本發(fā)明涉及眼科疾病的藥物，尤其是涉及一種丹皮酚磺酸鈉眼用制劑。
背景技術(shù)：
：丹皮酚磺酸鹽廣泛應(yīng)用于治療手術(shù)后疼痛、風(fēng)濕、類風(fēng)濕以及果實保鮮等方面，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。目前市售劑型為丹皮酚磺酸鈉注射劑，未見用丹皮酚磺酸鈉制備眼部制劑的應(yīng)用及報道。中國專利CN102166205B公開了丹皮酚及其衍生物的醫(yī)藥用途，顯示丹皮酚磺酸鈉具有治療或預(yù)防免疫性結(jié)膜炎、干眼、葡萄膜炎和鞏膜炎的作用。美國專利US2008/0194700A1公開了丹皮酚或一個藥學(xué)可接受鹽可用于預(yù)防、改善或治療與血管生成相關(guān)性疾病，如新生血管性青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病、因血管生成導(dǎo)致的角膜疾病、黃斑變性、翼狀胬肉、視網(wǎng)膜變性等眼病，其描述的治療機理是抑制血管生成。另外，丹皮酚磺酸鈉具有較強的清除氧自由基的活性和抗UV誘導(dǎo)的紅細胞溶血的作用，還對一些植物病原細菌和真菌等有較強的抑制作用。其對果實保鮮的作用就來自丹皮酚磺酸鈉保護超氧化物歧化酶、清除自由基的作用密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障是世界首位致盲因素，同時也是我國第一位的致盲眼病。在白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展過程度中，自由基以及與其相關(guān)的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致晶狀體生理功能改變、最終導(dǎo)致白內(nèi)障的樞紐。因此，丹皮酚磺酸鈉有望對白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定藥理作用。鑒于以上丹皮酚磺酸鈉的顯著眼部藥理作用，目前僅有注射劑劑型存在，開發(fā)丹皮酚磺酸鈉的眼部制劑需要解決以下問題：提高丹皮酚磺酸鈉的穩(wěn)定性、增強丹皮酚磺酸鈉的角膜及結(jié)膜透過性、延長丹皮酚磺酸鈉的眼部滯留時間、提高丹皮酚磺酸鈉的眼部生物利用度。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種丹皮酚磺酸鈉新的制劑品種，即丹皮酚磺酸鈉眼用制劑，該丹皮酚磺酸鈉眼用制劑增加了藥物的有效吸收、提高了藥物的穩(wěn)定性、延長了眼部滯留時間、降低了藥物的毒副作用、提高了藥物的眼部生物利用度。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種丹皮酚磺酸鈉眼用制劑，特征是：在丹皮酚磺酸鈉中加入眼用制劑藥用輔料制成，所含丹皮酚磺酸鈉的重量百分比為0.01-30％，余量為眼用制劑藥用輔料。本發(fā)明的丹皮酚磺酸鈉眼用制劑包括丹皮酚磺酸鈉滴眼液、丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體滴眼劑、丹皮酚磺酸鈉包合物滴眼液、丹皮酚磺酸鈉眼膏、丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠、丹皮酚磺酸鈉原位凝膠劑、丹皮酚磺酸鈉眼用脂質(zhì)體凝膠劑、丹皮酚磺酸鈉眼用注射劑、丹皮酚磺酸鈉眼用脂質(zhì)體注射劑，上述各種制劑的組成如下：1、一種丹皮酚磺酸鈉滴眼劑，由以下百分比計的原料組成：2、一種丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體滴眼劑，由以下百分比計的原料組成：3、一種丹皮酚磺酸鈉包合物滴眼液，由以下百分比計的原料組成：4、一種丹皮酚磺酸鈉眼膏，由以下百分比計的原料組成：5、一種丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠，由以下百分比計的原料組成：6、一種丹皮酚磺酸鈉原位凝膠劑，由以下百分比計的原料組成：、7、一種丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體凝膠劑，由以下百分比計的原料組成：8、一種丹皮酚磺酸鈉眼用注射劑，由以下百分比計的原料組成：9、一種丹皮酚磺酸鈉眼用脂質(zhì)體注射劑，由以下百分比計的原料組成：所述pH調(diào)節(jié)劑為NaOH、HCl、枸櫞酸、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸鈉、醋酸和醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或多種。所述pH值為3.0-10.0。所述保濕劑為甘油、透明質(zhì)酸鈉中的一種或兩種。所述等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、甘油、葡萄糖、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸、硼砂、甘露醇和丙二醇中的一種或多種。所述防腐劑為硫柳汞、山梨酸、醋酸苯汞、苯扎氯胺、苯扎溴胺、苯甲酸鈉、苯氧乙醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和三氯叔丁醇中的一種或多種。所述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素E、維生素A、維生素C和胡蘿卜素中的一種或多種。所述金屬螯合劑為乙二胺四乙酸(EthyleneDiamineTetraaceticAcid，EDTA)、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一種或多種。所述眼膏基質(zhì)為脂肪醇、黃凡士林、白凡士林、羊毛脂和液體石蠟的一種或多種。所述脂質(zhì)體材料為磷脂酰膽堿類、磷脂酰甘油類、磷脂酰肌醇類、磷脂酰乙醇胺類、神經(jīng)鞘磷脂類、單鏈或雙鏈磷脂(二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二軟脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二軟脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰絲氨酸、二亞油酸磷脂酰肌醇、二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酸磷脂酰膽堿(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰膽堿(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、單肉蔻酸磷脂酰甘油、單月桂酸磷脂酰甘油、單軟脂酸磷脂酰甘油、單硬脂酸磷脂酰甘油、單肉蔻酸磷脂酸、單月桂酸磷脂酸、單軟脂酸磷脂酸、單硬脂酸磷脂酸、單油酸磷脂酰絲氨酸、單亞油酸磷脂酰肌醇、單棕櫚酸磷脂酰膽堿(MPPC)、單月桂酸磷脂酰膽堿(MLPC)、單肉豆蔻酸磷脂酰膽堿(MMPC)、單硬脂酰磷脂酰膽堿(MSPC)中的一種或多種。所述包覆材料為聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、環(huán)糊精、殼聚糖、殼寡糖、羧甲基殼聚糖、三甲基殼聚糖中的一種或多種。所述凝膠基質(zhì)為具有pH值、溫度或離子敏感特性的高分子材料，選自卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質(zhì)、聚乙二醇、泊洛沙姆、玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)中的一種或多種。所述丹皮酚磺酸鈉包合物滴眼液中的包合物材料為環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。本發(fā)明是以丹皮酚磺酸鈉為活性有效成分、加眼用制劑藥用輔料按常規(guī)制備方法制成。丹皮酚磺酸鈉制成眼科用藥，增加了藥物的有效吸收、提高了藥物的穩(wěn)定性、延長了眼部滯留時間、降低了藥物的毒副作用、提高了藥物的眼部生物利用度。本發(fā)明的制備方法工藝可行、質(zhì)量可控，有非常廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。具體實施方式為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于下面的實施例。實施例1：丹皮酚磺酸鈉滴眼液取注射用水50mL，加入NaCl0.7g，硼酸1.9g，亞硫酸氫鈉0.2g，EDTA-2Na0.03g，苯扎氯銨0.03g，透明質(zhì)酸鈉0.1g，攪拌使溶解，再加入丹皮酚磺酸鈉3.5g，待溶解完全后，加入注射用水至100mL，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至6.0。0.22μm微孔濾膜過濾，無菌分裝于棕色塑料滴眼瓶中，包裝即得。實施例2：丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體滴眼液采用薄膜分散法，取大豆卵磷脂1g、膽固醇0.75g溶于氯仿中作為油相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀55℃蒸干成膜，除去氯仿，停止旋轉(zhuǎn)保持真空繼續(xù)抽吸2h后停止，加入含有亞硫酸鈉0.15g、EDTA-2Na0.03g、苯扎溴銨0.02g及丹皮酚磺酸鈉0.2g的磷酸鹽緩沖液50mL中(pH6.0)，劇烈振搖40min，洗膜后在4℃條件下高壓均質(zhì)機勻化(均質(zhì)壓力80Mpa，循環(huán)次數(shù)5次)，即得丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體滴眼液。將制得的丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體滴眼液緩慢滴入殼寡糖(50kDa)的磷酸鹽緩沖液(1％，w/v)50ml中，10℃攪拌混勻60min，即得殼寡糖包覆丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體混懸液，采用NaCl調(diào)節(jié)至等滲，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至7.4，測定包封率>49.8％。0.22μm微孔濾膜過濾，充氮，無菌分裝于棕色塑料滴眼瓶中，包裝即得。實施例3：丹皮酚磺酸鈉包合物滴眼液取HP-β-環(huán)糊精1g，加入注射用水75mL，加熱使溶解，加入丹皮酚磺酸鈉0.1g，攪拌使溶解，置超聲振蕩器超聲10min，再依次加入氯化鈉0.6g，硼酸0.4g，硼砂1.3g，尼泊金甲酯0.1g，尼泊金丙酯0.02g，EDTA-2K0.04g，亞硫酸氫鈉0.1g攪拌使溶解，用HCl調(diào)節(jié)pH至6.5。0.22μm微孔濾膜過濾，無菌分裝于棕色塑料滴眼瓶中，包裝即得。實施例4：丹皮酚磺酸鈉眼膏眼膏基質(zhì)：取白凡士林50g，液體石蠟10g，無水羊毛脂10g，加熱至150℃熔化，攪拌均勻，加入維生素E0.5g，胡蘿卜素1.5g，冷卻備用。取注射用水20mL，加入亞硫酸鈉0.2g，EDTA0.05g，維生素C0.2g，三氯叔丁醇0.02g，攪拌使溶解，再加入丹皮酚磺酸鈉6.0g，得到丹皮酚磺酸鈉水溶液，備用。取上述眼膏基質(zhì)與丹皮酚磺酸鈉水溶液研成細膩糊狀，再分次遞增眼膏基質(zhì)至總量100g，分裝，包裝即得。實施例5：丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠取氯化鈉0.9g，硼酸1.9g，亞硫酸鈉0.2g，EDTA-2Na0.03g，攪拌使溶解于注射用水100mL，再加入丹皮酚磺酸鈉3g，待溶解完全后，加入HPMCK4M1.2及尼泊金乙酯0.03g，加熱，攪拌溶解至室溫，放置過夜，用HCl調(diào)節(jié)pH至7.0。0.22μm微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，充氮，無菌分裝于棕色塑料滴眼瓶中，包裝即得。實施例6：丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠取注射用水約60mL，加入苯氧乙醇0.3g，加熱攪拌使溶解，加熱至80℃，加入羥丙甲基纖維素HPMCK4M1.5g，攪拌均勻，再加入2g丹皮酚磺酸鈉，EDTA0.04g，維生素C0.1g，攪拌使形成透明溶液，過濾，分次將0.2g卡波姆940加入，邊加邊攪拌至完全分散溶脹，加入注射用水40mL，加入0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.5，0.22μm微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，充氮，無菌分裝于棕色塑料滴眼瓶中，包裝即得。實施例7：丹皮酚磺酸鈉原位凝膠劑取注射用水約70mL，加入苯扎氯銨0.005g，加熱攪拌使溶解，再加入2g丹皮酚磺酸鈉，亞硫酸氫鈉0.1g，EDTA-2K0.03g，維生素C0.1g，攪拌使形成透明溶液，加入泊洛沙姆P1887g，于室溫下攪拌溶解，再加入泊洛沙姆P40721g，攪拌分散均勻后，至4℃冰箱中冷藏48h以上，得到澄明溶液，補水致使成100mL。實施例8：丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體凝膠劑采用薄膜分散法，取蛋黃卵磷脂3g、膽固醇0.8g、維生素E0.6g、維生素A1.5g，溶于氯仿中作為油相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀60℃蒸干成膜，除去氯仿，停止旋轉(zhuǎn)保持真空繼續(xù)抽吸2h后停止，加入含有EDTA-2Na0.03g及丹皮酚磺酸鈉0.6g的磷酸鹽緩沖液50mL中(pH6.8)，劇烈振搖40min，洗膜后在4℃條件下高壓均質(zhì)機勻化(均質(zhì)壓力80Mpa，循環(huán)次數(shù)5次)，即得丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體混懸液。將制得丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體混懸液緩慢滴入三甲基殼聚糖的磷酸鹽緩沖液(1％，w/v)50ml中，10℃攪拌混勻60min，采用NaCl調(diào)節(jié)至等滲，即得三甲基殼聚糖包覆丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體混懸液。HPMCK4M1.5g及尼泊金乙酯0.03g分散于50mL的注射用水中，加熱，攪拌溶解至室溫，放置過夜，得到HPMC溶液。將三甲基殼聚糖包覆丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體混懸液與HPMC溶液混合，用已過濾除菌的注射用水定量，灌裝即得。實施例9：丹皮酚磺酸鈉眼用注射劑取注射用水50mL，加入氯化鈉0.9g，亞硫酸鈉0.2g，EDTA-2K0.03g，苯扎氯銨0.03g，攪拌使溶解，再加入丹皮酚磺酸鈉2g，待溶解完全后，加入注射用水至100mL，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至6.5。0.22μm微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，充氮，無菌分裝于棕色安瓿中，包裝即得。實施例10：丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體注射劑采用薄膜分散法，取大豆卵磷脂1g、膽固醇0.75g溶于氯仿中作為油相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀55℃蒸干成膜，除去氯仿，停止旋轉(zhuǎn)保持真空繼續(xù)抽吸2h后停止，加入含有焦亞硫酸鈉0.25g，EDTA-2Na0.03g，尼泊金甲酯0.03g及丹皮酚磺酸鈉4g的磷酸鹽緩沖液50mL中(pH6.0)，劇烈振搖40min，洗膜后在4℃條件下高壓均質(zhì)機勻化(均質(zhì)壓力80Mpa，循環(huán)次數(shù)5次)，采用NaCl調(diào)節(jié)至等滲，調(diào)節(jié)pH至7.5。0.22μm微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，充氮，無菌分裝于棕色安瓿中，包裝即得。以下通過實驗例證明本發(fā)明的有益效果。含量測定：儀器：高效液相色譜儀Waterse2695；色譜柱：InertsilODS-3柱(150×4.6mm，5μm)；柱溫：35℃；流動相：0.12％磷酸二氫銨溶液-乙腈-甲醇(82∶10∶8，用磷酸調(diào)至pH3.5)；流速：1.0ml/min；檢測波長：274nm；進樣量：20μl樣品配制：取丹皮酚磺酸鈉樣品以甲醇稀釋適當(dāng)倍數(shù)，注入高效液相色譜儀中測量粒徑及分布；粒徑及分布測定；儀器：馬爾文ZS90；樣品配制：取丹皮酚磺酸鈉制劑以超純水稀釋適當(dāng)倍數(shù)，注入粒度儀中測量粒徑及分布。實驗例1丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠的質(zhì)量評價0.5g卡波姆934經(jīng)甘油潤濕，加入HPMCK4M0.5g以及取注射用水約60mL，常溫放置24h，使其充分溶脹，再加入2g丹皮酚磺酸鈉，焦亞硫酸鈉0.1g，EDTA-2Na0.04g，攪拌使形成透明溶液，至完全分散溶脹，加入注射用水40mL，加入0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，0.22μm微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，充氮，無菌分裝于棕色塑料滴眼瓶中，包裝即得。1.外觀性狀本法制得丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠透明、均勻細膩。2.黏度測定采用旋轉(zhuǎn)黏度計(AntonPaar公司)測定三批凝膠劑黏度，結(jié)果見表1，符合眼用凝膠劑的要求。表1常溫下凝膠劑在淚液稀釋前后(40：7，v/v)的黏度3.離心穩(wěn)定性分別取不同批次樣品各3g，置于10ml離心試管中，經(jīng)4000rpm離心30min，凝膠劑氣泡被去除，無分層、沉淀、析出現(xiàn)象，性狀透明、均勻，說明該凝膠穩(wěn)定性良好。4.HPLC法含量測定取凝膠劑0.1g，加入飽和NaCl溶液50μl，攪拌，流動相稀釋定容，0.22μm濾膜過濾，取續(xù)濾液，按上述色譜條件，計算樣品含量，結(jié)果見表2。表2樣品含量測定結(jié)果實驗例2抗白內(nèi)障藥效實驗1實驗材料、試劑、儀器受試藥物丹皮酚磺酸鈉凝膠劑、丹皮酚磺酸鈉滴眼液、生理鹽水；實驗動物11日齡大鼠；實驗儀器：UV-2550紫外/可見分光光度計(日本島津公司)，3-18K冷凍高速離心機(德國Sigma公司)。2統(tǒng)計方法用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間采用單因素方差分析，方差齊者組間進行LSD檢驗，方差不齊者進行Tamhane’sT2檢驗。3實驗動物分組及模型制備取11日齡大鼠隨機分組如下4組，每組6只：空白組，模型組，丹皮酚磺酸鈉滴眼劑組，丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠劑組，其中空白組和模型組給予生理鹽水。給藥方案為每天給藥4次，持續(xù)給藥8d。除空白組外，各組動物均于首次給藥后30min于大鼠后頸背部皮下注射亞硒酸鈉生理鹽水溶液(19μmol·kg-1)以誘發(fā)大鼠白內(nèi)障形成。給藥結(jié)束后，取大鼠晶狀體，以10倍量生理鹽水組織勻漿，測定晶狀體總超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽(GSH)含量。4實驗結(jié)果表3各實驗組生化指標實驗組SOD活力(U/mgprotein)MDA(nmol/ml)GSH(mg/gprotein)空白組63.5±12.32.1±0.938.7±12.6模型組20.1±9.8015.7±3.313.6±1.5滴眼液組45.7±11.8*7.8±1.1*22.9±13.4*凝膠劑組51.9±15.4*#4.4±1.2*#29.8±15.3**：P<0.05vs.模型組；#：P<0.05vs.滴眼液組。實驗例3抗免疫性結(jié)膜炎藥效實驗1實驗材料、試劑、儀器受試藥物丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體滴眼液、丹皮酚磺酸鈉滴眼液、丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠劑組、生理鹽水；實驗動物Balb/C小鼠；實驗儀器：酶標儀(美國Bio-Rad公司)，3-18K冷凍高速離心機(德國Sigma公司)。2統(tǒng)計方法用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間采用單因素方差分析，方差齊者組間進行LSD檢驗，方差不齊者進行Tamhane’sT2檢驗。3實驗動物分組及模型制備取小鼠隨機分組如下4組，每組6只：空白組，模型組，丹皮酚磺酸鈉滴眼劑組，丹皮酚磺酸鈉脂質(zhì)體滴眼液組、丹皮酚磺酸鈉眼用凝膠劑組，其中空白組和模型組給予生理鹽水。致敏階段采用致敏原雞卵白蛋白OVA的ALUM溶液0.25ml，給藥方案為每周1次，持續(xù)給藥2周。經(jīng)免疫激發(fā)后(OVA5mg/ml)，再持續(xù)給藥5d，給藥結(jié)束后，眼眶取血，采用ELISA方法測定血清中IL-4、OVA-sIgE、IFN-γ的含量。4實驗結(jié)果表4各實驗組血清測定結(jié)果實驗組IL-4(pg/ml)OVA-sIgE(μg/ml)IFN-γ(ng/ml)空白組68.7±11.0*0.99±0.12*1578.6±15.6*模型組198.3±12.31.45±0.101130.3±36.5滴眼液組106.4±23.5*1.14±0.13*1346.5±26.8*脂質(zhì)體滴眼液組75.8±16.1*#1.17±0.14*1499.5±25.1*#凝膠組80.7±11.2*1.00±0.11*#1398.1±23.4**：P<0.05vs.模型組；#：P<0.05vs.滴眼液組。實驗例4抗結(jié)膜炎藥效實驗1實驗材料、試劑、儀器受試藥物丹皮酚磺酸鈉眼膏、丹皮酚磺酸鈉原位凝膠、生理鹽水；實驗動物健康成年大耳白兔；實驗儀器：手持裂隙燈(蘇州康捷公司)；2實驗動物分組及模型制備建立慢性結(jié)膜炎模型：受試動物全麻后于上方球結(jié)膜距角膜緣2mm處行球結(jié)膜下埋線術(shù)(范圍:上方180°)，線頭不外露。取家兔隨機分組如下4組，每組6只：空白組，模型組，丹皮酚磺酸鈉眼膏，丹皮酚磺酸鈉原位凝膠，其中空白組和模型組給予生理鹽水。給藥方案為每天給藥3次，持續(xù)給藥5周。雙盲法觀察，每日手電肉眼及熒光染色裂隙燈觀察、記錄，統(tǒng)一記錄表格，量化計分。結(jié)果顯示治療1.5周后，除模型組外各組體征有所緩解，綜合分值下降。用藥2-4周，除模型組外各組明顯好轉(zhuǎn)，模型組仍有明顯瞼結(jié)膜充血。用藥5周各組基本恢復(fù)正常，模型組刺激后仍有輕度充血。觀察期內(nèi)丹皮酚各制劑組無顯著刺激性及不良反應(yīng)。當(dāng)前第1頁1 2 3