本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

肺結(jié)核是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病,嚴(yán)重威脅患者的身體健康和生活質(zhì)量。近年來隨著人口快速增長和耐藥菌株突變,肺結(jié)核的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率出現(xiàn)上升的勢頭。目前臨床仍以X線表現(xiàn)為診斷肺結(jié)核的主要依據(jù),因此明確肺結(jié)核X線表現(xiàn)特點,進一步提高肺結(jié)核早期診斷的正確率,是控制肺結(jié)核最有效的措施。隨著臨床抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用,多重耐藥菌隨之出現(xiàn),同時抗結(jié)核藥存在較大的毒副作用,這些都給治療肺結(jié)核帶來了新困難。中醫(yī)上肺結(jié)核被稱為“肺癆”,中藥治療肺結(jié)核的臨床價值慢慢被人們所認(rèn)識,其獨特的作用是抗結(jié)核藥所不能替代的。

肺結(jié)核病治療過程中,臨床傾向廣泛使用抗結(jié)核藥物,卻容易忽略患者免疫力低下和體質(zhì)較差提高機體體質(zhì)和抵抗力的狀態(tài),以及結(jié)核藥物毒副作用對患者的危害,導(dǎo)致患者免疫力降低,并出現(xiàn)一些消化道副作用,而不能堅持長期服藥,治療依從性差,嚴(yán)重影響患者康復(fù)。

草玉梅：本品為毛莨科植物草玉梅Anemone rivularis Buch.-Ham.ex DC.及同屬多種植物的干燥果實。秋后采集成熟果實，揀凈雜質(zhì)，曬干?！拘晕丁啃?、苦，溫?！竟δ芘c主治】去腐，提升胃溫，引流黃水。用于胃蟲，刺痛，蛇咬傷，寒性腫瘤，淋病，關(guān)節(jié)積黃水等疾病?！拘誀睢勘酒烦始?xì)長橢圓形,長5～8mm,寬約2mm。表面淺黃綠色或一端顯淺綠色,光滑，基部具短柄，先端宿存細(xì)長花柱，呈鉤狀彎曲。質(zhì)韌，果皮與種皮分離，斷面乳白色，間或呈淺褐色，略顯油性。氣微，味微辣。收載于衛(wèi)生部頒藏藥標(biāo)準(zhǔn)（第一冊），標(biāo)準(zhǔn)編號：WS3-BC-0066-95。

大金刀：為水龍骨科盾蕨屬植物卵葉盾蕨Neolepisorus ovatus(Bedd.)Ching[Pleopeltis ovata Bedd.]的全草。全年均可采收，采挖后，洗凈，曬干。【性味】苦；涼?！練w經(jīng)】心；肺；膀胱經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩崂麧?；止血；解毒。主熱淋；小便不利；尿血；肺癆咯血；吐血；外傷出血；癰腫；水火燙傷?！驹参镄螒B(tài)】 植株高15-45cm。根莖橫生，密被卵狀披針形鱗片，長漸尖，邊緣有疏齒。葉遠生；葉柄長10-20cm，被鱗片；葉片厚紙質(zhì)，卵狀披針形至卵狀長圓形或近三角形，寬7-12cm，漸尖，基部較寬，圓形至圓楔形，多少下延于葉柄，全緣或下部多少分裂；側(cè)脈明顯。孢子囊群大，圓形，在側(cè)脈兩側(cè)排成不整齊的1至數(shù)行，幼時有盾狀隔絲覆蓋。收載于中藥大辭典。

藤本夜關(guān)門：為旋花科白鶴藤屬植物灰毛白鶴藤Argyreia osyrensis (Roth) Choisy var.cinerea Hand.-Mazz.[lettsomia bella auct. Non C. B.Clarke]的葉或根。葉夏、秋季采收，曬干；根全年可采、洗凈，切片，曬干?！拘晕丁繚粶?。【功能主治】收澀固脫；斂肺；止血。主久瀉脫肛；子宮脫垂；肺虛咳喘；月經(jīng)過多；外傷出血。【性狀】葉多皺縮破碎。完整葉展平后呈卵形或闊卵形，長6-12cm，寬3.5-11cm，先端銳尖，基部心形，上表面密被具瘤狀基部的灰長柔毛，下表面被卷曲的灰柔毛；葉柄長3-3.5cm，密被灰色卷曲柔毛，具槽，氣微，味微苦?！驹参镄螒B(tài)】灰毛白鶴藤 攀援灌木。莖圓柱形，密被白色或帶灰色或淡褐色絨毛。單葉互生；葉柄長3-7.5cm，密被灰色卷曲柔毛，具槽；葉片寬卵形至近圓形，長6-12cm，寬3.5-11cm，先端銳尖，基部心形，上面密被有瘤狀基部的俯伏灰長柔毛，背面密被極密而卷曲的灰柔毛?；ㄐ蚓奂深^狀，花無柄或近無柄；總花梗、苞片及萼片外面均被絨毛；花冠管狀鐘形，粉紅色，冠檐深5裂，裂片狹卵形，瓣中帶密被白色柔毛；雄蕊及花柱伸出；花絲基部擴大，被毛；子房無毛，2室。果球形，紅色，包以增大的萼片，萼片內(nèi)面紅色。種子2顆或1顆，近于無毛?；ㄆ谇铩⒍?。收載于中藥大辭典。

莫諾苷（Morroniside）：CAS號25406-64-8，分子式C₁₇H₂₆O₁₁，分子量406.38。【藥理作用】健胃。【成分來源】敗醬Patrinia villosa，莫羅氏忍冬Lonicera morrowii，山茱萸Cornus officinalis[Syn．Macrocwpium officinale]，五?；ˋdoxa moschatellina，贊氏龍膽Gentiana thunbergi。

葫蘆素L（ Cucurbitacin L）：CAS號1110-02-7，分子式C₃₀H₄₄O₇，分子量516.67。【生物活性】抗腫瘤 (動物Ehrlich 腹水癌 in vivo，生命延長率38％～42％），細(xì)胞毒（KB in vitro，ED50=0.01～0.1ug/ml，HeLa in vitro,ED50=0.1ug/ml）。【成分來源】白瀉根 Bryonia alba，噴瓜 Ecballium elaterium，無卷須西瓜 Citrullus ecirrhosus，藥西瓜 Citrullus colocynthis。

2個原料藥的結(jié)構(gòu)：

葫蘆素L（ Cucurbitacin L） 莫諾苷（Morroniside）。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

制成該治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

大金刀124-128重量份 藤本夜關(guān)門120-122重量份 莫諾苷12-16重量份 草玉梅110-118重量份 葫蘆素L6-8重量份。

優(yōu)選的用于治療肺結(jié)核的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：

大金刀126重量份 藤本夜關(guān)門121重量份 莫諾苷14重量份 草玉梅114重量份 葫蘆素L7重量份。

一種治療肺結(jié)核的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療肺結(jié)核的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療肺結(jié)核藥物。

一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：大金刀124-128重量份 藤本夜關(guān)門120-122重量份 莫諾苷12-16重量份 草玉梅110-118重量份 葫蘆素L6-8重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取大金刀、藤本夜關(guān)門、莫諾苷、草玉梅、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在36℃溫浸提取，提取次數(shù)為14次，每次提取時間43小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的67倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.1小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的23倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過D2大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫D2大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

優(yōu)選的一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：大金刀126重量份 藤本夜關(guān)門121重量份 莫諾苷14重量份 草玉梅114重量份 葫蘆素L7重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取大金刀、藤本夜關(guān)門、莫諾苷、草玉梅、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在36℃溫浸提取，提取次數(shù)為14次，每次提取時間43小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的67倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.1小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的23倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過D2大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫D2大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療肺結(jié)核的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療肺結(jié)核藥物。

藥物組合物治療肺結(jié)核療效顯著。

具體實施方式

實施例1：治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法

治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：大金刀126g 藤本夜關(guān)門121g 莫諾苷14g 草玉梅114g 葫蘆素L7g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取大金刀、藤本夜關(guān)門、莫諾苷、草玉梅、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在36℃溫浸提取，提取次數(shù)為14次，每次提取時間43小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的67倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.1小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的23倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過D2大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫D2大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例2：治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法

治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：大金刀124g 藤本夜關(guān)門122g 莫諾苷12g 草玉梅118g 葫蘆素L6g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取大金刀、藤本夜關(guān)門、莫諾苷、草玉梅、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在36℃溫浸提取，提取次數(shù)為14次，每次提取時間43小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的67倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.1小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的23倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過D2大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫D2大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例3：治療肺結(jié)核的藥物組合物及其制備方法

治療肺結(jié)核的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：大金刀128g 藤本夜關(guān)門120g 莫諾苷16g 草玉梅110g 葫蘆素L8g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取大金刀、藤本夜關(guān)門、莫諾苷、草玉梅、葫蘆素L，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在36℃溫浸提取，提取次數(shù)為14次，每次提取時間43小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的67倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過DM133大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫DM133大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時間為0.1小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的23倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過D2大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫D2大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實施例4：片劑的制備

取實施例1藥物組合物190g，加入淀粉210g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素134g，硬脂酸鎂10g，混勻，壓制成1300片， 即得藥物組合物片劑。

實施例5：膠囊的制備

取實施例2藥物組合物170g，加入淀粉320g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1200粒，即得藥物組合物膠囊。

實施例6：滴丸的制備

稱取聚乙二醇 6000 156g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物17g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為6℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分60滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。

實驗例1：治療肺結(jié)核的試驗研究

1臨床資料

選擇2010年至2011年我市醫(yī)院收治臨床資料和胸片資料完整的肺結(jié)核患者70例,其診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合中華醫(yī)學(xué)會2005年制定的結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男35例,女35例。年齡35～75歲,平均年齡(55.4±7.3)歲。主要臨床表現(xiàn):不規(guī)則發(fā)熱13例,咳嗽、咯痰32例,潮熱及盜汗10例,咳血或痰中帶血絲8例,消瘦、乏力7例。肺結(jié)核細(xì)菌檢查:抗酸染色陽性21例。X線診斷分析:病灶部位:雙肺上葉30例,下葉背段13例,下葉后基底段9例,1～2個肺野8例,3～4個肺野5例,5～6個肺野5例。病灶形態(tài):表現(xiàn)為大小不等,密度不均的片索狀或似團塊狀的陰影,形態(tài)不規(guī)則,表現(xiàn)各異,病變邊緣多數(shù)不清晰,其中呈干酪浸潤樣病灶9例,呈小片狀或云絮狀滲出樣病灶47例,纖維增殖病灶9例,結(jié)節(jié)狀病灶5例。病變類型:亞急性或慢性血行播散型7例,X線表現(xiàn)為大小不同,密度不同,分布不均勻的粟粒樣結(jié)節(jié)狀陰影；浸潤型38例,X線表現(xiàn)病變多種多樣,滲出灶、增殖灶、空洞、結(jié)核球、鈣化、纖維化等多種性質(zhì)的病變混合存在；慢性纖維空洞型8例,X線表現(xiàn)為一側(cè)或兩肺上部大片狀致密陰影內(nèi)有形狀不規(guī)則的厚壁空洞；結(jié)核性胸膜炎10例,X線表現(xiàn)胸腔下部有陰影,密度均勻,并可見外高內(nèi)低的弧形積液曲線在其上緣；大量積液時病側(cè)出現(xiàn)均勻的陰影,其密度增高,而氣管、縱隔向健側(cè)移位；干酪性肺炎7例,X線表現(xiàn)為某肺葉或肺段的大片實變影,輪廓較模糊,體積可略有增大,類似大葉性肺炎。

2治療方法

所有患者均采用常規(guī)抗結(jié)核化療方案和口服藥物組合物聯(lián)合治療方法,臥床休息,增加營養(yǎng)?？菇Y(jié)核化療方案:根據(jù)耐藥試驗選用4種敏感的抗結(jié)核藥物,短程化療。藥物組合物:實施例1藥物組合物10g，有明顯的盜汗者,可加人參、麥冬、五味子、浮小麥、麻黃根等；咳嗽痰稀者,可加款冬花、蘇子溫潤止嗽；濕痰者,可加半夏以燥化痰；有咯血,或痰中帶血者,可加仙鶴草、側(cè)柏葉、紫珠等止血。每日1劑,連服6個月,愈后仍可加服1個月。

3療效標(biāo)準(zhǔn)

痰結(jié)核菌檢查:以連續(xù)3個月痰菌陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)。X檢查:所有患者治療前和治療后均進行3次以上常規(guī)后前位、側(cè)位胸片復(fù)查,觀察病灶定位,病變形態(tài)及病變性質(zhì)。參照1982年全國結(jié)核病學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)判定。治療后復(fù)查胸片,明顯吸收:病灶吸收≥1/2原病灶；吸收:病灶吸收<1/2原病灶；不變:病灶無明顯變化；惡化:病灶擴大或播散。癥狀:主要癥狀、體征緩解或消失。

4治療結(jié)果

經(jīng)過全程規(guī)范抗結(jié)核化療方案和口服中藥聯(lián)合治療后,患者臨床癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、盜汗、咯血等均得到改善；治療1個月末痰菌轉(zhuǎn)陰48例,治療3個月末痰菌轉(zhuǎn)陰55例,療程結(jié)束時痰菌轉(zhuǎn)陰67例；治療結(jié)束后復(fù)查胸片,與治療前胸片比較,明顯吸收42例,吸收21例,不變5例,惡化2例。