本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供預(yù)防或治療外科手術(shù)疼痛的局部麻醉藥的速效強(qiáng)效副作用輕的利多卡因薄荷腦藥物組合物及其制備和用途。
背景技術(shù)：
利多卡因?yàn)轷０奉愔行Ь致樗帲何蘸髮χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)有明顯的興奮和抑制雙相作用，且可無先驅(qū)的興奮，血藥濃度較低時(shí)，出現(xiàn)鎮(zhèn)痛和思睡、痛閾提高；隨著劑量加大，作用或毒性增強(qiáng)，亞中毒血藥濃度時(shí)有抗驚厥作用；當(dāng)血藥濃度超過5μg·ml-1可發(fā)生驚厥。本品在低劑量時(shí)，可促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)k+外流，降低4相斜率，減慢舒張期自動去極化，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治療劑量時(shí)，對心肌細(xì)胞的電活動、房室傳導(dǎo)和心肌的收縮無明顯影響；血藥濃度進(jìn)一步升高，可引起心臟傳導(dǎo)速度減慢，房室傳導(dǎo)阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降。利多卡因也可引起高敏反應(yīng)和過敏反應(yīng)；對呼吸道高敏病人，可引起支氣管痙攣；劑量過大、吸收太快可導(dǎo)致中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為耳鳴、激動、煩燥等中樞神經(jīng)興奮癥狀，并可迅速發(fā)展為抽搐、昏迷血壓下降等；血藥濃度過高，可引起心房傳導(dǎo)速度減慢、房室傳導(dǎo)阻滯、室顫和心搏驟停。
鹽酸利多卡因起效時(shí)間平均5分鐘，作用維持1～2小時(shí)，其脂溶性、蛋白結(jié)合率均高于普魯卡因，作用強(qiáng)度是普魯卡因的4倍。臨床應(yīng)用于浸潤麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔鏡檢查或腹腔手術(shù)時(shí)作黏膜麻醉用)及神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，以及需要經(jīng)尿道施行檢查和治療需局部麻醉者。該品可用于急性心肌梗塞后室性早搏、室性心動過速以及頻發(fā)室性早搏，亦可用于洋地黃類中毒、心臟外科手術(shù)及心導(dǎo)管引起的室性心律失常。表面麻醉、骶管阻滯用于分娩鎮(zhèn)痛、硬脊膜外阻滯、浸潤麻醉或靜注區(qū)域阻滯、外周神經(jīng)阻滯、交感神經(jīng)節(jié)阻滯等麻醉用成人常用量在鹽酸利多卡因注射液說明書中均有描述。
復(fù)方鹽酸利多卡因注射液以鹽酸利多卡因及薄荷腦為主要成份的注射液，系國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)的新藥，但復(fù)方鹽酸利多卡因注射液說明書中的適應(yīng)癥僅限于肛腸科及外科手術(shù)切口部位的局部浸潤麻醉：手術(shù)麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛等。臨床也用于治療瘙癢性、疼痛性皮膚病，治療帶狀皰疹后疼痛等；因其副作用等，使得其使用范圍或適應(yīng)癥明顯受到限制，其應(yīng)用反而不如鹽酸利多卡因注射液或碳酸利多卡因注射液；現(xiàn)有技術(shù)的復(fù)方鹽酸利多卡因注射液也不適用于外用制劑。注射劑中乙醇含量高，帶來一些副作用，若意外穿透血管，因乙醇本身就能發(fā)生溶血反應(yīng)，導(dǎo)致溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，注射過淺或過深都有麻煩。如復(fù)方鹽酸利多卡因注射液說明書中提及乙醇過敏者慎用，注射過淺，可能形成局部硬結(jié)，病人注射后發(fā)生局部水腫，局部用藥過多可導(dǎo)致水腫或淺表壞死。肛周手術(shù)切口下注射時(shí)不宜過深，以防形成硬(文獻(xiàn)1、邢國良，吳先哲，杜宗浩，克澤普作肛門手術(shù)后長效麻醉的效應(yīng)及不良反應(yīng)分析，結(jié)直腸肛門外科，2006，12(5):286-288；文獻(xiàn)2、一種鹽酸利多卡因復(fù)方藥物注射液及其制備方法CN 104274434A)。復(fù)方鹽酸利多卡因注射液pH值依然與人體生理pH值有一定差距，加上因采用乙醇溶液，刺激性較強(qiáng)，多數(shù)患者有一過性“燒灼刺痛感”；肛周浸潤麻醉過深，乙醇等引起肛周脂肪液化就有可能導(dǎo)致膿腫形成。復(fù)方鹽酸利多卡因注射液對于深在性神經(jīng)疼痛的皮下給藥也受到嚴(yán)重制約，甚至使得患者切口感染需再次手術(shù)。此外，在臨床應(yīng)用中，盡管使用復(fù)方鹽酸利多卡因注射液進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛可以減輕術(shù)后近期、遠(yuǎn)期的疼痛，但術(shù)后排便、換藥仍然有很多患者疼痛較重，部分病人止痛時(shí)效不夠滿意，文獻(xiàn)報(bào)道對于常見環(huán)狀混合痔也僅約55％患者實(shí)現(xiàn)無痛，對復(fù)雜性的肛瘺也僅約40％患者實(shí)現(xiàn)無痛，未實(shí)現(xiàn)理想的術(shù)后全程無痛，如何使這種鎮(zhèn)痛方法更加完善，有待進(jìn)一步臨床研究，這種狀況長期未得到進(jìn)一步改進(jìn)和提升。
此外，薄荷腦微溶于水，乙醇溶液的濃度過低其用量就大甚至在有限用量下不能充分溶解的薄荷腦，導(dǎo)致注射劑中析出白點(diǎn)等使得制劑不合格，利多卡因的水溶性亦不好，即使用利多卡因作為藥用組合物的最終成分，其復(fù)方注射劑的實(shí)際可行性或穩(wěn)定性亦未知；文獻(xiàn)2中即使不用吐溫-80，還是存在乙醇等，該改進(jìn)提升非常有限，在該系統(tǒng)范圍制備的制劑，處于該狀態(tài)下注射劑不良反應(yīng)較大，應(yīng)用范圍受限。乙醇在復(fù)方鹽酸利多卡因注射液中可促進(jìn)薄荷腦在局部組織中的均勻分布，并加強(qiáng)其與神經(jīng)膜的結(jié)合力，減少或革除乙醇后，其有效性是否降低亦未知，減少或革除乙醇等后、提升PH值等后的新藥物組合物，在新系統(tǒng)下的注射液或乳液的制備過程是否出現(xiàn)問題或注射劑是否出現(xiàn)渾濁或析出結(jié)晶或不穩(wěn)定或降解，或其安全性等亦未知。在GMP管理從嚴(yán)和藥物質(zhì)量控制要求極高的當(dāng)今時(shí)代，注射劑的任何質(zhì)量問題都會給一個(gè)生產(chǎn)制造企業(yè)帶來麻煩甚至重大打擊。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供利多卡因或其藥用鹽與薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物的藥物組合物，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽或其的包合物為20～100(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為2～20(以薄荷醇的重量計(jì))；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.20～5倍；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑或載體組成藥物制劑，包括但不限于注射劑或溶液劑或注射乳劑；上述組合物的制劑可以是在溶液或液態(tài)或懸濁液或半固態(tài)下測量PH值，或一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物溶于或混和于20ml的水中測量PH值，其在PH值5.8-9.5之間；較優(yōu)選pH值至6.001～8.5范圍內(nèi)；pH值更優(yōu)選至6.3～7.8范圍內(nèi)。
進(jìn)一步說，本發(fā)明所述的利多卡因藥物組合物中，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比可以為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽或其的包合物為20～100或20～100mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為2～20或2～20mg(以薄荷醇的重量計(jì))；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.20～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自但不限于利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或它們的水合物或它們的包合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑或載體組成藥物制劑，其PH值在5.8-9.5之間，較優(yōu)選pH值至6.001～8.5范圍內(nèi)；pH值更優(yōu)選至6.3～7.8范圍內(nèi)。
本發(fā)明所述的利多卡因藥物組合物，可與有效劑量腎上腺素或鹽酸腎上腺素或酒石酸腎上腺素或去甲腎上腺素或鹽酸去甲腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、或去氧腎上腺素、、重酒石酸間羥胺或藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物或a-腎上腺素受體激動劑組合成組合物。較優(yōu)選，一個(gè)單位制劑或單位劑量的利多卡因薄荷醇藥物組合物的制劑可包含但不限于50萬分之一到萬分之一的腎上腺素或鹽酸腎上腺素或酒石酸腎上腺素或去甲腎上腺素或鹽酸去甲腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、或去氧腎上腺素、重酒石酸間羥胺或藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物或a-腎上腺素受體激動劑。
換一種方式說，本發(fā)明的利多卡因薄荷醇藥物組合物的制劑中，每1000ml或1000g的該組合物的制劑中含有硫酸利多卡因或利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽或其不同的結(jié)晶或無定型物或其溶劑合物或其包合物或它們中任何一種或多種，以利多卡因計(jì)的重量或重量份數(shù)比可以為2-20wt‰或2-20或2-20g，L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中任何一種或多種的重量或重量份數(shù)比計(jì)為0.2-2wt‰或0.2～2或0.2～2g；其余為藥學(xué)上可接受的載體；本發(fā)明的利多卡因薄荷醇藥物組合物制劑中，組合物溶液或組合物制劑的pH值至6.0～9.5范圍內(nèi)；較優(yōu)選pH值至6.001～8.5范圍內(nèi)；pH值更優(yōu)選至6.3～7.8范圍內(nèi)【參考文獻(xiàn)：解靜萍,景洪軍,張衛(wèi)兵,正交法優(yōu)選β-環(huán)糊精包結(jié)薄荷腦的研究_中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,1999,16(1):28-29；雍國平,童紅武李光水.研磨法薄荷醇β-環(huán)糊精包合物的研究,食品科學(xué).2002,23(10):40-41；】。
本發(fā)明的利多卡因薄荷醇藥物組合物，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽或其包合物為6.0～100.0mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為0.80～20.00mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.2～10倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或它們的水合物或它們的包合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑組成注射劑。
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽為60.3～76.2mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷醇或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為11.0～14.3mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或其藥學(xué)上可接受鹽或它們的水合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑或載體組成藥物制劑，其注射劑或溶液劑及其它制劑的PH值在6.01-9.5之間。
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽為86mg或43mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷醇或其異構(gòu)體或環(huán)糊精的包合物或其的共晶體中的一種或多種為13mg或6.5mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或其藥學(xué)上可接受鹽或它們的水合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑或載體組成藥物制劑，其注射劑或溶液劑及其它制劑的PH值在6.01-9.5之間。
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽為69.22895或69.229或69.23或69.2或69.3mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷醇環(huán)糊精的包合物或其的共晶體中的一種或多種為13mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或其藥學(xué)上可接受鹽或它們的水合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑或載體組成藥物制劑，其注射劑或溶液劑及其它制劑的PH值在6.01-9.5之間。
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物，其特征在于：一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽為34.614476mg或34.61448或34.6145或34.615或34.614或34.61或34.62mg或34.6mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷醇環(huán)糊精的包合物或其的共晶體中的一種或多種為6.5mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或其藥學(xué)上可接受鹽或它們的水合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑或載體組成藥物制劑，其注射劑或溶液劑及其它制劑的PH值在6.01-9.5之間。
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物較優(yōu)選，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽或其包合物為6.0～19.0mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的尿素或硫脲或環(huán)糊精等的包合物或其的共晶體中的一種或多種為0.80～1.80mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.2～30倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或其藥學(xué)上可接受鹽或它們的水合物或它們的包合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑組成注射劑。
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物較優(yōu)選，一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中主藥組分的重量數(shù)或重量份數(shù)之比為：含利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽或其包合物為6.2～8.8mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的尿素或硫脲或環(huán)糊精等的包合物或其的共晶體中的一種或多種為1.0～1.50mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.2～30倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氫鹽選自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氫鹽、利多卡因碳酸氫鈉或利多卡因碳酸氫銨或其藥學(xué)上可接受鹽或它們的水合物或它們的包合物中的一種或多種；該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑組成注射劑。
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中每毫升注射液或溶液劑中，含利多卡因6.0～20.0mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物中的一種或多種為0.80～2.00mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～30倍；
對于注射劑或溶液劑，可表達(dá)為(以下的表達(dá)均類同)：本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中含利多卡因6.0～20.0mg/ml(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為0.80～2.00mg/ml(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～30倍；
對于注射劑或溶液劑，可表達(dá)為：本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中較優(yōu)選含利多卡因6.0～19.0mg/ml(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物中的一種或多種為0.80～1.80mg/ml(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～30倍；
本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中每毫升注射液或溶液劑中較優(yōu)選含6.0～10.0mg(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為0.80～1.80mg(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～30倍；
對于注射劑或溶液劑，可表達(dá)為：本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中較優(yōu)選含6.0～10.0mg/ml(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為0.80～1.80mg/ml(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～30倍；
對于注射劑或溶液劑，可表達(dá)為：本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中較優(yōu)選含6.0～10.0mg/ml(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為1.00～1.50mg/ml(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～30倍；
對于注射劑或溶液劑，可表達(dá)為：本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中較優(yōu)選含6.3～8.8mg/ml(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為1.00～1.50mg/ml(以薄荷醇計(jì)重量)；或在上述一個(gè)單位劑量或單位制劑或單位體積的該組合物中含有上述各主藥組分的重量數(shù)的0.25～30倍；
對于注射劑或溶液劑，可表達(dá)為：本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中更優(yōu)選含6.9229mg/ml或6.923mg/ml或6.92mg/ml或6.9mg/ml(以利多卡因計(jì)重量)、L-薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為1.30mg/ml(以薄荷醇計(jì)重量)；
對于注射劑或溶液劑，可表達(dá)為：本發(fā)明的利多卡因藥物組合物制劑中可含17.2mg/ml或17.3mg/ml(以利多卡因計(jì)重量)、薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體或其的包合物或其的共晶體中的一種或多種為1.30mg/ml(以薄荷醇計(jì)重量)；
本發(fā)明中的組合物中的薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體包含但不限于L-薄荷醇或L-薄荷腦等，薄荷腦的共晶體包含但不限于木糖醇與薄荷醇或薄荷腦或其異構(gòu)體的共晶體等。
本發(fā)明所述的利多卡因藥物組合物，用于制備藥學(xué)上可接受的藥物制劑，包括但不僅限于注射劑、溶液劑、酊劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、栓劑。在制備藥學(xué)上可接受的藥物制劑可含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
上述藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑組成注射劑或溶液劑。
藥學(xué)上可接受的輔料包括水或注射用水或純水或去離子水等，所述藥學(xué)上可接受的輔料也可包括藥學(xué)上接受的助溶劑或增溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上接受的pH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，助溶劑或增溶劑或穩(wěn)定劑選自但不僅限于聚氧化乙烯單油酸山梨醇酐酯、吐溫-80、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(維生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕櫚酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、單月桂酸山梨醇酐酯、聚乙二醇、聚乙二醇400-6000、聚乙二醇-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基酸或其藥用鹽、藥學(xué)可接受的醇類、藥學(xué)可接受的多元醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、氮酮、月桂氮革酮、環(huán)糊精或環(huán)糊精藥學(xué)上可接受的衍生物、酰胺類或尿素及衍生物、無機(jī)酸或無機(jī)酸鹽、藥學(xué)可接受的有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽、藥學(xué)可接受的糖類或糖酸鹽、藥學(xué)可接受的胺類等或它們的手性異構(gòu)體等或它們中的一種或多種。
氨基酸或其藥用鹽較優(yōu)選自選自但不僅限于D-或L-或DL-型的賴氨酸、醋酸賴氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、門冬氨酸、門冬氨酸鈉、谷氨酸、甘氨酸、?；撬?、纈氨酸、蘇氨酸、鹽酸半胱氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羥基賴氨酸、組氨酸、3-羥基脯氨酸、4-羥基脯氨酸、脯氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羥基精氨酸、4-羥基鳥氨酸、4-羥基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸等或其藥用鹽或其水合物或它們的手性異構(gòu)體中的一種或多種；
藥學(xué)可接受的酰胺類、尿素衍生物、胺類、無機(jī)酸或無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸或有機(jī)酸鹽、糖類或糖酸鹽較優(yōu)選自選自但不僅限于：煙酰胺、烏拉坦、乙酰胺、尿素、硫脲、糖精鈉、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、硼酸或硼酸鈉、煙酸、L-抗壞血酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸、乳酸鈉、膽酸鈉、乳糖酸、乳糖酸鈉、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、蘇糖酸、蔗糖、海藻糖、乙醇、丙二醇、1,2-丙二醇、丁二醇、1,3-丁二醇、甘油、苯甲醇、麥芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇或其水合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽等或它們的手性異構(gòu)體等中的一種或多種；
當(dāng)在本文中使用時(shí)，環(huán)糊精可以是環(huán)糊精或環(huán)糊精藥學(xué)上可接受的衍生物或藥學(xué)上可接受的取代的環(huán)糊精，術(shù)語取代的環(huán)糊精是指在其結(jié)構(gòu)中一個(gè)或多個(gè)羥基被通過醚鍵附接的不同化學(xué)取代基代替的α-、β-或γ-環(huán)糊精。取代的環(huán)糊精可以在同一環(huán)糊精分子中包含單一類型或一種以上類型的化學(xué)取代基。例如，環(huán)糊精的一個(gè)羥基可以被磺烷基取代基取代而另一個(gè)羥基被羥烷基取代基取代。取代的環(huán)糊精化合物包括例如但不限于磺烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)、羥烷基醚環(huán)糊精(HAE-CD)、磺烷基醚-烷基醚環(huán)糊精(SAE-AE-CD)、或磺烷基醚-羥烷基醚環(huán)糊精(SAE-HAE-CD)和本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員已知的其他取代的環(huán)糊精。
所述環(huán)糊精可以是環(huán)糊精或環(huán)糊精藥學(xué)上可接受的衍生物，環(huán)糊精或其衍生物選自但不僅限于天然環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、乙基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、丁基環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精、磺酸酯環(huán)糊精、全巰基阿爾法環(huán)糊精、單巰基倍他環(huán)糊精、全巰基倍他環(huán)糊精、氨基環(huán)糊精、環(huán)糊精磷酸酯、羥乙基環(huán)糊精、三甲基環(huán)糊精、乙?；h(huán)糊精、羧酸酯環(huán)糊精、硝酸酯環(huán)糊精、硫酸酯環(huán)糊精、葡萄糖基環(huán)糊精、麥芽糖基環(huán)糊精、半乳糖環(huán)糊精、琥珀酰環(huán)糊精等；所述天然環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精等；其中所述環(huán)糊精較優(yōu)選自但不僅限于羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚β-環(huán)糊精、(2,6-二-O-)乙基-β-環(huán)糊精、(2-羧基乙基)-β-環(huán)糊精鈉鹽、(2-羥基乙基)-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精、(2-羥基丙基)-β-環(huán)糊精、(3-羥基丙基)-β-環(huán)糊精、6-單脫氧-6-單氨基-β-環(huán)糊精、6-O-α-麥芽糖基-β-環(huán)糊精、丁基-β-環(huán)糊精、丁基-γ-環(huán)糊精、羧基甲基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、琥珀酰-β-環(huán)糊精、三乙?；?β-環(huán)糊精、琥珀酰-α-環(huán)糊精、(2-羥基丙基)-α-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精等。
本發(fā)明涵蓋了包括與β-環(huán)糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一種或多種包合或復(fù)合的薄荷醇或L-薄荷腦或其它異構(gòu)體，本發(fā)明也涵蓋了包括與β-環(huán)糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一種或多種包合或復(fù)合的利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氫鹽或它們的水合物，其可用作麻醉鎮(zhèn)痛藥物制劑。
本發(fā)明涵蓋了包括與尿素、硫脲、β-環(huán)糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一種或多種包合或復(fù)合的薄荷醇或L-薄荷腦或其異構(gòu)體，本發(fā)明也涵蓋了包括與尿素、硫脲、β-環(huán)糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一種或多種包合或復(fù)合的利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氫鹽或它們的水合物，它們或它們的組合物可用作麻醉鎮(zhèn)痛藥物制劑。
薄荷醇或薄荷腦包括薄荷醇或薄荷腦或其消旋體或其異構(gòu)體或手性異構(gòu)體或它們的包合物等其中一種或多種，如D-薄荷腦、L-薄荷腦等。薄荷腦的β-環(huán)糊精包合物或薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物或薄荷腦磺丁基醚β-環(huán)糊精包合物或L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物可以來自商業(yè)化的產(chǎn)品或自制品，包合方法可參照或參考研磨法等(雍國平，研磨法薄荷醇β-環(huán)糊精包合物的研究，食品科學(xué)，2002，23(10)：40-41)。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物中的藥學(xué)上可接受的輔料可包括藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑，它們可以是亞硫酸及其鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及其藥用鹽、硫代乳酸及其藥用鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及其藥用鹽、咖啡酸及其藥用鹽、阿魏酸及其藥用鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸及其藥用鹽；氨基酸以及其藥用鹽；抗壞血酸及其藥用鹽、異抗壞血酸及其藥用鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、醋酸、蘋果酸、檸檬酸鹽、乳酸、乳酸鈉、膽酸鈉、乳糖酸、乳糖酸鈉、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、EDTA及EDTA鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、EDTA鈣鈉鹽(包括乙二胺四乙酸鈉鈣或乙二胺四乙酸鈉鈣2水合物、乙二胺四乙酸鈉鈣4水合物)、N－二(2－羥乙基)甘氨酸或其異構(gòu)體或它們的藥用鹽或其溶劑化合物等中的一種或者幾種；上述物質(zhì)的鹽類均選擇其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物中的藥學(xué)上可接受的輔料可包括藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑，它們可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉或其異構(gòu)體等中的一種或幾種。
藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是碳酸或碳酸氫鹽、二氧化碳、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、或磷酸鈉、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸及乳酸鈉等藥用鹽、酒石酸或其藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鈉2水合物、苯甲酸、苯甲酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、氫氧化鈉、三羥基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、N-甲基葡萄胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、氨基酸或其異構(gòu)體或它們的鈉鹽或它們的其它藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物等中的一種或者幾種。
在注射劑的制備過程中，去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。微孔濾膜可以是混合纖維素微孔濾膜、醋酸纖維素微孔濾膜、尼龍類微孔濾膜、聚砜類微孔濾膜、聚丙烯類微孔濾膜等。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質(zhì)量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量3000～60000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量3000～20000的超濾膜。
溶液劑或注射劑中的利多卡因與薄荷腦的含量測定，可參照標(biāo)準(zhǔn)編號：WS1－(X－109)-2000Z的復(fù)方鹽酸利多卡因注射液的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測定。
利多卡因藥物組合物軟膏或乳膏或凝膠或栓劑制劑的制備
碳酸利多卡因或利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽或不同晶型或無定型物或其溶劑合物或其包合物與薄荷醇或其異構(gòu)體或其的包合物或其共晶體中的一種或多種，與軟膏或乳膏或栓劑的基質(zhì)及藥學(xué)上可接受的滲透劑、乳化劑或表面活性劑等混合均勻而得，其pH值至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；若在軟膏或乳膏或凝膠中使用鹽酸利多卡因，其溶液的pH值應(yīng)用藥學(xué)上可接受的pH值調(diào)節(jié)至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是本說明書中規(guī)定的一種或多種。皮膚局部外用麻醉鎮(zhèn)痛時(shí)的需要，可根據(jù)的面積大小等決定用量，一般一天1-3次。
本發(fā)明利多卡因藥物組合物軟膏或乳膏或凝膠制劑的軟膏或乳膏或凝膠或栓劑的基質(zhì)及藥學(xué)上可接受滲透劑、乳化劑或表面活性劑等選自但不僅限于：水、乙醇、丙二醇、1,2-丙二醇、丁二醇、1,3-丁二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、鯨蠟、白蜂蠟、石蠟、地蠟、植物油、氫化植物油、豚脂、膽固醇、肉豆蔻酸異丙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烴氧40脂、聚乙二醇100-20000、聚乙二醇-400、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、液體石蠟、十八烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、聚甘油硬脂酸酯、甘油明膠、海藻酸鈉、聚乙二醇的系列、泊洛沙姆的系列、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、卡波姆系列(卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P、卡波姆980等)、羧甲基纖維素鈉、吐溫-80、聚氧化乙烯單油酸山梨醇酐酯、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(維生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氮酮、月桂氮革酮、十二烷基硫酸鈉、單月桂酸山梨醇酐酯、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、羥乙基纖維素、葡萄糖磷酸酯、葡萄糖磷酸酯衍生物、黃原膠、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、纖維素衍生物、多糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉、瓜爾膠、海藻酸等或藥學(xué)上可接受的輔料或載體。軟膏或乳膏或凝膠制劑進(jìn)行制備時(shí)，其軟膏或乳膏或凝膠或栓劑制劑的pH值在6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.001～7.5范圍內(nèi)。
本發(fā)明的利多卡因薄荷腦藥物組合物注射劑或溶液劑的制備方法：或方法A①分別將注射用碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種或幾種溶于適量注射用水中，鹽酸利多卡因或利多卡因藥用鹽溶于適量注射用水中，②薄荷腦的包合物(環(huán)糊精包合物等)溶入適量的注射用水中，助溶劑或穩(wěn)定劑或抗氧劑或附加劑入適量的注射用水中，并將兩種溶液混勻；③將碳酸氫鈉或碳酸鈉水溶液或藥學(xué)上可接受路易斯堿溶液中的一種或幾種緩慢與鹽酸利多卡因水溶液混合，攪拌混勻，④將②溶液加到溶液③中，補(bǔ)加冷注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脫色或去熱源(較優(yōu)選配液量0.03～1％的活性炭)，攪拌，并用二氧化碳?xì)怏w和或加碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液或藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；⑤溶液用濾器過濾或循環(huán)過濾、或0.85μm～0.2μm微孔膜過濾或循環(huán)過濾或超濾；⑥取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；⑦滅菌：采用100～121℃流通蒸汽滅菌10～30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至15～35℃±2℃；⑧將已滅菌安瓿取出，冷卻，檢驗(yàn)，包裝。
或方法B：①、將助溶劑、穩(wěn)定劑或抗氧劑等加入適量的注射用水中，加處方量的利多卡因或利多卡因藥用鹽，通二氧化碳?xì)怏w或加藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種，攪拌至溶解，②、取薄荷腦的包合物(環(huán)糊精包合物等)等溶入注射用水中，③、將②溶液緩慢與①溶液混合，攪勻，補(bǔ)加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脫色或去熱源(較優(yōu)選配液量0.03～1％的活性炭)，攪拌，并用二氧化碳?xì)怏w和或加碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液或藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；⑤、溶液用濾器循環(huán)過濾或過濾、或0.85μm～0.2μm微孔膜過濾或循環(huán)過濾或超濾；⑥、取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；⑦、滅菌：采用100～121℃流通蒸汽滅菌10～30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至15～35℃±2℃；⑧、將已滅菌安瓿取出，或振蕩，冷卻，檢驗(yàn)，包裝。
或方法C：①、稱取處方量的薄荷腦和助溶劑加入到乙醇中，攪拌至溶解，②、取鹽酸利多卡因或利多卡因藥用鹽和或抗氧劑或穩(wěn)定劑溶入注射用水中，③、將②溶液緩慢倒入①溶液混合，攪勻，補(bǔ)加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脫色或去熱源，攪拌，并用二氧化碳?xì)怏w和或加碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液或藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；⑤、溶液用濾器循環(huán)過濾或過濾、或0.45μm～0.2μm微孔膜過濾或循環(huán)過濾或超濾除菌、去熱源；⑥、取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；⑦、滅菌：采用100～121℃流通蒸汽滅菌10～30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至15～35℃±2℃；⑧、將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝。
或方法D：①、取處方量的薄荷腦或其異構(gòu)體用適量的乙醇溶解，然后與環(huán)糊精通過攪拌混合法或飽和水溶液法或研磨法或膠體磨研磨法或高速組織搗碎法或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法或超聲法等方式方法中的一種或幾種進(jìn)行包合，②、將助溶劑、利多卡因或利多卡因藥用鹽和或抗氧劑或穩(wěn)定劑入注射用水中，攪拌至溶解，③、將②溶液與①溶液混勻，攪拌，補(bǔ)加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脫色或去熱源，攪拌，并用二氧化碳?xì)怏w和或加碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液或藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；⑤、溶液用濾器循環(huán)過濾或過濾、或0.45μm～0.2μm微孔膜過濾或循環(huán)過濾或超濾除菌、去熱源；⑥、取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；⑦、滅菌：采用100～121℃流通蒸汽滅菌10～30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至15～35℃±2℃；⑧、將已滅菌安瓿取出，振蕩并冷卻，檢驗(yàn)，包裝。
或方法E：取助溶劑或穩(wěn)定劑或附加劑加入到適量的注射用水中，攪拌至溶解，加處方量的碳酸利多卡因或利多卡因的碳酸鹽或碳酸氫鹽或利多卡因或利多卡因藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種，通二氧化碳?xì)怏w或加或藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種，攪拌至溶解，取薄荷腦的包合物(環(huán)糊精包合物等)和抗氧劑或穩(wěn)定劑溶入注射用水中，將上述溶液，攪拌，混勻，補(bǔ)加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脫色或去熱源，攪拌，并用二氧化碳?xì)怏w和或碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液或藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；溶液用濾器循環(huán)過濾或過濾、或0.65μm～0.2μm微孔膜過濾或循環(huán)過濾或超濾除菌、去熱源；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；滅菌：采用100～121℃流通蒸汽滅菌10～30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至15～35℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝。
或方法F：依次將薄荷腦的包合物(環(huán)糊精包合物等)等，鹽酸利多卡因或其藥學(xué)上接受的鹽、助溶劑或穩(wěn)定劑或抗氧劑或附加劑等溶于適量注射用水中，攪拌，并用二氧化碳?xì)怏w和或加碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液或藥學(xué)上可接受酸或堿溶液中的一種或幾種調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.001～9.5范圍內(nèi)，較優(yōu)選pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)，補(bǔ)加注射用水至全量(或以配液量0.005～3％的活性炭脫色或去熱源，較優(yōu)選配液量0.03～1％的活性炭)，溶液用濾器過濾或循環(huán)過濾、或0.45μm～0.2μm微孔膜過濾或循環(huán)過濾或超濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；滅菌：采用100～121℃流通蒸汽滅菌10～30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至15～35℃±2℃；⑧將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝。
以上制備方法也可以包涵但不限于上述A-F不同方法中的相應(yīng)或相關(guān)步驟或過程或制備方法中或程序的交互或交替或互換使用，注射劑的安瓿與西林瓶等藥用瓶與溶液劑的藥用瓶均是可以互換的。
本發(fā)明中的附加劑可以藥學(xué)上可接受的輔料或載體組分。
制造或使用復(fù)方鹽酸利多卡因注射液與碳酸氫鈉注射液或碳酸鈉注射液或注射劑或其的無菌粉針的組合，或碳酸利多卡因注射液與薄荷腦注射液的組合或組合包裝均屬于本發(fā)明的構(gòu)思范圍內(nèi)，本發(fā)明的組合物的劑型含但不限于溶液劑軟膏劑或乳膏劑或凝膠劑或栓劑等藥學(xué)上可接受的劑型。
本發(fā)明不僅供一種利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氫鹽或其非鹽酸鹽中的一種或者幾種、薄荷醇或L-薄荷醇或薄荷醇異構(gòu)體或其包合物中的一種或者幾種的藥用組合物。本發(fā)明還提供一種利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氫鹽或利多卡因藥用鹽或其的包合物中的一種或幾種、薄荷醇或L-薄荷醇或薄荷醇異構(gòu)體或它們的包合物中的一種或幾種的藥用組合物，其中包括和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的組合物。本發(fā)明的組合物形成的注射劑使得發(fā)揮作用更快，作用更強(qiáng)；本發(fā)明還提供一種利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氫鹽或其非鹽酸鹽或其包合物中的一種或幾種、薄荷醇或L-薄荷醇或薄荷醇異構(gòu)體或它們的包合物中的一種或幾種的藥用組合物的注射劑，該注射劑中不含或少含乙醇或甘油或吐溫或吐溫-80。本發(fā)明的組合物制劑的鎮(zhèn)痛和局麻作用更強(qiáng)，卻又降低刺激性和減少不良反應(yīng)的藥物組合物，更能滿足臨床應(yīng)用的需要，并將給臨床用藥或治療帶來更好的順應(yīng)性，或?yàn)榕R床提供新選擇或新的有價(jià)值的制劑，本發(fā)明進(jìn)一步提供制備藥物制劑的新方法。我們發(fā)現(xiàn)在提升PH值的情況下，注射劑體系穩(wěn)定，可以提升鎮(zhèn)痛作用，并不影響穩(wěn)定性，而且還可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷腦注射劑注射后，即使沒有CO2逸出和CO2快速擴(kuò)散可產(chǎn)生以下兩方面作用：對神經(jīng)有直接抑制作用，以及通過對pH的影響促進(jìn)局麻藥的彌散與捕獲，使神經(jīng)抑制效應(yīng)增強(qiáng)，也比現(xiàn)有的復(fù)方鹽酸利多卡因薄荷腦注射劑的效果更好一些。
本發(fā)明不僅供一種或軟膏或乳膏或凝膠或栓劑制劑，也同樣將給臨床用藥或治療帶來新選擇或更好的順應(yīng)性；或?yàn)榕R床提供新選擇或新的有價(jià)值的制劑，本發(fā)明進(jìn)一步提供制備藥物制劑的新方法。
開發(fā)本品可以為臨床提供一種安全、更有效的局麻藥。本發(fā)明用于制備局部浸潤麻醉、手術(shù)麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛、骶管阻滯、硬膜外阻滯、齒槽補(bǔ)經(jīng)阻滯、外周神經(jīng)阻滯、臂叢阻滯、交感神經(jīng)節(jié)阻滯、浸潤局麻或靜注區(qū)域阻滯等；以及各類瘙癢性、疼痛性皮膚病，治療帶狀皰疹后疼痛的預(yù)防或治療的藥物。
本發(fā)明的藥物組合物對小鼠扭體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)
1、試驗(yàn)?zāi)康?/p>
觀察本發(fā)明的復(fù)方利多卡因藥物組合物經(jīng)腹腔給藥后扭體反應(yīng)的強(qiáng)弱，以考察不同組別的藥物組合物的不良反應(yīng)的程度。
2、受試動物：成年健康白色小鼠，雌雄各半，體重18-22g。
3、試驗(yàn)方法：小鼠扭體法
取小鼠80只，雌雄各半，禁食(不禁水)12h，隨機(jī)分為8組，分別為溶媒對照組，復(fù)方鹽酸利多卡因現(xiàn)行中國國家標(biāo)準(zhǔn)的注射液為復(fù)方鹽酸利多卡因注射液對照組(復(fù)方鹽酸利多卡因注射液)，實(shí)施例2法組、實(shí)施例3法組、實(shí)施例6法組、實(shí)施例11法組、實(shí)施例12法組及實(shí)施例18法組。給藥方式為腹腔注射給藥，分別給予溶媒對照組0.9％生理鹽水注射液0.2ml/20g，復(fù)方鹽酸利多卡因注射液對照組(腹腔注射，注射0.2ml/20g)，以及本發(fā)明利多卡因注射液組(各組腹腔注射實(shí)施例溶液，注射0.2ml/20g)注射0.2h和3h時(shí)，再腹腔注射0.5％冰醋酸溶液0.2ml/20g，立即計(jì)時(shí)，觀察給藥后15min內(nèi)小鼠產(chǎn)生扭體反應(yīng)發(fā)生的次數(shù)，計(jì)算扭體反應(yīng)的抑制率，抑制率(％)＝(溶媒對照組扭體次數(shù)一給藥組扭體次數(shù))/溶媒對照組扭體次數(shù)×100％[參考文獻(xiàn)：王聰慶,吳勇杰,吳斌,等；痛安膠囊的鎮(zhèn)痛作用及機(jī)制研究,中藥藥理與臨床,2008,24(3):95-97；]。
表1復(fù)方利多卡因藥物組合物等對小鼠的扭體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n＝10)
4、結(jié)果發(fā)現(xiàn)，表1顯示復(fù)方鹽酸利多卡因注射液對照組產(chǎn)生扭體反應(yīng)的次數(shù)或?qū)π∈笈んw反應(yīng)的抑制率與本發(fā)明復(fù)方利多卡因藥物組合物的各實(shí)施例組的差異具有顯著性，結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物的作用強(qiáng)度程度明顯高于現(xiàn)有技術(shù)的對照組的。
具體實(shí)施方式
除了在實(shí)施例中以及另有指示時(shí)，說明書和權(quán)利要求書中所用的所有的數(shù)值應(yīng)被理解為在所有的實(shí)例中以術(shù)語“約”進(jìn)行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的權(quán)利要求書中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過本公開內(nèi)容所尋求的所需要性質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)考慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來解釋。
雖然設(shè)定公開內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實(shí)施例中所給出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測試中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的誤差。
需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”以及“該”包括指代物的復(fù)數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有“一種化合物”的組合物時(shí)包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明確地另外說明，術(shù)語“或”通常包括“和/或”。
藥物組合物
本文所用“藥物組合物”是指藥物的組合物，所述的藥物組合物可以含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本文所用“藥學(xué)上可接受的載體”是指適用于本文所偶提供的化合物給藥的藥用賦形劑或藥用輔料或溶媒，其包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類載體。
在本發(fā)明的說明書或各實(shí)施例的制備工藝中，特別是在實(shí)施例的處方已限定各組分的名稱的情況下，為簡化起見對于處方中各組分，可進(jìn)行簡化稱謂或省略性稱呼，譬如，可以將處方中的鹽酸利多卡因1水合物簡稱為鹽酸利多卡因水合物或鹽酸利多卡因，檸檬酸鈉2水合物簡稱為檸檬酸鈉或反之簡稱，將處方中的L-薄荷腦簡稱為薄荷腦，其它組分均可或依此類推。
本發(fā)明說明書中使用的濃度單位有摩爾濃度(M)或(mol/L)或當(dāng)量濃度(N)，或百分比濃度等，時(shí)間單位可以用秒(s)、分鐘(min)、小時(shí)(h)等，體積單位可以用升(l或L)、毫升(ml)、微升(μl)，質(zhì)量單位可以用克(g)、毫克(mg)等。又如，重量體積比：0.01％(重量體積比：W/V,0.01g/100ml)。
“適量注射用水”，“適量氯化鈉”，“適量的碳酸氫鈉水溶液”，“5％碳酸氫鈉水溶液適量”“適量檸檬酸溶液和檸檬酸鈉溶液”等中的適量均是指能夠?qū)⒃匣蛑苿┑忍幚碇了锠顟B(tài)的合適的較少用量或最少用量或最佳的用量或較佳的用量。
為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
以下以具體實(shí)施例說明本發(fā)明的效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。
具體實(shí)施例
實(shí)施例1復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物34.61g(重量以利多卡因凈含量計(jì))，薄荷腦的2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，門冬氨酸20g，甘油250.0ml，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯10g，乙二胺四乙酸二鈉0.05g，5％的碳酸氫鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至5000ml；
制備過程：①分別取處方量的門冬氨酸、甘油、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、乙二胺四乙酸二鈉和薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、鹽酸利多卡因溶入盛有4000ml注射用水的不銹鋼桶中，攪拌混勻；用適量碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.4范圍內(nèi)；②補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾；并充二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.5范圍內(nèi)；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；⑤滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在中國藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例2復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射制劑的制備(規(guī)格：10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物69.23g(以利多卡因凈含量計(jì))，L-薄荷腦的2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物13.0g(以薄荷腦凈含量計(jì))，尿素20g，檸檬酸15g，檸檬酸鈉15g，甘油350.0ml，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯20g，乙二胺四乙酸二鈉2水合物1g，飽和碳酸氫鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至10L；
制備過程：①分別取處方量的尿素、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘油、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、乙二胺四乙酸二鈉和薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、鹽酸利多卡因溶入盛有4000ml注射用水的不銹鋼桶中，攪拌混勻；用適量飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.1～7.5范圍內(nèi)；②加冷注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.4范圍內(nèi)；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后按10ml/支灌封；⑤滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在中國藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例3復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物34.62g(以利多卡因凈含量計(jì))，薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲20g，乳酸鈉18g，甘油100.0ml，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯30g，乙二胺四乙酸二鈉2水合物0.6g，5％的碳酸氫鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至5L；
制備過程：①分別取處方量的硫脲、乳酸鈉、甘油、乙二胺四乙酸二鈉2水合物、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯和薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、鹽酸利多卡因溶入盛有4000ml注射用水的不銹鋼桶中，攪拌混勻；用適量碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.1～7.5范圍內(nèi)；②加冷注射用水至全量，加0.03％(重量體積比為W/V,g/100ml)針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.3范圍內(nèi)；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔膜筒式過濾器過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后按5ml/支灌封，滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在中國藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的冷暗處貯藏27個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例4復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射制劑的制備(規(guī)格：10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物34.6g(以利多卡因凈含量計(jì))，注射用碳酸氫鈉12.7g，薄荷腦的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，甘油50.0ml，硫脲30g，煙酰胺10g，檸檬酸鈉20g，聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯30g，乙二胺四乙酸鈣鈉0.5g，飽和碳酸鈉水溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至5L
制備過程：①分別取處方量的硫脲、煙酰胺、檸檬酸鈉、甘油、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、乙二胺四乙酸鈣鈉和薄荷腦的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、鹽酸利多卡因、注射用碳酸氫鈉依次溶入盛有4000ml注射用水的不銹鋼桶中，攪拌使溶解混勻；用適量飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.1～7.5范圍內(nèi)；②補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.03％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.4范圍內(nèi)；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再分別用0.45μm微孔濾膜過濾和0.22μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后按10ml/支的裝量進(jìn)行灌封；⑤滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏27個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例5復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射制劑的制備(規(guī)格：10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物34.6g(以利多卡因凈含量計(jì))，注射用碳酸氫鈉12.71g，薄荷腦的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，2-羥丙基-β-環(huán)糊精6.0g，L-谷氨酸30g，硫脲30g，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯100g，乙二胺四乙酸二鈉2水合物0.6g，5％碳酸鈉水溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至5L
制備過程：①分別取處方量的硫脲、L-谷氨酸、乙二胺四乙酸二鈉2水合物、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯和薄荷腦的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、鹽酸利多卡因、注射用碳酸氫鈉于盛有4000ml注射用水的不銹鋼桶中，攪拌混勻；用適量的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.5范圍內(nèi)；②補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.03％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附15分鐘，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.8～7.3范圍內(nèi)；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再分別用0.45μm微孔濾膜過濾和0.22μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后按10ml/支的裝量進(jìn)行灌封；⑤滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏27個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例6復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射制劑的制備(規(guī)格：10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物38.08g(以利多卡因凈含量計(jì))，薄荷腦4.0g，羥丙基-β-環(huán)糊精100g，檸檬鈉5.0g，L-蘇糖酸20.0g，硫脲20g，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯100g，乙二胺四乙酸二鈉2水合物0.5g，無水乙醇適量，飽和碳酸鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至5L；
制備過程：①取處方量的薄荷腦細(xì)粉溶入適量的乙醇中，將處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精適量蒸餾水溶解后研成糊狀，然后混勻攪拌，再充分研磨1h，再將上述混合物于市售的超聲清洗機(jī)中超聲三次，每次15分鐘，取出再充分研磨1h，然后減壓蒸去大部分乙醇，再將固體物50-60℃干燥3小時(shí)，再轉(zhuǎn)入盛有3000ml注射用水的不銹鋼桶中，強(qiáng)力攪拌，使溶解；②分別取處方量的硫脲、乙二胺四乙酸二鈉2水合物、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解于注射用水中；③將①與②混合，攪拌混勻；④取處方量的檸檬鈉、蘇糖酸、鹽酸利多卡因溶于適量注射用水中，用適量的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)鹽酸利多卡因溶液的pH值至7.0～7.5范圍內(nèi)，然后將③溶液加到其中，補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.02％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用二氧化碳?xì)怏w和適量的飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.3范圍內(nèi)；⑤溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再分別用0.45μm微孔濾膜過濾和0.22μm微孔濾膜過濾，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.8～7.2范圍內(nèi)；⑥取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后按10ml/支的裝量進(jìn)行灌封；⑦滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；⑧將已滅菌安瓿取出，用大容量工業(yè)甩水機(jī)在轉(zhuǎn)速150-250rpm反復(fù)振蕩5分鐘，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例7復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物34.62g(以利多卡因凈含量計(jì))，薄荷腦磺丁基醚β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，磺丁基醚β-環(huán)糊精20.0g，L-鹽酸半胱氨酸5.0g，硫脲20g，檸檬酸鈉2水合物10g，乙二胺四乙酸二鈉2水合物0.5g，飽和的碳酸氫鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至5L；
制備過程：分別取處方量的薄荷腦磺丁基醚β-環(huán)糊精包合物、磺丁基醚β-環(huán)糊精、L-鹽酸半胱氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二鈉2水合物、鹽酸利多卡因、檸檬酸鈉溶于適量注射用水中，攪拌混勻，用適量飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)鹽酸利多卡因溶液的pH值至7.0～7.5范圍內(nèi)；補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.02％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾過濾，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.5～7.0范圍內(nèi)；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后按10ml/支的裝量進(jìn)行灌封；滅菌：采用115℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃，將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液依然保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例8復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物86.0g(以利多卡因凈含量計(jì))，薄荷腦磺丁基醚β-環(huán)糊精包合物16.0g(重量以薄荷腦凈含量計(jì))，磺丁基醚β-環(huán)糊精10.0g，谷氨酸20.0g，煙酰胺20.0g，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯300g，飽和碳酸氫鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至10L；
制備工藝：分別取處方量的薄荷腦磺丁基醚β-環(huán)糊精包合物、磺丁基醚β-環(huán)糊精、谷氨酸、煙酰胺、甘油和維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、鹽酸利多卡因溶于適量注射用水中，攪拌混勻，用適量碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)鹽酸利多卡因溶液的pH值至7.0～7.5范圍內(nèi)，混勻，補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用二氧化碳?xì)怏w和適量碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.5～7.3范圍內(nèi)；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后并用二氧化碳?xì)怏w保護(hù)下按5ml/支的裝量灌封于安瓿；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃，將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例9復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：20ml/瓶，25ml/瓶)
處方：鹽酸利多卡因1水合物34.62g(以利多卡因凈含量計(jì))，注射用碳酸鈉12.7g，薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲20.0g，泛酸鈉10.0g，L-半胱氨酸3.0g，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯5g，飽和碳酸鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至5L；
制備過程：分別取處方量的薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、硫脲、泛酸鈉、L-半胱氨酸、甘油和維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、鹽酸利多卡因、碳酸鈉溶入4000ml注射用水中，攪拌混勻，用適量二氧化碳?xì)怏w和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.5范圍內(nèi)，補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.02％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用適量的二氧化碳?xì)怏w和飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.5范圍內(nèi)；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再分別用0.45μm微孔膜筒式過濾器和0.22μm微孔膜筒式過濾器過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后于安瓿瓶中灌封；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例10復(fù)方利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：2ml/支，5ml/支，10ml/支，20ml/支)
處方：利多卡因34.62g，烏拉坦20g，瓜氨酸5g，薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲30.0g，甘油200.0ml，聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯80g，乙二胺四乙酸二鈉0.2g，3M檸檬酸溶液和2M檸檬酸鈉溶液適量，注射用水加至5L；
制備過程：①取處方量的瓜氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二鈉、利多卡因于適量注射用水的不銹鋼的小桶中，加檸檬酸溶液，攪拌使溶解，②分別取處方量的烏拉坦，甘油和聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯于適量注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌使溶解，然后將兩種溶液混合，并用適量檸檬酸溶液和檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.2左右；補(bǔ)加注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物、于安瓿瓶中灌封,滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例11藥物組合物注射制劑的制備(規(guī)格：10ml/瓶，25ml/瓶)
處方：利多卡因80g，烏拉坦10g，谷氨酸10g，L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲30g，甘油100ml，乙二胺四乙酸二鈉0.5g，3M葡萄糖酸溶液適量，3M葡萄糖酸鈉溶液適量，注射用水加至5L；
制備過程：①取處方量的利多卡因于適量注射用水的不銹鋼的小桶中，加葡萄糖酸溶液，攪拌使溶解，②分別取處方量的L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、烏拉坦，硫脲、谷氨酸、甘油、乙二胺四乙酸二鈉于適量注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌使溶解，然后將①②兩者混合，并用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)；補(bǔ)加注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物、灌裝西林瓶中、加塞、壓蓋密封,滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例12復(fù)方利多卡因薄荷腦注射劑的制備(規(guī)格：10ml/瓶)
處方：利多卡因34.6g，L-門冬氨酸5g、烏拉坦10g，賴氨酸5g，L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲30.0g，乙二胺四乙酸鈣鈉0.6g，2M蘋果酸溶液適量，2M葡萄糖酸鈉溶液適量，注射用水加至5L；
制備過程：①取處方量的利多卡因、L-門冬氨酸于2000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌20min，加適量的蘋果酸溶液，攪拌使溶，②分別取處方量的L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、烏拉坦，硫脲、賴氨酸、乙二胺四乙酸鈣鈉于2000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌使溶解，然后將兩種溶液混合，并用蘋果酸溶液和葡萄糖酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)；補(bǔ)加注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，然后灌裝西林瓶中、加塞、壓蓋密封,滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在中國藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例13復(fù)方利多卡因薄荷腦注射劑的制備(規(guī)格：2ml/支，5ml/支，10ml/ 支，20ml/支)
處方：利多卡因34.62g，烏拉坦20g，煙酰胺10g、門冬氨酸10g，薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲30.0g，甘油10.0ml，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯20g，3M磷酸溶液和2M檸檬酸鈉溶液適量，注射用水加至5L；
制備過程：①取處方量的利多卡因于1000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，加適量的磷酸溶液，攪拌使溶解，②分別取處方量的薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、烏拉坦、煙酰胺、門冬氨酸、硫脲、甘油和聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯于3000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌使溶解，然后將兩種溶液混合，并用適量的磷酸溶液和檸檬酸鈉溶液共同調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)；補(bǔ)加注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后于安瓿瓶中灌封,滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例14復(fù)方利多卡因薄荷醇注射制劑的制備(規(guī)格：5ml/支,10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物3.81g(以利多卡因凈含量計(jì))，注射用碳酸鈉1.4g，L-薄荷腦0.71g(以L-薄荷腦凈含量計(jì))，羥丙基-β-環(huán)糊精30g、硫脲10g，葡甲胺1g，甘油50.0ml，乙醇50ml，聚山梨酯-80 4.0ml，飽和碳酸鈉溶液適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至1000ml；
制備過程：①分別取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精、硫脲溶于適量的注射用水的不銹鋼小桶中；②L-薄荷腦溶入乙醇的不銹鋼小桶中，加甘油和吐溫-80，攪拌使溶解；③分別取處方量的鹽酸利多卡因、注射用碳酸鈉、葡甲胺加入適量的注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌混勻，④將溶液①與溶液②混合，攪拌均勻，然后與溶液③混合，攪拌均勻，補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.01％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用適量飽和碳酸鈉溶液和二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；⑤溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；⑥取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；⑦滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；⑧將已滅菌安瓿取出，振蕩，冷卻，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例15復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支,10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物3.11g(以利多卡因凈含量計(jì))，注射用碳酸鈉1.14g，薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物0.72g(以以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲5g，葡甲胺1g，甘油40.0ml，聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯3g，氯化鈉和乳酸鈉(重量比為1:1)適量，二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水加至1000ml；
制備過程：分別取處方量的硫脲、薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、甘油和聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、鹽酸利多卡因、葡甲胺、注射用碳酸氫鈉于850ml的注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌使溶解，攪勻，然后用適量的氯化鈉和乳酸鈉(重量比為1:1)調(diào)節(jié)溶液的滲透壓約為300mOsmol/k，補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.02％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封，灌封過程充二氧化碳?xì)怏w保護(hù)；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例16利多卡因薄荷醇藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：10ml/支，20ml/支)
處方：鹽酸利多卡因9.0g(以利多卡因凈含量計(jì))，注射用碳酸氫鈉3.4g，薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物2.0g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲10g，煙酰胺5g，甘露醇2g，乙二胺四乙酸二鈉0.07g，乳酸鈉適量，二氧化碳適量，注射用水加至1000ml；
制備過程：分別取處方量的硫脲、薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、鹽酸利多卡因、煙酰胺、甘露醇、注射用碳酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉于900ml的注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌混勻，然后用適量的乳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的滲透壓約為300mOsmol/k，補(bǔ)加冷注射用水至全量，加0.03％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾；然后用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)濾液的pH值至6.8～7.2范圍內(nèi)；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后于安瓿瓶中灌封，灌封過程充二氧化碳?xì)怏w保護(hù)；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例17復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的制備(規(guī)格：2ml/支，10ml/支，15ml/支，25ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物5.6g(以利多卡因凈含量計(jì))，注射用碳酸氫鈉2.06g，薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1.6g(以薄荷腦凈含量計(jì)))，硫脲10g，嗎啉5g，泛酸鈉2g，聚乙二醇400 2g，乙二胺四乙酸二鈉0.01g，氯化鈉適量，二氧化碳適量，注射用水加至1000ml；
制備過程：分別取處方量的硫脲、薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、聚乙二醇400、鹽酸利多卡因、嗎啉、泛酸鈉、碳酸氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉依次于890ml的注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌混勻，然后用適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液的滲透壓約為300mOsmol/k，加注射用水定容至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后分別按2ml/支、10ml/支、15ml/支、25ml/支進(jìn)行灌封于安瓿瓶中，灌封過程充二氧化碳?xì)怏w保護(hù)；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例18復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的制備(規(guī)格：1ml/支，2ml/支，5ml/支，10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物17.2g(以利多卡因凈含量計(jì))，L-精氨酸12g，薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1.3g(以薄荷腦凈含量計(jì))，泛酸鈉10g，3-羥丙基-β-環(huán)糊精10g，乙二胺四乙酸二鈉2水合物0.05g，氯化鈉適量，2M檸檬酸和檸檬酸鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；
制備過程：分別取處方量的薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、3-羥丙基-β-環(huán)糊精、鹽酸利多卡因、泛酸鈉、L-精氨酸、乙二胺四乙酸二鈉依次于920ml的注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌混勻，然后用適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液的滲透壓約為300mOsmol/k，并檸檬酸和檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.3左右，加注射用水定容至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；溶液用鈦濾器過濾，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后分別按1ml/支，2ml/支、5ml/支、10ml/支灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液依然保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例19復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的制備(規(guī)格：1ml/支，2ml/支，5ml/支，10ml/支)
處方：鹽酸利多卡因1水合物17.2g(以利多卡因凈含量計(jì))，檸檬酸三鈉2水合物7.6g，L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1.3g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲10g，嗎啉5g，泛酸鈉2g，聚乙二醇400 2g，乙二胺四乙酸二鈉2水合物0.075g，氯化鈉適量，2M檸檬酸溶液和2M檸檬酸鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；
制備過程：分別取處方量的硫脲、L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、聚乙二醇400、鹽酸利多卡因、嗎啉、泛酸鈉、檸檬酸三鈉2水合物、乙二胺四乙酸二鈉2水合物依次于900ml的注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌混勻，并用2M檸檬酸溶液和2M檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.3范圍內(nèi)，然后用適量的氯化鈉調(diào)節(jié)溶液的滲透壓約為300mOsmol/k，加注射用水定容至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后分別按1ml/支，2ml/支、5ml/支、10ml/支灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例20復(fù)方碳酸利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支，10ml/支)
處方：復(fù)方鹽酸利多卡因注射液1000ml(以鹽酸利多卡因凈含量計(jì)80mg/ml，薄荷腦1.3mg/ml)，硫脲10.0g，煙酰胺5.0g，碳酸鈉適量、二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水適量；
制備工藝：①分別取處方量的硫脲、煙酰胺溶入復(fù)方鹽酸利多卡因注射液中，攪拌混勻，并用碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.8～7.5范圍內(nèi)，注射用水適量定容到1200ml，加0.02％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘，②溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.3范圍內(nèi)；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例21復(fù)方碳酸利多卡因薄荷腦注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支，10ml/支)
處方：復(fù)方鹽酸利多卡因注射液1000ml(以鹽酸利多卡因凈含量計(jì)80mg/ml，薄荷腦1.3mg/ml)，烏拉坦10.0g、磺丁基醚-β-環(huán)糊精20.0g、碳酸氫鈉適量、二氧化碳?xì)怏w適量，注射用水適量；
制備工藝：①取處方量的烏拉坦、磺丁基醚-β-環(huán)糊精溶入處方量的復(fù)方鹽酸利多卡因注射液中，并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.8～7.5范圍內(nèi)；注射用水適量定容到1090ml，加0.04％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；②溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再分別用0.45μm微孔濾膜過濾，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.7～7.3范圍內(nèi)；③取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后在二氧化碳?xì)怏w保護(hù)下灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例22復(fù)方利多卡因薄荷腦注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支，10ml/支)
處方：復(fù)方鹽酸利多卡因注射液1000ml(以鹽酸利多卡因凈含量計(jì)80mg/ml，薄荷腦1.3mg/ml，符合中國藥品標(biāo)準(zhǔn))，10％檸檬酸鈉溶液適量，注射用水適量；
制備工藝：①取處方量的復(fù)方鹽酸利多卡因注射液于不銹鋼小桶中，用檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)，注射用水適量定容到1100ml，加0.005％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；②溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.22μm微孔濾膜過濾；③取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例23復(fù)方利多卡因藥物組合物注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支，10ml/支)
處方：復(fù)方鹽酸利多卡因薄荷腦注射液1000ml(以鹽酸利多卡因凈含量計(jì)60mg/ml，薄荷腦1.0mg/ml)，2-羥丙基-β-環(huán)糊精20.0g，賴氨酸10g，15％葡萄糖酸鈉溶液適量，注射用水適量；
制備工藝：①取處方量的復(fù)方鹽酸利多卡因注射液、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、賴氨酸于不銹鋼小桶中，攪拌使溶解，用葡萄糖鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)，注射用水適量定容到1160ml，加0.005％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；②溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.22μm微孔濾膜過濾；③取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例24復(fù)方利多卡因薄荷腦注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支，10ml/支)
處方：碳酸利多卡因注射液402.5ml(以利多卡因凈含量計(jì)17.2mg/ml)(pH值至6.6～7.0范圍內(nèi)，符合中國藥品標(biāo)準(zhǔn))，L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1.3g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲5.0g，甘油20ml，EDTA鈣鈉0.02g，飽和碳酸鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；
制備工藝：取處方量的碳酸利多卡因注射液、甘油、L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物于盛有450ml注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌使溶解，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)，加注射用水定容至全量，加0.005％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；②溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.65μm微孔濾膜過濾；③取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
將上述方法制備的樣品遮光，在冷暗處貯藏24個(gè)月，溶液保持澄明，主藥利多卡因的含量在本處方量的標(biāo)示量的90-110％范圍內(nèi)。
實(shí)施例25復(fù)方利多卡因薄荷腦注射劑的制備(規(guī)格：5ml/支，10ml/支)
處方：碳酸利多卡因注射液402.5ml(以利多卡因凈含量計(jì)17.2mg/ml，符合中國藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范)(pH值至6.6～7.2范圍內(nèi))，薄荷腦2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物1.3g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲3.0g，2-羥丙基-β-環(huán)糊精6.0g，EDTA鈣鈉0.01g，1M檸檬酸和1M葡萄糖酸鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；
制備工藝：①取處方量的碳酸利多卡因注射液402.5ml、硫脲、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、薄荷腦2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、EDTA鈣鈉于盛有500ml注射用水的不銹鋼小桶中，攪拌使溶解，用檸檬酸和葡萄糖酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0～7.4范圍內(nèi)，加注射用水定容至全量，加0.005％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；②溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；③取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；將已滅菌安瓿取出，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例26復(fù)方利多卡因薄荷腦注射乳劑的制備(規(guī)格：10ml/支，20ml/支)
處方：利多卡因34.62g，精制大豆油10g、精制蛋黃卵磷脂1.2g、烏拉坦20g，檸檬酸20g，L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲10.0g，甘油250.0ml，聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯50g，EDTA鈣鈉0.1g，10％葡萄糖酸鈉溶液適量和10％的檸檬酸溶液適量，注射用水加至5L，
制備過程：①分別取處方量的烏拉坦、加利多卡因，檸檬酸、甘油、L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、EDTA鈣鈉于2000ml注射用水中，用適量的10％葡萄糖酸鈉溶液和10％的檸檬酸溶液使溶解；②取處方量的甘油、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、精制大豆油、精制蛋黃卵磷脂于2000ml注射用水中，攪拌使乳化；然后將兩者混合均勻，補(bǔ)加冷注射用水至全量，針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附，并用適量的10％葡萄糖酸鈉溶液和10％的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.5～7.5范圍內(nèi)；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，溶液用鈦濾器、1μm微孔膜過濾器過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封于安瓿瓶中；滅菌：采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃。
實(shí)施例27復(fù)方利多卡因薄荷腦液體劑的制備(規(guī)格：50ml/瓶)
處方：利多卡因34.62g，烏拉坦20g，門冬氨酸10g、L-薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以L-薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲30.0g，聚季銨鹽-1 0.5g，EDTA鈣鈉0.2g，甘油200ml，聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯20g，3M檸檬酸溶液和2M檸檬酸鈉溶液適量，注射用水加至5L；
制備過程：取處方量的利多卡因于4000ml乙醇的不銹鋼的小桶中，加適量的檸檬酸溶液，攪拌使溶解，再分別加入處方量的薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、烏拉坦、門冬氨酸、硫脲、聚季銨鹽-1、EDTA鈣鈉、甘油和聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯，攪拌使溶解，并用適量的檸檬酸溶液和檸檬酸鈉溶液共同調(diào)節(jié)液體的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)；補(bǔ)加注射用水至全量，于藥用瓶中灌裝，加蓋，壓塞，采用100℃流通蒸汽滅菌30min，取出冷卻，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例28利多卡因薄荷腦乳膏的制備(規(guī)格20ml/支)
制備工藝：1)稱取處方量的單硬脂肪酸甘油酯、硬脂酸和十六醇于燒杯中混合，加熱使熔化，備用；2)分別取處方量的利多卡因、山梨酸、薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、聚季銨鹽-1、EDTA鈣鈉、甘油和聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯加入350ml的注射用水的容器中，用1mol/L的檸檬酸和檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6.001-6.8，攪拌使溶解；3)不斷攪拌下將1)加到2)的溶液中，補(bǔ)加注射用水至全量，乳化，過200目尼龍篩，冷卻，按20ml/瓶分裝，密封，即得。
實(shí)施例29利多卡因薄荷腦軟膏的制備(規(guī)格10g/瓶)
處方：利多卡因17.31g，薄荷腦3.25g，蜂蠟50g、甘油50g，羊毛脂30g，白凡士林加至1000g；
制備方法：分別取凡士林800g、處方量的蜂蠟、甘油、羊毛脂于燒杯中，加熱至60～70℃使熔，然后依次加入過100目篩的處方量的利多卡因、薄荷腦充分?jǐn)嚢杌靹?，分裝，密封，包裝。
實(shí)施例30利多卡因薄荷腦軟膏的制備(規(guī)格5g/瓶)
處方：利多卡因6.93g，L-薄荷腦1.3g，硬脂酸聚烴氧40脂60g、甘油100g，羊毛脂40g，十六醇80g，白凡士林加至1000g；
制備方法：分別取凡士林650g、處方量的硬脂酸聚烴氧40脂、甘油、羊毛脂、十六醇混合于燒杯中，加熱至60～70℃使熔，然后依次加入過100目篩的處方量的利多卡因、L-薄荷腦充分?jǐn)嚢杌靹?，加凡士林?000g，混勻，分裝，密封，包裝。
實(shí)施例31利多卡因薄荷腦軟膏的制備(規(guī)格5g/支，50g/支)
處方：利多卡因30g，L-薄荷腦20g，硬脂酸聚烴氧40脂60g、甘油100g，羊毛脂40g，十六醇80g，十八醇20g，白凡士林加至1000g；
制備方法：分別取凡士林600g、處方量的硬脂酸聚烴氧40脂、甘油、羊毛脂混合于燒杯中，加熱至60～70℃使熔，然后依次加入過80目篩的處方量的利多卡因、L-薄荷腦充分?jǐn)嚢杌靹?，分裝于藥用軟管中，密封，包裝。
實(shí)施例32復(fù)方利多卡因薄荷腦凝膠的制備(規(guī)格10ml/支，20ml/支)
處方：利多卡因6.93g，L-薄荷腦羥丙基-β-環(huán)糊精包合物2.0g(以L-薄荷腦計(jì)重量)，卡波姆980 20g，聚乙二醇4000 80g，單硬脂肪酸甘油酯30g，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯2g，海藻糖4g，聚季銨鹽-1 0.01g，乙二胺四乙酸鈉0.1g，氯化鈉適量，2M的檸檬酸溶液或和三乙醇胺適量，注射用水加至1000ml
制備工藝：1)稱取處方量的卡波姆980于800ml注射用水，使溶脹分散，再加處方量的聚乙二醇4000、單硬脂肪酸甘油酯，使溶解，備用；2)稱取處方量的利多卡因于100ml注射用水的不銹鋼小桶中，加檸檬酸溶液，攪拌使溶解，加處方量的海藻糖、依地酸二鈉、聚季銨鹽-1、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯于不銹鋼小桶中，攪拌使溶解，用檸檬酸或和三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至6.7，加注射用水定容至1000ml，攪拌均勻，將其分裝入10ml藥用軟管中，并密封、檢驗(yàn)、即得。
實(shí)施例36復(fù)方利多卡因薄荷腦溶液劑的制備(規(guī)格：50ml/瓶)
處方：利多卡因34.62g，L-門冬氨酸5g、烏拉坦20g，賴氨酸5g，L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲30.0g，2M蘋果酸溶液適量，2M葡萄糖酸鈉溶液適量，注射用水加至5L；
制備過程：取處方量的利多卡因、L-門冬氨酸于2000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌20min，加適量的蘋果酸溶液，攪拌使溶，分別取處方量的L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、烏拉坦，硫脲、賴氨酸于2000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌使溶解，然后將兩種溶液混合，并用蘋果酸溶液和葡萄糖酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)；補(bǔ)加注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.65μm微孔濾膜過濾；取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，然后灌裝藥用瓶中、加塞、壓蓋密封,滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例37復(fù)方利多卡因薄荷腦注射劑的制備(規(guī)格：2ml/支，5ml/支，10ml/瓶)
處方：利多卡因34.6g，酒石酸腎上腺素0.1732mg，L-門冬氨酸5g、烏拉坦10g，賴氨酸5g，L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物6.5g(以薄荷腦凈含量計(jì))，硫脲30.0g，乙二胺四乙酸鈣鈉0.6g，2M蘋果酸溶液適量，2M葡萄糖酸鈉溶液適量，注射用水加至5L；
制備過程：①取處方量的利多卡因、酒石酸腎上腺素、L-門冬氨酸于2000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌20min，加適量的蘋果酸溶液，攪拌使溶，②分別取處方量的L-薄荷腦3-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、烏拉坦，硫脲、賴氨酸、乙二胺四乙酸鈣鈉于2000ml注射用水的不銹鋼的小桶中，攪拌使溶解，然后將兩種溶液混合，并用蘋果酸溶液和葡萄糖酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.9～7.4范圍內(nèi)；補(bǔ)加注射用水至全量，加0.05％針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附20分鐘；③溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，濾液再用0.45μm微孔濾膜過濾；④取樣，測定中間品含量、pH、可見異物，然后灌裝西林瓶中、加塞、壓蓋密封,滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。
實(shí)施例38
本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物安全性試驗(yàn)結(jié)果
一、本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物過敏反應(yīng)試驗(yàn)
1、試驗(yàn)?zāi)康?/p>
觀察本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物經(jīng)全身給藥有無致敏作用。
2、試驗(yàn)材料
2.1.受試動物：成年健康白色豚鼠，雄性，體重200-300g。
2.2.受試物：本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物。
2.3.對照藥：卵清蛋白，臨用前用蒸餾水稀釋成5％卵清蛋白備用。
3、試驗(yàn)方法
3.1.致敏接觸：取豚鼠32只，隨機(jī)分為4組，分別為溶媒對照組、受試藥物組1、受試藥物組2和陽性對照組。每組8只動物。各組動物分別腹腔注射(ip)等容量(0.5ml)0.9％氯化鈉溶液、本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物溶液(實(shí)施例1法、實(shí)施例2法制備)及5％卵清蛋白，隔日一次，連續(xù)5次。
3.2.激發(fā)試驗(yàn)：將各組動物在末次致敏給藥后第12天進(jìn)行激發(fā)性注射。溶媒對照組、受試藥物組及陽性對照組豚鼠分別經(jīng)頸外靜脈注射0.9％氯化鈉溶液、本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物溶液及5％卵清蛋白1ml。觀察并記錄給藥后即刻至15、30、60、120和180min內(nèi)動物有無如過敏反應(yīng)癥狀。
4、試驗(yàn)結(jié)果
豚鼠腹腔致敏注射0.9％氯化鈉溶液、本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物溶液及5％卵清蛋白致敏后，動物一般情況良好，飲食、排尿及糞便狀況正常。動物在末次致敏給藥后第12天進(jìn)行激發(fā)性注射。溶媒對照組和受試藥物組動物激發(fā)給藥后即刻至15、30、60、120和180min內(nèi)均未見咳嗽、蜷縮、豎毛、呼吸困難甚至死亡等過敏反應(yīng)癥狀，故評價(jià)為過敏反應(yīng)陰性。陽性對照組豚鼠激發(fā)給藥后均立即出現(xiàn)痙攣抽搐、喘息、呼吸困難及紫紺等現(xiàn)象，并于激發(fā)給藥后5min內(nèi)死亡，過敏反應(yīng)均為極強(qiáng)陽性，見表2
表2本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物致豚鼠過敏反應(yīng)及其程度
5、試驗(yàn)結(jié)論
豚鼠靜脈注射本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物，未觀察到動物咳嗽、蜷縮、豎毛、呼吸困難等過敏反應(yīng)現(xiàn)象。表明本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物對受試動物無致敏作用。
實(shí)施例39復(fù)方利多卡因薄荷醇藥物組合物溶血性反應(yīng)試驗(yàn)
1、試驗(yàn)?zāi)康模河^察復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物加入到紅細(xì)胞混懸液中是否產(chǎn)生溶血作用及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象。
2、試驗(yàn)材料
受試藥物：鹽酸利多卡因注射液的對照組的溶液和本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物溶液
3、試驗(yàn)方法
3.1.2％紅細(xì)胞混懸液制備：每次取健康人血6ml，肝素抗凝，用玻璃棒不斷攪動血液。加入約10倍量的生理鹽水，搖勻，1500rpm離心15min，去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用生理鹽水按上述方法反復(fù)洗滌3～4次，至上清液不顯紅色為止。將所得紅細(xì)胞用生理鹽水配成2％的混懸液，供試驗(yàn)用。在本實(shí)施例中此紅細(xì)胞制備可多次進(jìn)行。
3.2.試驗(yàn)方法：取潔凈試管7只，進(jìn)行編號，1-5號管為供試品管，6號管為陰性對照管，7號管為陽性對照管。按表4所示依次加入2％紅細(xì)胞混懸液2.5ml和不同容積生理鹽水，混勻，37℃±0.5℃溫育半小時(shí)后，第1-5管加入不同容積的鹽酸利多卡因注射液的對照組的溶液和本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物溶液(本發(fā)明的按各實(shí)施例法制備)，第6管加入生理鹽水2.5ml，第7管加入蒸餾水2.5ml，混勻后，立即置37℃±0.5℃溫育。15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)和3小時(shí)各觀察一次。溶液若呈澄明紅色，管底無或有少量紅細(xì)胞殘留，表明有溶血發(fā)生；若溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，振搖后不分散，則再進(jìn)一步對細(xì)胞凝集現(xiàn)象進(jìn)行判定。
4、試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果見下表3，可見1～5管在所觀察的3小時(shí)內(nèi)上清液均無色透亮，且無絮狀物。第7管溶液呈澄明紅色，表示陽性對照管有溶血產(chǎn)生。
表3利多卡因薄荷醇藥物組合物對人紅細(xì)胞懸液的作用
5、試驗(yàn)結(jié)論
本發(fā)明的復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑的藥物組合物各實(shí)施例法組的溶液0.1～0.5ml加入到2％人紅細(xì)胞混懸液中，連續(xù)觀察3小時(shí)，結(jié)果各管均未出現(xiàn)溶血及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，紅細(xì)胞沉積于管底，上清液無色澄明，無絮狀物。表明該藥無溶血反應(yīng)及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象。而鹽酸利多卡因注射液的對照組的溶液0.5ml加入到2％人紅細(xì)胞混懸液中，連續(xù)觀察3小時(shí)，呈澄明紅色，管底有部分紅細(xì)胞殘留，表明有部分溶血發(fā)生。
實(shí)施例40復(fù)方利多卡因薄荷醇注射劑藥物組合物血管注射刺激性試驗(yàn)
1、試驗(yàn)?zāi)康模河^察動物在靜脈滴注0.9％生理鹽水、本發(fā)明的藥物組合物注射液及對照藥注射液后，產(chǎn)生的血管刺激反應(yīng)情況。
2、試驗(yàn)材料：2.1.動物：成年健康新西蘭大耳白雌性家兔，體重2.5～3.0kg。
2.2.受試物：復(fù)方鹽酸利多卡因注射劑對照組[中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1－(X－109)-2000Z]；本發(fā)明的藥物組合物注射液(實(shí)施例9、實(shí)施例12、實(shí)施例16、實(shí)施例18法制備)；
本發(fā)明的藥物組合物注射液及復(fù)方鹽酸利多卡因注射劑對照組的注射液。
3、試驗(yàn)方法：雌性家兔13只，第1只未用任何藥物，作空白平行對照觀察；另外12只分別分四組分別于右耳緣靜脈滴注復(fù)方鹽酸利多卡因注射劑對照溶液(按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1－(X－109)-2000Z配制)、以及各實(shí)施例法組的溶液；給藥體積為0.8ml/kg，滴注速度為25～30滴/min；左耳緣靜脈給予等容量生理鹽水作對照，滴注速度與受試藥相同。每天一次，連續(xù)滴注5天。滴注期間，每天肉眼定時(shí)觀察耳緣靜脈的刺激性反應(yīng)。第7天處死家兔，在雙側(cè)耳緣靜脈近心端距注射部位1.0cm～1.5cm處取材，用甲醛固定，做常規(guī)組織切片，進(jìn)行病理學(xué)檢查。
4、試驗(yàn)結(jié)果
4.1.肉眼結(jié)果：
靜脈滴注本實(shí)施例各組溶液，給藥的靜脈較生理鹽水對側(cè)靜脈輕度擴(kuò)張，停藥24h后，可見針刺處的滲血在靜脈周圍形成皮下硬結(jié)，給藥側(cè)與給靜脈滴注生理鹽水側(cè)無明顯差異，其它肉眼觀察的結(jié)果與生理鹽水側(cè)無明顯差異。
復(fù)方鹽酸利多卡因薄荷醇注射劑對照組在滴注過程中動物多次掙扎，提示對照組對機(jī)體有一定的刺激性，能引起血管疼痛，并存在血管充血發(fā)紅，血管內(nèi)皮細(xì)胞輕度腫脹，周圍組織水腫等炎癥反應(yīng)情況。
4.2.病理結(jié)果：
空白對照組：鏡下見靜脈血管腔完整，未見狹窄，其管壁未見炎性細(xì)胞浸潤。
生理鹽水側(cè)：(左耳緣靜脈，滴注生理鹽水溶液)鏡下見靜脈血管腔完整，其管壁見少許炎性細(xì)胞浸潤。余未見明顯病變。
本發(fā)明受試藥物組：(右耳緣靜脈，滴注本發(fā)明的藥物組合物)鏡下見靜脈血管腔完整，其管壁見少許炎性細(xì)胞浸潤。余未見明顯病變。
對照藥物組(右耳緣靜脈，滴注對照藥物組溶液)鏡下見靜脈血管腔腫脹，管壁炎性細(xì)胞浸潤明顯。
5、試驗(yàn)結(jié)論
家兔耳緣靜脈滴注本發(fā)明的本發(fā)明的藥物組合物的稀釋溶液5天后，注射部位無肉眼所見刺激性反應(yīng)，而復(fù)方鹽酸利多卡因薄荷醇注射劑的對照組存在肉眼所見的刺激性反應(yīng)。顯微病理檢查結(jié)果表明，未見血管結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)皮損傷、血栓形成及其它病理變化，此結(jié)果與溶媒對照組一致；對照藥物組則存在病理上的損傷。提示：本發(fā)明的藥物組合物對血管無明顯刺激性，而復(fù)方鹽酸利多卡因薄荷醇注射劑的對照組則對血管有明顯的刺激性。
工業(yè)實(shí)用性等及其說明等：
以上通過具體實(shí)施方式和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，不過應(yīng)理解，這些說明并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在在不偏離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案及其實(shí)施方式進(jìn)行多種修飾、改進(jìn)和替換與組合，來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)，這些均因落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。特別需要指出的是，可以理解，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，所有相類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。