)面無腺體，萼片有緣毛；花冠白色，早落；花冠筒上部向右旋轉(zhuǎn)，裂片基部向左覆蓋，兩面有微柔毛；雄蕊著生于近花喉部；花藥近箭頭形；柱頭2裂。蓇葖雙生，150°叉開，長(zhǎng)圓狀披針形，具短喙；果柄長(zhǎng)約1cm，果長(zhǎng)5-6cm。種子在每個(gè)蓇葖內(nèi)有5-6顆?；ㄆ?-9月，果期9-11月。收載于中藥大辭典。萬年蘚：本品為萬年蘚科萬年蘚屬植物萬年蘚Climaciumdendroides（Hedw.）Web.etMohr［LeskeadendroidesHedw.］的植物體。春、夏季采收，洗凈，曬干?！拘晕丁靠?；寒?！竟δ苤髦巍壳鍩岢凉?；舒筋活絡(luò)。主風(fēng)濕勞傷；筋骨疼痛。【化學(xué)成份】含β-谷甾醇(β-sitosterol)，豆甾醇(stigmasterol)，麥角甾醇(ergosterol)，菜油甾醇(campesterol)，環(huán)鴉片甾烯醇(cyclolaudenol)，31-去甲環(huán)鴉片甾烯醇(31-norcyclolaudenol)，以及金屬元素鐵、錳、鋅、銅等?！驹参镄螒B(tài)】植物體粗大呈樹形，地下莖匍匐橫生，具假根及膜質(zhì)鱗狀小葉。地上莖直立，多分枝，高達(dá)15-20cm，分枝密布綠色鱗毛。莖上部的葉及分枝基部的葉片呈寬卵狀三角形或卵狀披針形，基部略下延。中肋單一，達(dá)于葉尖前終止，葉片上部細(xì)胞狹菱形，葉角部細(xì)胞圓形，無色半透明。分枝上部的葉片較小，狹長(zhǎng)披針形，葉緣鋸齒達(dá)于中部。雌雄異株。蒴柄細(xì)長(zhǎng)，長(zhǎng)2-4cm，紅色；孢蒴直立，長(zhǎng)柱形，多出；蒴蓋高圓雌形；蒴帽兜形，包蓋全孢蒴。收載于中藥大辭典。青陽參苷元（Qingyangshengenin）：CAS號(hào)84745-94-8，分子式C28H36O8，分子量500.58?！旧锘钚浴靠寡住⒌驌p傷，抗驚厥?！境煞謥碓础刻}藦科鵝絨藤屬植物斷節(jié)參。穿心蓮黃酮苷C(AndrographidineC):CAS號(hào)113963-39-6，分子式C23H24O10，分子量460.44。【成分來源】穿心蓮Andrographispaniculata[Syn.paniculata]。2個(gè)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)：穿心蓮黃酮苷C(AndrographidineC)青陽參苷元（Qingyangshengenin）。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效防治骨質(zhì)增生的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：制成該防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：草本三角楓520-530重量份廣西狗牙花512-520重量份青陽參苷元24-28重量份穿心蓮黃酮苷C20-26重量份萬年蘚540-550重量份。優(yōu)選的用于防治骨質(zhì)增生的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：草本三角楓525重量份廣西狗牙花517重量份青陽參苷元26重量份穿心蓮黃酮苷C23重量份萬年蘚545重量份。一種防治骨質(zhì)增生的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治骨質(zhì)增生的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的防治骨質(zhì)增生藥物。一種防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：草本三角楓520-530重量份廣西狗牙花512-520重量份青陽參苷元24-28重量份穿心蓮黃酮苷C20-26重量份萬年蘚540-550重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取草本三角楓、廣西狗牙花、青陽參苷元、穿心蓮黃酮苷C、萬年蘚，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為2次，每次提取時(shí)間為26小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的63倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.04，濾過，藥液通過XAD-3大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度17.5%乙醇溶液洗脫XAD-3大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度17.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為0.7小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的80倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.13，濾過，藥液通過DM18大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度66%乙醇溶液洗脫DM18大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度66%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：草本三角楓525重量份廣西狗牙花517重量份青陽參苷元26重量份穿心蓮黃酮苷C23重量份萬年蘚545重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取草本三角楓、廣西狗牙花、青陽參苷元、穿心蓮黃酮苷C、萬年蘚，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為2次，每次提取時(shí)間為26小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的63倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.04，濾過，藥液通過XAD-3大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度17.5%乙醇溶液洗脫XAD-3大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度17.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為0.7小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的80倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.13，濾過，藥液通過DM18大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度66%乙醇溶液洗脫DM18大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度66%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成防治骨質(zhì)增生藥物。藥物組合物防治骨質(zhì)增生療效顯著。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：防治骨質(zhì)增生的藥物組合物及其制備方法防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：草本三角楓525g廣西狗牙花517g青陽參苷元26g穿心蓮黃酮苷C23g萬年蘚545g；制備方法：（1）按原料藥配比取草本三角楓、廣西狗牙花、青陽參苷元、穿心蓮黃酮苷C、萬年蘚，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為2次，每次提取時(shí)間為26小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的63倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.04，濾過，藥液通過XAD-3大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度17.5%乙醇溶液洗脫XAD-3大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度17.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為0.7小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的80倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.13，濾過，藥液通過DM18大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度66%乙醇溶液洗脫DM18大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度66%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例2：防治骨質(zhì)增生的藥物組合物及其制備方法防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：草本三角楓520g廣西狗牙花520g青陽參苷元24g穿心蓮黃酮苷C26g萬年蘚540g；制備方法：（1）按原料藥配比取草本三角楓、廣西狗牙花、青陽參苷元、穿心蓮黃酮苷C、萬年蘚，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為2次，每次提取時(shí)間為26小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的63倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.04，濾過，藥液通過XAD-3大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度17.5%乙醇溶液洗脫XAD-3大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度17.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為0.7小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的80倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.13，濾過，藥液通過DM18大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度66%乙醇溶液洗脫DM18大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度66%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例3：防治骨質(zhì)增生的藥物組合物及其制備方法防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：草本三角楓530g廣西狗牙花512g青陽參苷元28g穿心蓮黃酮苷C20g萬年蘚550g；制備方法：（1）按原料藥配比取草本三角楓、廣西狗牙花、青陽參苷元、穿心蓮黃酮苷C、萬年蘚，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，34.5℃溫浸提取，提取次數(shù)為2次，每次提取時(shí)間為26小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的63倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.04，濾過，藥液通過XAD-3大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度17.5%乙醇溶液洗脫XAD-3大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度17.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度73%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為0.7小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的80倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.13，濾過，藥液通過DM18大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度66%乙醇溶液洗脫DM18大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度66%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例4：片劑的制備取實(shí)施例1藥物組合物330g，加入淀粉260g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素160g，硬脂酸鎂10g，混勻，壓制成2800片，即得藥物組合物片劑。實(shí)施例5：膠囊的制備取實(shí)施例2藥物組合物340g，加入淀粉410g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊2000粒，即得藥物組合物膠囊。實(shí)施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000203g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物12g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為4℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.5cm，滴速以每分54滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實(shí)施例7：防治骨質(zhì)增生的藥物組合物防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：廣西狗牙花580重量份穿心蓮黃酮苷C25重量份萬年蘚360重量份。實(shí)施例8：防治骨質(zhì)增生的藥物組合物防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：青陽參苷元40重量份穿心蓮黃酮苷C12重量份萬年蘚350重量份。實(shí)施例9：防治骨質(zhì)增生的藥物組合物防治骨質(zhì)增生的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：青陽參苷元70重量份穿心蓮黃酮苷C50重量份萬年蘚650重量份。實(shí)驗(yàn)例1：防治骨質(zhì)增生的試驗(yàn)研究1臨床資料1.1　一般資料40例患者中，男性20例，女性20例，年齡最大75歲，最小32歲，平均年齡48歲。病程最長(zhǎng)16年，最短6個(gè)月，平均病程5.2年。隨機(jī)抽樣分為兩組：對(duì)照組20例，治療組20例。所有患者均屬門診病例。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床觀察上患者一般是中老年者（≥40歲），近一個(gè)月內(nèi)經(jīng)常反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)時(shí)有摩擦音，膝關(guān)節(jié)晨僵≤30分鐘，膝關(guān)節(jié)骨端肥大，符合以上癥狀的其中三種就是骨質(zhì)增生或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。1.3　鑒別診斷1.3.1　類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常為多發(fā)而不化膿，關(guān)節(jié)可腫但不紅，病程較長(zhǎng)。類風(fēng)濕因子常為陽性，關(guān)節(jié)內(nèi)無膿、無細(xì)菌，關(guān)節(jié)液呈檸檬色，混濁，中性粒細(xì)胞含有包涵體。1.3.2　風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥好發(fā)于大關(guān)節(jié)，游走性、多發(fā)性大關(guān)節(jié)炎。也可出現(xiàn)發(fā)熱、心臟炎、環(huán)行紅斑、皮下結(jié)節(jié)及舞蹈癥等表現(xiàn)。ASO（抗鏈球菌溶血素O）為陽性。關(guān)節(jié)液呈黃色，略混濁。1.3.3痛風(fēng)患者常為中老年肥胖患者，有高嘌呤飲食或酗酒史，反復(fù)發(fā)作的單關(guān)節(jié)紅、腫、劇痛，間歇期無癥狀，秋水仙堿治療有特效，關(guān)節(jié)附近有痛風(fēng)石存在者。1.4　療效標(biāo)準(zhǔn)療效判斷主要依據(jù)于臨床癥狀的緩解，對(duì)骨質(zhì)增生的病理變化，目前尚未能予以消除，故臨床一般多分為四級(jí)。臨床痊愈：臨床癥狀消失，局部活動(dòng)自如，恢復(fù)正常工作，X線復(fù)查骨質(zhì)增生未有增長(zhǎng)，1年后隨訪無復(fù)發(fā)。顯效：臨床癥狀基本消失，局部活動(dòng)無明顯受限，可恢復(fù)原來工作。有效：臨床癥狀明顯改善，勞累或受寒后可出現(xiàn)癥狀，但較前有所減輕，可參與較輕的工作。無效：用藥治療2～3個(gè)療程，臨床癥狀改善不明顯，關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙無變化，甚則加重。2　治療方法2．1　治療組采用藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物）治療。取2g，制重2.5g，大小10×9cm膏貼，選取阿是穴及四肢關(guān)節(jié)和頸椎以大椎穴3、4、5、6、7為主，腰椎以腰陽關(guān)及3、4、5骶1、2為主等貼敷；每次貼敷留置時(shí)間兩天半，1月為1個(gè)療程，連續(xù)3個(gè)療程。2.2　對(duì)照組狗皮膏（安徽華誠藥業(yè)有限公司），每次1貼，每?jī)扇找淮?。一個(gè)月為一療程，連續(xù)3個(gè)療程。3　治療結(jié)果結(jié)果見表1。表1　兩組療效比較例數(shù)組別顯效有效無效總有效率（%）治療組117290.00對(duì)照組49765.00治療組有效率90％對(duì)照組有效率65%，比較差異有顯著性（P＜0.01）。當(dāng)前第1頁1 2 3