本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（Primary Osteroprosis，POP）是一種由于骨量減少或骨組織微結(jié)構(gòu)造破壞而發(fā)生的臨床骨科疾病，常見于老年人。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高以及健康意識的不斷加強，老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥逐漸受到人們的重視，因此，如何有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥成為臨床亟待解決的問題之一。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因通常為患者骨組織微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生退變，導(dǎo)致骨量減少，骨折危險性顯著增加的一種全身性骨病。通?；颊呷巳簽槔夏耆恕Ｓ捎诨颊吣挲g較大，胃腸道功能減弱，鈣質(zhì)吸收受限，骨質(zhì)代謝受影響導(dǎo)致鈣鹽缺乏、丟失，因而發(fā)生微小骨折情況，臨床多表現(xiàn)為腰椎、頸部、股骨疼痛難忍。臨床治療骨質(zhì)疏松癥主要促進骨形成為主，藥物種類繁多但治療效果欠佳。現(xiàn)代中藥研究表明，補腎中藥可預(yù)防骨骼的退行性變化，臨床研究顯示，補腎中藥能對抗骨吸收，能提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，糾正體內(nèi)激素的失衡，并能使血液中的ACTH 和B-END 升高，在治療骨質(zhì)疏松的同時對其所引起的疼痛也具有一定的鎮(zhèn)痛作用。
小花鳶尾根：為鳶尾科鳶尾屬植物小花鳶尾Iris speculatrix Hance的根莖及根。9-11月采收，洗凈切段，曬干?！拘晕丁啃?；溫；有小毒?！竟δ苤髦巍炕钛?zhèn)痛；祛風除濕。主跌打損傷；風寒濕痹；瘋狗咬傷；蛇傷。【原植物形態(tài)】 小花鳶尾 多年生草本，高30-40cm。植株基部圍有棕褐色的老葉鞘纖維及被針形的鞘狀葉。根莖橫生，較粗壯，環(huán)節(jié)顯著?；~劍形或條形，長10-40cm，寬3-8mm，先端漸尖，基部鞘狀，全緣；莖生葉3-4片，較基生葉短。花莖扁平，有苞片2，披針形；內(nèi)含l-2花；花梗長3-5.5cm，花謝后彎曲；花藍紫色或淡藍色，直徑5-6cm，外輪裂片匙形，有深紫色的環(huán)形斑塊，中脈密具橙黃色須狀附屬物，內(nèi)輪裂片披針形，傾斜；雄蕊3，花藥白色；子房下位，3室，花柱分枝扁平，3分枝，花瓣狀，先端2裂，邊緣有齒。蒴果橢圓形，長5-5，5cm，直徑l-1.5cm，先端有細長而尖的喙，熟時縱裂為3瓣。種子梨形，棕褐色。花期4-5月，果期7-8月。收載于中藥大辭典。
小二仙草: 小二仙草科小二仙草屬植物小二仙草Haloragis micrantha (Thunb.) R.Br.ex Sidb. Et Zucc.[Goniocarpus micranthus Thunb.]的全草。夏季采收全草，洗凈，曬干?！拘晕丁课犊?；澀；性涼?！練w經(jīng)】歸肺；大腸；膀胱；無毒?！竟δ苤髦巍恐箍绕酱?；清熱利濕；調(diào)經(jīng)活血。主咳嗽；哮喘；熱淋；便秘；痢疾；月經(jīng)不調(diào)；跌損骨折；疔瘡；乳癰；燙傷；毒蛇咬傷。【原植物形態(tài)】 多年生纖弱草本，叢生，高20-40cm。莖四棱形，帶赤褐色，直立，基部匍匐分枝。葉小，具短柄，對生，莖上部葉有時為互生；葉片通常卵形或圓形，長6-10cm，寬4-8mm，先端短尖或鈍，邊緣有小齒，基部圓形，兩面均禿凈，淡綠色或紫褐色。圓錐花序頂生，由細的總狀花序組成；花小，兩性；萼管具棱，裂片4，三角形，宿存；花瓣4，紅色；雄蕊8，花藥紫紅色；雌蕊1；子房下位，具比值棱，花柱4，柱頭密生淡紅色的毛，核果近球形，長約1mm，禿將而亮，有8棱?；ㄆ?-7月，果期9-10月。收載于中藥大辭典。
藤檀： 本品為豆科黃檀屬植物藤黃檀Dalbergia hancei Benth.的藤莖。全年可采，洗凈切碎，曬干。【性味】辛，溫。【功能主治】理氣止痛。主治胸肋通，胃脘痛，腹痛，勞傷疼痛?！驹参镄螒B(tài)】藤本。枝纖細，幼枝略被柔毛，小枝有時變鉤狀或旋扭。羽狀復(fù)葉長5-8厘米;托葉膜質(zhì)，披針形，早落;小葉3-6對，較小狹長圓或倒卵狀長圓形，長10-20毫米，寬5-10毫米，先端鈍或圓，微缺，基部圓或闊楔形，嫩時兩面被伏貼疏柔毛，成長時上面無毛?？偁罨ㄐ蜻h較復(fù)葉短，幼時包藏于舟狀、覆瓦狀排列、早落的苞片內(nèi)，數(shù)個總狀花序常再集成腋生短圓錐花序;花梗長1-2毫米，與花萼和小苞片同被褐色短茸毛;基生小苞片卵形，副萼狀小苞片披針形，均早落;花萼闊鐘狀，長約3毫米，萼齒短，闊三角形，除最下1枚先端急尖外，其余的均鈍或圓，具緣毛;花冠綠白色，芳香，長約6毫米，各瓣均具長柄，旗瓣橢圓形，基部兩側(cè)稍呈截形，具耳，中間漸狹下延而成一瓣柄，翼瓣與龍骨瓣長圓形;雄蕊9，單體，有時10枚，其中1枚對著旗瓣;子房線形，除腹縫略具緣毛外，其余無毛，具短的子房柄，花柱稍長，柱頭小。莢果扁平，長圓形或帶狀，無毛，長3-7厘米，寬8-14毫米，基部收縮為一細果頸，通常有1粒種子，稀2-4粒;種子腎形，極扁平，長約8毫米，寬約5毫米?；ㄆ?-5月。收載于中藥大辭典。
黃礬：本品為硫酸鹽類礦物黃礬Fibrofessite的礦石?！拘晕丁克?；澀；咸；寒；有毒?！練w經(jīng)】肝；大腸經(jīng)?！竟δ苤髦巍拷舛練⑾x；斂瘡。主痔瘺；惡瘡；疥癬；聤耳出膿。【性狀】本品多呈不規(guī)則塊狀。淡黃色。微透明；絹絲光澤或珍珠光澤。體較輕，硬度近于指甲。微有鐵銹氣，味咸、酸，微澀。以色淡黃、有光澤、無雜質(zhì)者為佳?！净瘜W成份】 主要含硫酸鐵(Fe2O3·2SO3·10H2O)，其中三氧化硫(SO3)32%，三氧化二鐵(Fe2O3)32%，水(H2O)36%?！驹螒B(tài)】 單斜晶系。結(jié)晶者不多見，常為細小纖維狀之集合體。顏色淡黃。光澤呈絹絲狀或珍珠狀。微透明。硬度2-2.5。比重1.8-1.9。收載于中藥大辭典。
澤蘭苦內(nèi)酯（Euparotin）：CAS號10191-01-2，分子式C20H24O7，分子量376.41。【生物活性】抗腫瘤；細胞毒(KB,ED50=0.21μg/ml)。【成分來源】圓葉澤蘭 Eupatorium rotundifolium。
1個原料藥化學結(jié)構(gòu)：
澤蘭苦內(nèi)酯（Euparotin）。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
制成該防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
小二仙草86-88重量份 小花鳶尾根60-64重量份 澤蘭苦內(nèi)酯1-1.2重量份 藤檀50-52重量份 黃礬30-36重量份。
優(yōu)選的用于防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：
小二仙草87重量份 小花鳶尾根62重量份 澤蘭苦內(nèi)酯1.1重量份 藤檀51重量份 黃礬33重量份。
一種防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成的防治骨質(zhì)疏松藥物。
一種防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：
原料藥的組成和重量份為：小二仙草86-88重量份 小花鳶尾根60-64重量份 澤蘭苦內(nèi)酯1-1.2重量份 藤檀50-52重量份 黃礬30-36重量份；
制備方法：
（1）按原料藥配比取小二仙草、小花鳶尾根、澤蘭苦內(nèi)酯、藤檀、黃礬，混勻，用重量百分比濃度30.5%乙醇作為溶劑，在29℃溫浸提取，提取次數(shù)為31次，每次提取時間為88小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的90倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過HPD500大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度14%乙醇溶液洗脫HPD500大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度14%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取29次，每次提取時間為0.5小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的63倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過DA201大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DA201大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
優(yōu)選的一種防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：
原料藥的組成和重量份為：小二仙草87重量份 小花鳶尾根62重量份 澤蘭苦內(nèi)酯1.1重量份 藤檀51重量份 黃礬33重量份；
制備方法：
（1）按原料藥配比取小二仙草、小花鳶尾根、澤蘭苦內(nèi)酯、藤檀、黃礬，混勻，用重量百分比濃度30.5%乙醇作為溶劑，在29℃溫浸提取，提取次數(shù)為31次，每次提取時間為88小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的90倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過HPD500大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度14%乙醇溶液洗脫HPD500大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度14%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取29次，每次提取時間為0.5小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的63倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過DA201大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DA201大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
一種防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成防治骨質(zhì)疏松藥物。
藥物組合物防治骨質(zhì)疏松療效顯著。
具體實施方式
實施例1：防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法
防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草87g 小花鳶尾根62g 澤蘭苦內(nèi)酯1.1g 藤檀51g 黃礬33g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取小二仙草、小花鳶尾根、澤蘭苦內(nèi)酯、藤檀、黃礬，混勻，用重量百分比濃度30.5%乙醇作為溶劑，在29℃溫浸提取，提取次數(shù)為31次，每次提取時間為88小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的90倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過HPD500大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度14%乙醇溶液洗脫HPD500大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度14%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取29次，每次提取時間為0.5小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的63倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過DA201大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DA201大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例2：防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法
防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草86g 小花鳶尾根64g 澤蘭苦內(nèi)酯1g 藤檀52g 黃礬30g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取小二仙草、小花鳶尾根、澤蘭苦內(nèi)酯、藤檀、黃礬，混勻，用重量百分比濃度30.5%乙醇作為溶劑，在29℃溫浸提取，提取次數(shù)為31次，每次提取時間為88小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的90倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過HPD500大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度14%乙醇溶液洗脫HPD500大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度14%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取29次，每次提取時間為0.5小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的63倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過DA201大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DA201大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例3：防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法
防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草88g 小花鳶尾根60g 澤蘭苦內(nèi)酯1.2g 藤檀50g 黃礬36g；
制備方法：
（1）按原料藥配比取小二仙草、小花鳶尾根、澤蘭苦內(nèi)酯、藤檀、黃礬，混勻，用重量百分比濃度30.5%乙醇作為溶劑，在29℃溫浸提取，提取次數(shù)為31次，每次提取時間為88小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的90倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.13，濾過，藥液通過HPD500大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度14%乙醇溶液洗脫HPD500大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度14%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度46%乙醇作為溶劑，加熱回流提取29次，每次提取時間為0.5小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的63倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.18，濾過，藥液通過DA201大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DA201大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例4：片劑的制備
取實施例1藥物組合物23g，加入淀粉36g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素20g，硬脂酸鎂1g，混勻，壓制成200片， 即得藥物組合物片劑。
實施例5：膠囊的制備
取實施例2藥物組合物14.4g，加入淀粉24.2g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊90粒，即得藥物組合物膠囊。
實施例6：滴丸的制備
稱取聚乙二醇 6000 128g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物5.3g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-7℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.4cm，滴速以每分45滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。
實施例7：防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物
防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
小二仙草83重量份 藤檀65重量份 黃礬40重量份。
實施例8：防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物
防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
澤蘭苦內(nèi)酯2重量份 藤檀36重量份 黃礬50重量份。
實施例9：防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物
防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
澤蘭苦內(nèi)酯4重量份 藤檀50重量份 黃礬45重量份。
實驗例1：防治骨質(zhì)疏松的試驗研究
1資料與方法
1.1 臨床資料
選取于2013年5月-2014年5月于我市醫(yī)院骨科門診收治的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，共計45例。其中男性患者23例，女性患者22例，年齡55～80歲，平均年齡（65.5±8.6）歲；病程范圍3～10年，平均病程（6.5±2.1）年；臨床主要癥狀為腰背部疼痛、運動能力減弱。將上述患者按照隨機數(shù)表法分為治療組25例和對照組各20 例，對比兩組患者治療后臨床效果。上述兩組患者在性別、年齡、病程、臨床癥狀、受教育程度、家庭背景以及遺傳病史等方面均無顯著性差異，不具有統(tǒng)計學意義，P＞0.05。
1.2 病例排除標準
①所有病例均符合臨床骨科學高級教程中原發(fā)性骨質(zhì)疏松相關(guān)診斷標準：腰椎（L1-3，L4）、股骨頸T 值≤-2.5；②排除患有心、肝、肺、腎等重要器官嚴重疾病患者；③排除患有精神類疾病患者；④所有患者及家屬均簽署知情同意書，表示自愿參與本次研究，對相關(guān)內(nèi)容充分知情，并且堅持完成相關(guān)過程。
1.3 治療方法
本次研究按照分組情況，根據(jù)臨床給藥經(jīng)驗，給予對照組患者鮭魚降鈣素（生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Stein AG；批準文號：國藥準字H20090459；生產(chǎn)批號：20111220），給藥方案：治療第1 周每天給藥1次，每次不超過50 U；治療第2周每2天給藥1次，每次不超過50 U；第3周以后每周給藥1次，每次不超過50 U。給藥方式為肌內(nèi)注射。治療時間為24周。治療組患者使用藥物組合物（實施例1藥物組合物）治療，口服，開始治療第1周，1次/d，1g/次，此后每周2 劑，連續(xù)24 周。治療過程中，兩組患者均使用碳酸鈣D3 片（生產(chǎn)企業(yè)：惠氏制藥有限公司；批準文號：國藥準字H10950029；生產(chǎn)批號：20110924）進行輔助治療，藥物使用情況根據(jù)患者自身情況調(diào)整，治療時間為24 周。
1.4 觀察指標
參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定：①顯效：腰脊疼痛癥狀完全消失，骨密度檢查顯示骨密度增加；②有效：腰脊疼痛癥狀明顯緩解，骨密度檢查骨密度無增加；③無效：和治療前相比較各方面均無改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)/組總例數(shù)×100%。
1.5 統(tǒng)計學方法
本次研究所有數(shù)據(jù)資料均采用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件對所得數(shù)據(jù)進行處理和分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差表示，并作t檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異，以P＜0.01為具有顯著性差異。
2 結(jié)果
兩組患者治療效果統(tǒng)計情況，治療組有效率為 92.0%，對照組有效率為60.0%，兩組患者治療情況比較，治療組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。