本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：中藥益氣通絡(luò)方治療氣陰兩虛型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy，DR)是糖尿病最常見也是最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，30%～50%的糖尿病患者會(huì)并發(fā)DR，該病也是世界四大致盲疾病之一。單純期DR以眼底靜脈擴(kuò)張、微血管瘤和出血等癥狀為主，當(dāng)病變累及黃斑，引起玻璃體積血、新生血管破裂等廣泛的增殖性病變出現(xiàn)時(shí)，則會(huì)對(duì)視力產(chǎn)生明顯損害，嚴(yán)重者最后會(huì)因視網(wǎng)膜脫落和出血性青光眼導(dǎo)致失明。目前西藥對(duì)于DR尚無特效治療方法。糖尿病視網(wǎng)膜病變是常見的致盲眼病之一，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，多數(shù)研究認(rèn)為本病的發(fā)生與視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)受損有關(guān)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為雖然DR主要臨床表現(xiàn)為血瘀，但其基本病機(jī)是氣陰虧損、瘀血阻滯，治法上提倡去淤生新，即先除血淤繼而補(bǔ)陰虛。消渴日久，傷精耗氣，氣陰不足，肝腎兩虧，瘀血阻絡(luò)，目失濡養(yǎng)，而致視物不清，甚至失明。大托葉云實(shí)：本品為豆科植物大托葉云實(shí)CaesalpiniacristaL.的干燥成熟種子。果實(shí)成熟時(shí)采收?！拘晕丁啃?、澀，溫?！竟δ芘c主治】溫腎，逐寒。用于腎寒病，胃寒?！拘誀睢勘酒烦什灰?guī)則圓形，稍扁，有的一側(cè)平截或有淺凹陷，表面灰綠色，光滑，微具光澤，有同心性環(huán)紋延及頂端。一端有點(diǎn)狀種臍，淺黃白色或淺黃棕色，其周圍有直徑2～3mm的暗褐色環(huán)紋。質(zhì)堅(jiān)硬，破開后，種皮厚約1mm，內(nèi)面淡黃白色,有稍凸起的線紋；子葉扁圓形，黃白色,質(zhì)堅(jiān)，表面有不規(guī)則的溝槽，斷面略平坦。氣微腥，味苦。收載于衛(wèi)生部頒藏藥標(biāo)準(zhǔn)（第一冊(cè)），標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS3-BC-0003-95。鵝蛋殼：本品為為鴨科雁屬動(dòng)物家鵝AnsercygnoidesdomesticaBrisson.的卵殼。食用鵝蛋時(shí)，收集蛋殼，洗凈，曬干或烘干?！拘晕丁扛?；淡；平?！練w經(jīng)】肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍堪味九拍摚焕須庵雇?。主癰疽膿成難潰；疝氣；難產(chǎn)?！拘誀睢慷喑尸F(xiàn)碎片狀，外表面白色稍粗糙，易破裂；內(nèi)表面光滑，質(zhì)脆易碎。氣微，味淡。收載于中藥大辭典。三爪金龍：為葡萄科爬山虎屬植物三葉爬山虎Parthenocissushimalayana（Royle）Planch.［AmpelopsishimalayanaRoyle］的全株。秋、冬季采收根及莖，洗凈后切片或切段，曬干。夏、秋季采葉，曬干?！拘晕丁啃粒粶??！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)除濕；散瘀通絡(luò)。主風(fēng)濕痹痛；跌打損傷；骨折?！驹参镄螒B(tài)】三葉爬山虎落葉木質(zhì)藤本。多分枝，枝粗壯，土褐色；卷須短而分枝，頂端有吸盤。掌狀3小葉互生；總?cè)~柄長(zhǎng)5-12cm，無毛或有毛；葉片紙質(zhì)，中間小葉卵形或?qū)捙槧盥研?，長(zhǎng)6-12cm，寬2-7cm，先端漸尖或近尾狀，基部楔形，側(cè)生小葉不對(duì)稱，斜卵形，較中間小葉略小，邊緣有明顯而帶尖頭的鋸齒，上面無毛，下面或沿葉脈有疏柔毛；小葉柄長(zhǎng)5-6mm?；▋尚裕蹅慊ㄐ虺Ｉ诙讨Φ捻敹嘶蚺c葉對(duì)生；花梗較葉柄短；花淡綠色，5數(shù)，有時(shí)4數(shù)；花萼淺碟狀，全緣；花瓣長(zhǎng)圓形；雄蕊與花瓣對(duì)生；花盤不明顯；花柱短圓柱形，花瓣脫落后先端常擴(kuò)大成盤狀。漿果球形，熟時(shí)變黑褐色，具白粉，種子1-2顆。收載于中藥大辭典。三鉆風(fēng)：為樟科山胡椒屬植物三丫烏藥LinderaobtusilobaBl.[L.cercidifoliaHemsl.]的樹皮。四季均可采，曬干。【性味】辛；溫?！練w經(jīng)】胃；肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍繙刂行袣猓换钛?。主心腹疼痛；跌打損傷；瘀血腫痛；瘡毒。【化學(xué)成份】樹干含谷甾醇、豆甾醇及菜油甾醇(Campesterol)。枝葉含芳香油0.4-0.6%，主要為烏藥醇(Linde-rol)。葉有含碳數(shù)從16-33的直鏈烷烴。種子油中含癸酸(Capricacid)、月桂酸(Lauricacid)、肉豆寇酸(十四(烷)酸，Myristicacid)、天臺(tái)烏藥酸(Lindericacid，Dodecen-4-oicacid)、癸烯-2-酸(Decenoicacid)、癸烯-4-酸(Decen-4-oicacid，Obtusilicacid)、十四碳烯-4-酸(Tetradecen-4-oicacid，Tsudzuicacid)、油酸(Oleicacid)及亞油酸(Linoleicacid)等。【性狀】樹皮呈細(xì)卷筒狀，長(zhǎng)16-25cm，寬2cm，厚1.5-2mm。外表面灰褐色，粗糙，具不規(guī)則細(xì)縱紋和斑塊狀紋理，有突起的類圓形小皮孔，栓皮脫落或刮去后較平滑，棕黃色至紅棕色；內(nèi)表面紅棕色，平坦，可見細(xì)縱紋，劃之略顯油痕。質(zhì)硬脆，折斷面較平坦。外層棕黃色，內(nèi)層紅棕色而略帶油質(zhì)。氣微香，味淡，微辛。收載于中藥大辭典。商陸皂苷A（PhytolaccasaponinA）：CAS號(hào)65497-07-6，分子式C42H66O16，分子量826.96?！旧锘钚浴靠寡谆钚浴！境煞謥碓础可剃慞hytolaccaesculenta[Syn.Phytolaccaacinosa]。1個(gè)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)：商陸皂苷A（PhytolaccasaponinA）。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：制成該防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鵝蛋殼86-88重量份大托葉云實(shí)60-64重量份商陸皂苷A1-1.2重量份三爪金龍50-52重量份三鉆風(fēng)30-36重量份。優(yōu)選的用于防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：鵝蛋殼87重量份大托葉云實(shí)62重量份商陸皂苷A1.1重量份三爪金龍51重量份三鉆風(fēng)33重量份。一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的防治糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物。一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：鵝蛋殼86-88重量份大托葉云實(shí)60-64重量份商陸皂苷A1-1.2重量份三爪金龍50-52重量份三鉆風(fēng)30-36重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取鵝蛋殼、大托葉云實(shí)、商陸皂苷A、三爪金龍、三鉆風(fēng)，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在26℃溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時(shí)間為29小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的30倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.08，濾過，藥液通過HPD200大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫HPD200大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度63%乙醇作為溶劑，加熱回流提取7次，每次提取時(shí)間為0.8小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量50倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：鵝蛋殼87重量份大托葉云實(shí)62重量份商陸皂苷A1.1重量份三爪金龍51重量份三鉆風(fēng)33重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取鵝蛋殼、大托葉云實(shí)、商陸皂苷A、三爪金龍、三鉆風(fēng)，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在26℃溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時(shí)間為29小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的30倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.08，濾過，藥液通過HPD200大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫HPD200大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度63%乙醇作為溶劑，加熱回流提取7次，每次提取時(shí)間為0.8小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量50倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成防治糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物。藥物組合物防治糖尿病視網(wǎng)膜病變療效顯著。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鵝蛋殼87g大托葉云實(shí)62g商陸皂苷A1.1g三爪金龍51g三鉆風(fēng)33g；制備方法：（1）按原料藥配比取鵝蛋殼、大托葉云實(shí)、商陸皂苷A、三爪金龍、三鉆風(fēng)，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在26℃溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時(shí)間為29小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的30倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.08，濾過，藥液通過HPD200大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫HPD200大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度63%乙醇作為溶劑，加熱回流提取7次，每次提取時(shí)間為0.8小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量50倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例2：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鵝蛋殼86g大托葉云實(shí)64g商陸皂苷A1g三爪金龍52g三鉆風(fēng)30g；制備方法：（1）按原料藥配比取鵝蛋殼、大托葉云實(shí)、商陸皂苷A、三爪金龍、三鉆風(fēng)，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在26℃溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時(shí)間為29小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的30倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.08，濾過，藥液通過HPD200大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫HPD200大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度63%乙醇作為溶劑，加熱回流提取7次，每次提取時(shí)間為0.8小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量50倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例3：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物及其制備方法防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鵝蛋殼88g大托葉云實(shí)60g商陸皂苷A1.2g三爪金龍50g三鉆風(fēng)36g；制備方法：（1）按原料藥配比取鵝蛋殼、大托葉云實(shí)、商陸皂苷A、三爪金龍、三鉆風(fēng)，混勻，用重量百分比濃度39%乙醇作為溶劑，在26℃溫浸提取，提取次數(shù)為7次，每次提取時(shí)間為29小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的30倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.08，濾過，藥液通過HPD200大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度23%乙醇溶液洗脫HPD200大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度23%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度63%乙醇作為溶劑，加熱回流提取7次，每次提取時(shí)間為0.8小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量50倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM-7HP大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度77%乙醇溶液洗脫DM-7HP大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度77%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例4：片劑的制備取實(shí)施例1藥物組合物266g，加入淀粉377g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素233g，硬脂酸鎂8g，混勻，壓制成2000片，即得藥物組合物片劑。實(shí)施例5：膠囊的制備取實(shí)施例2藥物組合物190g，加入淀粉290g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊900粒，即得藥物組合物膠囊。實(shí)施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000124g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物5.3g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-6℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.4cm，滴速以每分64滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實(shí)施例7：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鵝蛋殼83重量份三爪金龍65重量份三鉆風(fēng)40重量份。實(shí)施例8：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：商陸皂苷A2重量份三爪金龍36重量份三鉆風(fēng)50重量份。實(shí)施例9：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：商陸皂苷A4重量份三爪金龍50重量份三鉆風(fēng)45重量份。實(shí)驗(yàn)例1：防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的試驗(yàn)研究1資料與方法1.1臨床資料我市醫(yī)院2011年3月至2011年12月住院治療的2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者34例，經(jīng)中醫(yī)辨證分型均確診為氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻型:眼部有單純型或增殖型改變，面色暗淡少華，神疲乏力，咽干，自汗，脈虛無力。3例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各17例，對(duì)照組男9例，女8例，年齡40～70歲，平均年齡54.5歲，病程4～9年，平均6.4年；分期:早期11例，中期6例；分型:增殖型7例，非增殖型10例；平均空腹血糖(FBG)≤(7.7±2.3)mmol/L；平均餐后血(PBG)≤(10.5±4.0)mmol/L。觀察組男9例，女8例，年齡42～72歲，平均年齡55.3歲，病程5～9年，平均6.5年；分期:早期11例，中期6例；分型:增殖型7例，非增殖型10例；平均空腹血糖(FBG)≤(7.4±2.1)mmol/L；平均餐后血糖(PBG)≤(11.3±3.3)mmol/L。兩組患者性別、年齡、分期、分型及血糖水平等臨床資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。1.2治療方法對(duì)照組給予降脂藥、降壓藥及生物合成人胰島素進(jìn)行綜合治療；觀察組僅給予自制藥物組合物治療:實(shí)施例1藥物組合物，口服每次1.2g，每日3次。兩組均以2周為一個(gè)療程，3個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。治療前后對(duì)兩組進(jìn)行眼科常規(guī)檢查及眼底檢查，觀察兩組視網(wǎng)膜出血程度、微血管瘤數(shù)目的增減、滲出物吸收時(shí)間、黃斑部及視網(wǎng)膜水腫吸收時(shí)間、視力恢復(fù)情況。根據(jù)眼底檢查及視力變化分為，顯效:微動(dòng)脈瘤及出血斑點(diǎn)明顯減少，無明顯出血和滲出或偶見復(fù)發(fā)的小出血斑，眼底熒光血管造影病變范圍明顯減小，視力提高幅度＞0.3；有效:微動(dòng)脈瘤及出血斑點(diǎn)有所減少，可見出血和滲出但趨于穩(wěn)定，眼底熒光血管造影病變范圍減小，視力提高幅度＞0.1；無效:眼底病變較治療前無變化或加重，眼底熒光血管造影病變范圍擴(kuò)大，視力無改善或下降。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1兩組臨床療效比較結(jié)果見表1。表1兩組臨床療效比較組別例數(shù)顯效有效無效總有效率(%)觀察組1778288.24對(duì)照組1777382.35經(jīng)3個(gè)療程的治療后，觀察組總有效率為88.24%；對(duì)照組總有效率為82.35%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2.2兩組治療后生化指標(biāo)比較經(jīng)3個(gè)療程的治療后，對(duì)照組天門冬胺酸轉(zhuǎn)胺酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)及谷胱甘肽還原酶(Gr)各項(xiàng)生化指標(biāo)均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而觀察組以上指標(biāo)較治療前無明顯變化。當(dāng)前第1頁1 2 3