技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用SGLT-2抑制劑在例如診斷患有代謝障礙和相關(guān)病癥的患者中治療或預(yù)防腎損傷和/或并發(fā)癥(如腎病)。發(fā)明背景腎為扁豆形器官，其位于后背近中部。每一個(gè)腎臟內(nèi)約100萬(wàn)個(gè)稱為腎元的微小結(jié)構(gòu)來(lái)過(guò)濾血液。它們除去廢物和多余的水，這些廢物和水成為尿。腎元損傷代表腎病的一種形式。該損傷可導(dǎo)致腎臟不能除去廢物。一些損傷，例如與過(guò)度濾過(guò)相關(guān)的損傷，可在數(shù)年緩慢出現(xiàn)，最初常無(wú)明顯癥狀?！斑^(guò)度濾過(guò)學(xué)說(shuō)”是指對(duì)有限腎儲(chǔ)備的過(guò)度需求導(dǎo)致腎臟的適應(yīng)性變化并最終導(dǎo)致腎臟的病理性變化，該變化最終導(dǎo)致“腎元耗竭”。在單個(gè)腎元水平，假定過(guò)度過(guò)濾是導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓進(jìn)展成蛋白尿并隨后進(jìn)展成腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低的事件鏈的早期環(huán)節(jié)。因此，基于該假說(shuō)，這樣的發(fā)現(xiàn)表示隨后腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)且可根據(jù)腎損傷的早期表象(常稱為過(guò)度濾過(guò)期)進(jìn)行分類。這類腎過(guò)度濾過(guò)可導(dǎo)致早期腎小球病變和微量白蛋白尿，微量白蛋白尿本身可導(dǎo)致大量白蛋白尿和晚期腎病。已在腎臟移植受體和供體，以及因獲得性腎病進(jìn)行單側(cè)腎切除的患者和糖尿病患者中非常充分地評(píng)價(jià)了過(guò)度濾過(guò)對(duì)腎功能減退的影響(Magee等人Diabetologia2009；52:691–697)。理論上，功能性腎元數(shù)目的任何降低，無(wú)論是遺傳誘導(dǎo)、手術(shù)誘導(dǎo)還是獲得性腎病誘導(dǎo)的，均會(huì)導(dǎo)致適應(yīng)性腎小球高壓和過(guò)度濾過(guò)。而且，已顯示即使腎臟包塊是完整的，過(guò)度濾過(guò)也會(huì)在某些病理生理情況如糖尿病中出現(xiàn)。因此，醫(yī)學(xué)上需要對(duì)腎過(guò)度濾過(guò)損傷有良好療效的方法、藥物和藥物組合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供在有需要的患者中預(yù)防、延遲或治療腎過(guò)度濾過(guò)損傷或延緩腎過(guò)度濾過(guò)損傷進(jìn)展的方法，其特征在于向所述患者給予包含SGLT-2抑制劑的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑為1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯或其前藥。一方面，所述患者為診斷有或顯示有一種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)糖尿?。?b)先天性或獲得性的阻塞性尿路病/腎??；(c)進(jìn)行性慢性腎病(CKD)；(d)急性腎衰竭(ARF)；(e)腎移植受體；(f)腎移植供體；或(g)單側(cè)全部或部分腎切除患者。具體地，一方面，所述患者為診斷有或顯示有糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有I型糖尿病或II型糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有其它類型糖尿病如青少年中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)或成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有前期糖尿病(pre-diabetes)的個(gè)體。一方面，所述患者具有大于或等于125mL/min/1.73m2的腎小球?yàn)V過(guò)率。另一方面，所述患者具有大于或等于140mL/min/1.73m2的腎小球?yàn)V過(guò)率。一方面，所述患者：(1)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體；(2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL，具體地大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL；(c)HbA1c值大于或等于6.0％，具體地大于或等于6.5％，具體地大于或等于8.0％；或(3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液濃度≥150mg/dL，(c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度<50mg/dL，(d)收縮壓≥130mmHg和舒張壓≥85mmHg，(e)空腹血糖濃度≥100mg/dL；或(4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。一方面，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體。一方面，所述藥物組合物包含所述SGLT-2抑制劑的范圍約10mg至25mg。一方面，所述藥物組合物包含10mg或25mg的所述SGLT-2抑制劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙進(jìn)展的方法：過(guò)度濾過(guò)性糖尿病腎病、腎過(guò)度濾過(guò)、腎小球過(guò)度濾過(guò)、腎同種異體移植過(guò)度濾過(guò)、代償性過(guò)度濾過(guò)(例如手術(shù)導(dǎo)致腎實(shí)體減少后)、過(guò)度濾過(guò)性慢性腎病、過(guò)度濾過(guò)性急性腎衰竭、與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過(guò)度濾過(guò)和病態(tài)肥胖癥，其特征在于向所述患者給予包含SGLT-2抑制劑的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑為1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯或其前藥。一方面，所述患者為診斷有或顯示有一種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)糖尿病；(b)先天性或獲得性的阻塞性尿路病/腎??；(c)進(jìn)行性慢性腎病(CKD)；(d)急性腎衰竭(ARF)；(e)腎移植受體；(f)腎移植供體；或(g)單側(cè)全部或部分腎切除患者。具體地，一方面，所述患者為診斷有或顯示有糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有I型糖尿病或II型糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有其它類型糖尿病如青少年中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)或成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有前期糖尿病(pre-diabetes)的個(gè)體。一方面，所述患者具有大于或等于125mL/min/1.73m2的腎小球?yàn)V過(guò)率。另一方面，所述患者具有大于或等于140mL/min/1.73m2的腎小球?yàn)V過(guò)率。一方面，所述患者：(1)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體；或(2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL，具體地大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL；(c)HbA1c值大于或等于6.0％，具體地大于或等于6.5％，具體地大于或等于8.0％；(3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液濃度≥150mg/dL，(c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度<50mg/dL，(d)收縮壓≥130mmHg和舒張壓≥85mmHg，(e)空腹血糖濃度≥100mg/dL；或(4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。一方面，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體。一方面，所述藥物組合物包含所述SGLT-2抑制劑的范圍約10mg至25mg。一方面，所述藥物組合物包含10mg或25mg的所述SGLT-2抑制劑。此外，本發(fā)明涉及本文所述的SGLT-2抑制劑，其用于上文和下文所述的方法中，以及所述SGLT-2抑制劑在制備用于上文和下文所述的方法中的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物，其用于上文和下文所述的方法中，以及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于上文和下文所述的方法中的藥物中的用途。具體地，一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物，其用于預(yù)防、延遲或治療腎過(guò)度濾過(guò)性損傷或延緩腎過(guò)度濾過(guò)性損傷的進(jìn)展。另一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物用于預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙的進(jìn)展：過(guò)度濾過(guò)性糖尿病腎病、腎過(guò)度濾過(guò)、腎小球過(guò)度濾過(guò)、腎同種異體移植過(guò)度濾過(guò)、代償性過(guò)度濾過(guò)(例如手術(shù)導(dǎo)致腎實(shí)體減少后)、過(guò)度濾過(guò)性慢性腎病、過(guò)度濾過(guò)性急性腎衰竭、與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過(guò)度濾過(guò)和病態(tài)肥胖癥。另一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物在預(yù)防、延遲或治療腎過(guò)度濾過(guò)性損傷或延緩腎過(guò)度濾過(guò)性損傷的進(jìn)展中的用途。另一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物在預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙的進(jìn)展中的用途：過(guò)度濾過(guò)性糖尿病腎病、腎過(guò)度濾過(guò)、腎小球過(guò)度濾過(guò)、腎同種異體移植過(guò)度濾過(guò)、代償性過(guò)度濾過(guò)(例如手術(shù)導(dǎo)致腎實(shí)體減少后)、過(guò)度濾過(guò)性慢性腎病、過(guò)度濾過(guò)性急性腎衰竭、與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過(guò)度濾過(guò)和病態(tài)肥胖癥。定義本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語(yǔ)“活性成分”是指本發(fā)明的SGLT2抑制劑。本文“活性成分”有時(shí)也稱為“活性物質(zhì)”。術(shù)語(yǔ)“過(guò)度濾過(guò)”定義為腎小球?yàn)V過(guò)率增加。一方面，將過(guò)度濾過(guò)定義為當(dāng)使用下文所述方法測(cè)量時(shí)，全腎濾過(guò)率大于或等于125mL/min/1.73m2，具體地大于或等于140mL/min/1.73m2。還可將過(guò)度濾過(guò)定義為與絕對(duì)GFR相關(guān)，該絕對(duì)GFR是在校正性別、年齡、體重、身高并使用ACE抑制劑或ARB后大于研究人群的90％或95％(參見(jiàn)Melsom等人，DiabetesCare2011；DOI:10.2337/dc11-0235)。術(shù)語(yǔ)“腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)”定義為單位時(shí)間內(nèi)從腎(腎臟)小球毛細(xì)血管濾過(guò)進(jìn)入鮑曼氏囊的液體的體積。它指示總體的腎功能。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)可通過(guò)測(cè)量任何在血液中有穩(wěn)定濃度并自由濾過(guò)但既不被腎重吸收也不被腎分泌的化學(xué)物質(zhì)來(lái)計(jì)算。因此，所測(cè)量的濾過(guò)率是尿液中該物質(zhì)的量，所述尿液源于可計(jì)算體積的血液。GFR通常以體積每單位時(shí)間(例如，毫升每分鐘)為單位記錄，并可使用下式計(jì)算：GFR＝(尿液濃度X尿液體積)/血漿濃度GFR可通過(guò)向血漿中注射胰島素來(lái)測(cè)量。因?yàn)橐葝u素在腎小球?yàn)V過(guò)后既不被腎重吸收也不被腎分泌，因此其排泄率與水和溶質(zhì)通過(guò)腎小球?yàn)V器的濾過(guò)率成正比。正常值為：GFR＝90-125mL/min/1.73m2，具體地GFR＝100-125mL/min/1.73m2。另一種測(cè)定GFR的原理涉及測(cè)量51Cr-EDTA、[125I]碘酞酸鹽或磺海醇。“估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)”定義為衍生自基于本領(lǐng)域公知的血清肌酐值(例如慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式、Cockcroft-Gault式或腎病膳食改良(MDRD)公式)的篩選。具有正常腎功能的受試者被定義為eGFR≥90ml/min。具有輕度腎功能損傷的受試者被定義為eGFR≥60且<90ml/min。具有中度損傷的受試者被定義為eGFR≥30且<60ml/min。具有重度損傷的受試者被定義為eGFR≥15且<30ml/min。術(shù)語(yǔ)“腎過(guò)度濾過(guò)損傷”定義為主要由腎過(guò)度濾過(guò)引起的腎損傷的表現(xiàn)，其常為導(dǎo)致進(jìn)一步腎損傷的事件鏈的早期環(huán)節(jié)，這確認(rèn)了在腎損傷的發(fā)病機(jī)制中過(guò)度濾過(guò)常與其它慢性腎病的危險(xiǎn)因素起到協(xié)同作用。人類患者的術(shù)語(yǔ)“體重指數(shù)”或“BMI”定義為體重(kg)除以身高(m)的平方，使得BMI的單位為kg/m2。術(shù)語(yǔ)“超重”定義為歐洲人種的成年個(gè)體的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病癥。在亞洲人種的患者中，術(shù)語(yǔ)“超重”定義為成年個(gè)體的BMI大于23kg/m2且小于25kg/m2的病癥。術(shù)語(yǔ)“超重”和“肥胖癥前期”可互換使用。術(shù)語(yǔ)“肥胖癥”定義為歐洲人種的成年個(gè)體的BMI大于或等于30kg/m2的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語(yǔ)肥胖癥可如下分類：術(shù)語(yǔ)“I級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于30kg/m2但小于35kg/m2的病癥；術(shù)語(yǔ)“II級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于35kg/m2但小于40kg/m2的病癥；術(shù)語(yǔ)“III級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于40kg/m2的病癥。在亞洲人種患者中，術(shù)語(yǔ)“肥胖癥”定義為成年個(gè)體的BMI大于或等于25kg/m2的病癥。在亞洲人中，肥胖可進(jìn)一步如下分類：術(shù)語(yǔ)“I級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于25kg/m2但小于30kg/m2的病癥；術(shù)語(yǔ)“II級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于30kg/m2的病癥。術(shù)語(yǔ)“內(nèi)臟肥胖癥”定義為測(cè)量到男性腰臀比大于或等于1.0而女性腰臀比大于或等于0.8的病癥。其定義了胰島素抵抗和前期糖尿病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)“腹部肥胖癥癥”通常定義為男性腰圍>40英寸或102cm和女性腰圍>35英寸或94cm的病癥(關(guān)于人群的正常范圍，參見(jiàn)例如“Jointscientificstatement(IDF,NHLBI,AHA,WHO,IAS,IASO).Circulation2009；120:1640-1645”)。就日本種族(Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥癥可定義為男性腰圍≥85cm且女性腰圍≥90cm(例如參見(jiàn)日本代謝綜合征診斷調(diào)查委員會(huì)(investigatingcommitteeforthediagnosisofmetabolicsyndromeinJapan))。本文術(shù)語(yǔ)“病態(tài)肥胖癥”定義為一種歐洲種族的個(gè)體具有BMI>40或具有BMI>35且患有一種合并癥如糖尿病或高血壓的病癥(參見(jiàn)世界衛(wèi)生組織，Obesity:PreventingandManagingtheGlobalEpidemic:ReportonaWHOConsultation.WorldHealthOrganTechRepSer.2000；894:i–xii,1–253)。術(shù)語(yǔ)“血糖正?！倍x為個(gè)體空腹血糖水平在正常范圍，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情況，且餐后2小時(shí)血糖濃度低于140mg/dL?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的通常含義。術(shù)語(yǔ)“高血糖癥”定義為個(gè)體空腹血糖水平高于正常范圍，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病癥?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的通常含義。術(shù)語(yǔ)“低血糖癥”定義為個(gè)體血糖水平低于正常范圍，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)的病癥。術(shù)語(yǔ)“餐后高血糖癥”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/dL(11.1mmol/L)的病癥。術(shù)語(yǔ)“空腹血糖異常”或“IFG”定義為個(gè)體空腹血糖水平或空腹血清葡萄糖濃度范圍在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)的病癥?！罢？崭蛊咸烟恰眰€(gè)體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。術(shù)語(yǔ)“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl(7.8mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病癥。異常的葡萄糖耐量(即餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹后攝取75g葡萄糖的后2小時(shí)，每分升血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來(lái)量度?！罢Ｆ咸烟悄土俊眰€(gè)體的餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度小于140mg/dl(7.8mmol/L)。術(shù)語(yǔ)“高胰島素血癥”定義為具有胰島素抵抗且血糖正?；蜓遣徽€(gè)體的空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無(wú)胰島素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦個(gè)體的病癥。術(shù)語(yǔ)“胰島素敏感”、“胰島素抵抗改善”或“胰島素抵抗降低”同義且可互換使用。術(shù)語(yǔ)“胰島素抵抗”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過(guò)對(duì)葡萄糖刺激的正常反應(yīng)以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(FordES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。測(cè)定胰島素抵抗的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(yàn)(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamptest)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)范圍內(nèi)測(cè)定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體的25％，則認(rèn)為具有胰島素抵抗(WHO定義)。比鉗夾試驗(yàn)簡(jiǎn)易得多的是所謂的迷你模型(minimalmodel)，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)期間，在固定時(shí)間間隔下測(cè)量血液中的胰島素和葡萄糖濃度，且由此計(jì)算胰島素抵抗。以此方法不可能區(qū)別肝胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。此外，可通過(guò)評(píng)定“胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)定(HOMA-IR)”得分(胰島素抵抗的可靠指示)來(lái)定量胰島素抵抗(即具胰島素抵抗患者對(duì)療法的反應(yīng))、胰島素敏感性和高胰島素血癥(KatsukiA等人，DiabetesCare2001；24：362-5)。還參考了測(cè)定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)的方法(Matthews等人，Diabetologia1985，28：412-19)、測(cè)定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊1)：A459)和正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性的可能取代來(lái)監(jiān)測(cè)血漿脂連蛋白(adiponectin)含量。用下式計(jì)算通過(guò)穩(wěn)態(tài)評(píng)定模型(HOMA)-IR得分對(duì)胰島素抵抗的估算(GalvinP等人，DiabetMed1992；9：921-8)：HOMA-IR＝[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]通常，在每天臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)評(píng)定胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因?yàn)楦视腿ズ康脑黾优c胰島素抵抗的存在具顯著相關(guān)性。具發(fā)展IGT或IFG或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抵抗的典型患者通常超重或肥胖。若可檢測(cè)到胰島素抵抗，則此為出現(xiàn)前期糖尿病的強(qiáng)力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個(gè)體可能需要健康個(gè)體2-3倍的胰島素，否則將導(dǎo)致任何臨床癥狀。研究胰腺β細(xì)胞功能的方法與上文關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法類似：可例如通過(guò)測(cè)定β細(xì)胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia1985，28：412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或膳食耐量試驗(yàn)后胰島素/C-肽分泌，或通過(guò)使用高血糖癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)后建立迷你模型(Stumvoll等人，EurJClinInvest2001，31：380-81)來(lái)測(cè)量β細(xì)胞功能的改善。術(shù)語(yǔ)“前期糖尿病”為個(gè)體傾向于發(fā)展II型糖尿病的病癥。前期糖尿病擴(kuò)展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包含具有空腹血糖在高正常范圍(≥100mg/dL)內(nèi)(J.B.Meigs等人，Diabetes2003；52：1475-1484)且具有空腹高胰島素血癥(高血漿胰島素濃度)的個(gè)體。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(AmericanDiabetesAssociation)和美國(guó)國(guó)立糖尿病和消化與腎病研究所(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)在共同發(fā)布的題為“ThePreventionorDelayofType2Diabetes”的狀況報(bào)告中闡述認(rèn)定前期糖尿病為嚴(yán)重威脅健康的科學(xué)和醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)(DiabetesCare2002；25：742-749)?？赡芫哂幸葝u素抵抗的個(gè)體為具有兩種或多種以下特征的個(gè)體：1)超重或肥胖癥、2)高血壓、3)高脂血癥、4)一個(gè)或多個(gè)一級(jí)親屬診斷患有IGT或IFG或II型糖尿病?？赏ㄟ^(guò)計(jì)算HOMA-IR得分確定這些個(gè)體的胰島素抵抗。出于本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為個(gè)體的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖和胰島素分析所定義的正常上限或值高于參考人群的75％的臨床病癥。術(shù)語(yǔ)“II型糖尿病”定義為當(dāng)在最少兩次獨(dú)立場(chǎng)合測(cè)量時(shí)個(gè)體空腹(例如，未攝入熱量達(dá)8小時(shí))血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病癥。血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。II型糖尿病也定義為其中個(gè)體具有HbA1c大于或等于6.5％、在口服葡糖糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中兩小時(shí)血漿葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(11.1mmol/l)或隨機(jī)葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(11.1mmol/l)合并高血糖癥或高血糖危象的典型癥狀的病癥。若無(wú)明確的高血糖癥，如同大多數(shù)診斷試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)重復(fù)糖尿病診斷的試驗(yàn)結(jié)果以排除試驗(yàn)誤差。應(yīng)當(dāng)使用美國(guó)國(guó)家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(NGSP)認(rèn)定的且標(biāo)準(zhǔn)化的或?qū)τ谔悄虿】刂坪筒l(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)參考分析可跟蹤的方法進(jìn)行HbA1c評(píng)定。若進(jìn)行OGTT，則糖尿病患者的血糖含量將超過(guò)空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹最少8小時(shí)、通常10-12小時(shí)后向待測(cè)患者口服給予75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前和攝取葡萄糖之后1小時(shí)和2小時(shí)記錄血糖含量。在健康個(gè)體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60mg至110mg，攝取葡萄糖后1小時(shí)，將小于200mg/dL，且攝取后2小時(shí)，將小于140mg/dL。若攝取后2小時(shí)，值為140mg至200mg，則此被視為異常葡萄糖耐量。術(shù)語(yǔ)“晚期II型糖尿病”包括長(zhǎng)期糖尿病、繼發(fā)性藥物失效、具胰島素療法適應(yīng)癥且可能進(jìn)展成微血管和大血管并發(fā)癥(例如糖尿病腎病或冠心病(CHD)的患者。術(shù)語(yǔ)“I型糖尿病”定義為受試者在存在對(duì)胰腺β細(xì)胞或胰島素的自身免疫(觀測(cè)對(duì)胰腺β細(xì)胞的自身免疫的存在，可通過(guò)檢測(cè)循環(huán)胰島細(xì)胞自身抗體[“1A型糖尿病”]，即以下至少一種：GAD65[谷氨酸脫羧酶-65]、ICA[胰島細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)]、IA-2[酪氨酸磷酸酶樣蛋白IA-2的胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域]、ZnT8[鋅-轉(zhuǎn)運(yùn)體-8]或胰島素抗體；或在不存在典型的循環(huán)自身抗體情況下的其它自身免疫信號(hào)[1B型糖尿病]，即如通過(guò)胰腺活檢或成像檢測(cè))的情況下，空腹(即未攝入熱量達(dá)8小時(shí))血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病癥。I型糖尿病也定義為其中在對(duì)胰腺β細(xì)胞自身免疫存在的情況下個(gè)體具有HbA1c大于或等于6.5％、在口服葡糖糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中兩小時(shí)血漿葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(11.1mmol/l)或隨機(jī)葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(11.1mmol/l)合并高血糖癥或高血糖危象的典型癥狀的病癥。若無(wú)明確的高血糖癥，如同大多數(shù)診斷試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)重復(fù)糖尿病診斷的試驗(yàn)結(jié)果以排除試驗(yàn)誤差。血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。應(yīng)當(dāng)使用美國(guó)國(guó)家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(NGSP)認(rèn)定的且標(biāo)準(zhǔn)化的或?qū)τ谔悄虿】刂坪筒l(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)參考分析可跟蹤的方法進(jìn)行HbA1c評(píng)定。若進(jìn)行OGTT，則在對(duì)對(duì)胰腺β細(xì)胞自身免疫存在的情況下糖尿病患者的血糖含量將超過(guò)空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹最少8小時(shí)、通常10-12小時(shí)向待測(cè)患者口服給予75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前和攝取葡萄糖之后1小時(shí)和2小時(shí)記錄血糖含量。通常，存在遺傳傾向(例如HLA、INSVNTR和PTPN22)，但不總是如此。術(shù)語(yǔ)“MODY”(“青少年中的成年發(fā)病型糖尿病”)描述了一種單基因型糖尿病，其根據(jù)基因的影響可分為MODY變型，例如，MODY1、2、3、4等。術(shù)語(yǔ)“LADA”(成人隱匿性自身免疫糖尿病)指的是患者臨床診斷為II型糖尿病，但檢測(cè)出對(duì)胰腺β細(xì)胞具有自身免疫。術(shù)語(yǔ)“HbA1c”指的是血紅蛋白B鏈的非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其測(cè)定。在監(jiān)測(cè)糖尿病的治療時(shí)，HbA1c值尤其重要。因?yàn)镠bA1c的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量和紅細(xì)胞的壽命，所以HbA1c在“血糖記憶”意義上反映前4-6周的平均血糖含量。通過(guò)糖尿病強(qiáng)化治療HbA1c值始終調(diào)節(jié)良好(即小于樣品的總血紅蛋白的6.5％)的糖尿病患者顯著更好地受保護(hù)而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對(duì)糖尿病患者的HbA1c值達(dá)到的平均改善約為1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以達(dá)到HbA1c<6.5％且優(yōu)選<6％的所需目標(biāo)范圍。在本發(fā)明范圍中，術(shù)語(yǔ)“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者顯示HbA1c值高于6.5％、具體地高于7.0％、甚至更優(yōu)選高于7.5％、尤其高于8％的情況?！按x綜合征”，還稱為“X綜合征”(在代謝障礙情況下使用)，還稱為“代謝不良綜合征”，其主要特征為胰島素抵抗的綜合征(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol2002；156：1070-7)。根據(jù)ATPIII/NCEP指導(dǎo)方針(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA：JournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285：2486-2497)，當(dāng)存在三個(gè)或多個(gè)以下風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，診斷為代謝綜合征：1.腹部肥胖癥癥，其定義為男性腰圍>40英寸或102cm，和女性腰圍>35英寸或94cm；或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍≥85cm且女性腰圍≥90cm；或其它具體地人群；2.甘油三酯：≥150mg/dL；3.男性HDL-膽固醇<40mg/dL且女性HDL-膽固醇<50mg/dL；4.血壓≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)；5.空腹血糖≥100mg/dL。已驗(yàn)證NCEP定義(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol.(2002)156：1070-7)。還可由醫(yī)學(xué)分析中和例如ThomasL(Editor):"LaborundDiagnose",TH-BooksVerlagsgesellschaftmbH,Frankfurt/Main,2000中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定血液中的甘油三酯和HDL膽固醇。根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過(guò)140mmHg且舒張壓(DBP)超過(guò)90mmHg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifestdiabetes)，則目前推薦收縮壓降至低于130mmHg且舒張壓降至低于80mmHg的程度。NODAT(移植后新發(fā)糖尿病)和PTMS(移植后代謝綜合征)的定義密切遵循美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(AmericanDiabetesAssociation)關(guān)于II型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義和國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(InternationalDiabetesFederation，IDF)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究所(AmericanHeartAssociation/NationalHeart，Lung，andBloodInstitute)關(guān)于代謝綜合征的定義。NODAT和/或PTMS與微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。已鑒別多種與NODAT和/或PTMS相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)因子，包括移植時(shí)較高的年齡、男性性別、移植前體重指數(shù)、移植前糖尿病和免疫抑制。術(shù)語(yǔ)“妊娠期糖尿病”(懷孕期糖尿病)表示懷孕期間發(fā)展且通常在生產(chǎn)后又立即停止的糖尿病形式。通常由在懷孕第24周至第28周進(jìn)行的篩選測(cè)試診斷妊娠期糖尿病,但可在懷孕期間任何時(shí)間進(jìn)行,尤其是如果之前已診斷出妊娠期糖尿病的情況下。其通常為簡(jiǎn)單測(cè)試，其中例如在給予50g葡萄糖溶液的后1小時(shí)，測(cè)量血糖含量。若此1小時(shí)含量高于140mg/dl，則懷疑患有妊娠期糖尿病?？捎蓸?biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐量試驗(yàn)(例如使用75g葡萄糖)最終確認(rèn)；若未進(jìn)行50g葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)，其也可作為診斷試驗(yàn)。術(shù)語(yǔ)“高尿酸血癥”表示高血清總尿酸鹽含量的病癥。在人類血液中，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)(AmericanMedicalAssociation)認(rèn)為3.6mg/dL(約214μmol/L)至8.3mg/dL(約494μmol/L)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血癥通常與多種疾病有關(guān)。例如，高血清總尿酸鹽含量可在關(guān)節(jié)中產(chǎn)生一類稱為痛風(fēng)的關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)為由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨、腱和周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產(chǎn)生的病癥。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發(fā)這些組織的炎癥反應(yīng)。當(dāng)尿酸或尿酸鹽在腎臟中結(jié)晶時(shí)，尿液中飽和含量的尿酸可導(dǎo)致形成腎結(jié)石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝綜合征(包含心血管疾病和高血壓)相關(guān)。本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“SGLT2抑制劑”涉及化合物，具體地涉及吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物，其對(duì)鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)，具體地人SGLT2(hSGLT2)顯示出抑制作用。以IC50測(cè)量對(duì)hSGLT2的抑制作用，優(yōu)選低于1000nM，更優(yōu)選低于100nM，最優(yōu)選低于50nM?？赏ㄟ^(guò)文獻(xiàn)中已知的方法測(cè)定對(duì)hSGLT2的抑制作用，具體地如申請(qǐng)WO2005/092877或WO2007/093610(第23/24頁(yè))所述，其整體引入本文作為參考。術(shù)語(yǔ)“SGLT2抑制劑”也包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物和溶劑合物，包括各自的結(jié)晶形式。術(shù)語(yǔ)“治療”包含治療性處理已出現(xiàn)該病癥(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應(yīng)癥的癥狀的癥狀治療，或逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的狀況或停止或減緩疾病進(jìn)展的病因處理。因此，本發(fā)明組合物和方法可用作例如一段時(shí)間的治療性處理和長(zhǎng)期療法。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性處理”和“預(yù)防”可互換使用，且包括處理處于發(fā)展上文所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，從而降低該風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)“片劑”包括無(wú)包衣片劑和含有一層或多層包衣的片劑。而且該術(shù)語(yǔ)“片劑”包括具有一層、二層、三層或甚至更多層的片劑和壓制包衣片劑，其中上述類型片劑中的每一種可不含或含有一層或多層包衣。術(shù)語(yǔ)“片劑”還包括微型片、融解片、咀嚼片、泡騰片和口腔崩解片。術(shù)語(yǔ)“藥典”指的是標(biāo)準(zhǔn)藥典，如“USP31–NF26第二次增補(bǔ)本”(美國(guó)藥典委員會(huì))或“歐洲藥典6.3”(EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicinesandHealthCare,2000-2009)。附圖簡(jiǎn)介圖1顯示化合物(I.9)的結(jié)晶型(I.9X)的X-射線粉末衍射圖。圖2顯示化合物(I.9)的結(jié)晶型(I.9X)通過(guò)DSC的熱分析和熔點(diǎn)測(cè)定，測(cè)得熔點(diǎn)為149±3℃。發(fā)明詳述本發(fā)明提供在患者中預(yù)防、延遲或治療腎過(guò)度濾過(guò)性損傷或延緩腎過(guò)度濾過(guò)性損傷的進(jìn)展的方法。本發(fā)明還提供預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙的進(jìn)展的方法：過(guò)度濾過(guò)性糖尿病腎病、腎過(guò)度濾過(guò)、腎小球過(guò)度濾過(guò)、腎同種異體移植過(guò)度濾過(guò)、代償性過(guò)度濾過(guò)(例如手術(shù)后腎實(shí)體減少后)、過(guò)度濾過(guò)性慢性腎病、過(guò)度濾過(guò)性急性腎衰竭和與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過(guò)度濾過(guò)或病態(tài)肥胖癥。在本發(fā)明的方法中，向所述患者給予SGLT-2抑制劑。具體地，用于本發(fā)明上下文的SGLT-2抑制劑為1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯或其前藥。SGLT-2抑制劑代表了正在研發(fā)用于治療或改善患有II型糖尿病的患者中血糖控制的新一類藥物。吡喃葡萄基-取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中被描述為SGLT-2抑制劑，例如在WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。該吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物被推薦作為尿糖排泄的誘導(dǎo)物和作為治療糖尿病的藥物。在其他機(jī)制中，葡萄糖的腎濾過(guò)和重吸收有助于穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度，因此可作為抗糖尿病的靶點(diǎn)。經(jīng)腎臟上皮細(xì)胞濾過(guò)的葡萄糖的重吸收由位于腎小管刷狀緣膜(brush-bordermembranes)的鈉-依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)促進(jìn)，沿鈉梯度進(jìn)行。存在至少3種表達(dá)方式及物理化學(xué)性質(zhì)不同的SGLT亞型。SGLT-2幾乎僅在腎臟中表達(dá)，而SGLT-1另外在其他組織如腸、結(jié)腸、骨骼肌及心肌中表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)SGLT-3為腸間質(zhì)細(xì)胞中不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能的葡萄糖感受器?？赡艿兀渌嚓P(guān)但尚未表征的基因還可有助于腎葡萄糖重吸收。在正常血糖值下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT重吸收，而腎臟的重吸收能力在葡萄糖濃度高于10mM時(shí)飽和，從而導(dǎo)致糖尿(“糖尿病”)。此臨界濃度可通過(guò)SGLT-2抑制來(lái)降低。在使用SGLT抑制劑根皮苷的實(shí)驗(yàn)中，已顯示SGLT抑制將部分抑制葡萄糖自腎小球?yàn)V液重吸收進(jìn)入血液中，從而引起血糖濃度降低并引起糖尿。一方面，本發(fā)明上下文中的患者為顯示腎過(guò)度濾過(guò)或有發(fā)展腎過(guò)度濾過(guò)的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。這樣的患者為例如已診斷或顯示有糖尿病的個(gè)體(參見(jiàn),例如Melsom等人DiabetesCare2011；DOI:10.2337/dc11-0235)。這樣的患者為例如已診斷或顯示有以下疾病的個(gè)體：I型糖尿病、II型糖尿病、MODY、LADA、前期糖尿病、病態(tài)肥胖癥、先天性或獲得性阻塞性尿路病/腎病、進(jìn)行性慢性腎病(CKD)和/或急性腎衰竭(ARF)。這樣的患者還為例如腎移植受體、腎移植供體或單側(cè)全部或部分腎切除患者。另一方面，本發(fā)明上下文中的患者為腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)大于或等于125mL/min/1.73m2的個(gè)體。另一方面，本發(fā)明上下文中的患者為GFR大于或等于140mL/min/1.73m2的個(gè)體。所述個(gè)體的GFR通過(guò)本領(lǐng)域已知或本文所述的方法測(cè)量。一個(gè)具體的方面，所述患者為診斷有I型糖尿病的個(gè)體。另一個(gè)具體的方面，所述患者為診斷有II型糖尿病、MODY、LADA或前期糖尿病的個(gè)體。一方面，所述患者：(1)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體；(2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL，具體地大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL；(c)HbA1c值大于或等于6.0％，具體地大于或等于6.5％，具體地大于或等于8.0％；(3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體：(a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液濃度≥150mg/dL，(c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度<50mg/dL，(d)收縮壓≥130mmHg和舒張壓≥85mmHg，(e)空腹血糖濃度≥100mg/dL；或(4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。SGLT-2抑制劑的實(shí)例選自式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羥基且R3表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基；或上述一種SGLT2抑制劑的前藥。式(I)化合物及其合成方法描述于例如以下專利申請(qǐng)中：WO2005/092877、WO2006/117360、WO2006/117359、WO2006/120208、WO2006/064033、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2008/020011、WO2008/055870、WO2011/039107和WO2011/039108。在上文式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，優(yōu)選以下的取代基定義。R1優(yōu)選表示氯或氰基，尤其氯。R2優(yōu)選表示H。R3優(yōu)選表示乙基、環(huán)丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。R3甚至更優(yōu)選表示環(huán)丙基、乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。R3最優(yōu)選表示乙炔基、(R)-四氫呋喃-3-基氧基或(S)-四氫呋喃-3-基氧基。例如，式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物選自化合物(I.1)至(I.11)：優(yōu)選的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物為化合物(I.9)。根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，上文所列的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定義還包含其水合物、溶劑合物和其多晶型，以及其前藥。關(guān)于化合物(I.7)，有利的結(jié)晶形式描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO2007/028814中，將其整體引入本文作為參考。關(guān)于化合物(I.8)，有利的結(jié)晶形式描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/117360中，將其整體引入本文作為參考。關(guān)于化合物(I.9)，有利的結(jié)晶形式描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/117359和WO2011/039107中，將其整體引入本文作為參考。關(guān)于化合物(I.11)，有利的結(jié)晶形式描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO2008/049923中，將其整體引入本文作為參考。這些結(jié)晶形式具有良好的溶解度特性，其使SGLT-2抑制劑具有良好的生物利用度。此外，結(jié)晶形式為物理化學(xué)穩(wěn)定的，且因此提供藥物組合物良好的存放期穩(wěn)定性。為避免任何疑問(wèn)，將上文引用的與具體的SGLT-2抑制劑相關(guān)的前述各文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容整體引入本文作為參考?；衔?I.9)的優(yōu)選晶型(I.9X)的特征在于包括在18.84、20.36及25.21°2θ(±0.1°2θ)處具有峰的X射線粉末衍射圖，其中該X射線粉末衍射圖(XRPD)使用CuKα1輻射得到。具體地，該X射線粉末衍射圖包括在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36及25.21°2θ(±0.1°2θ)處具有峰，其中該X射線粉末衍射圖使用CuKα1輻射得到。具體地，該X射線粉末衍射圖包括在14.69、17.95、18.43、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81、25.21及25.65°2θ(±0.1°2θ)處具有峰，其中該X射線粉末衍射圖使用CuKα1輻射得到。更具體地，晶型(I.9X)的特征在于使用CuKα1輻射制得的X射線粉末衍射圖，該X射線粉末衍射圖包括在表1所含的°2θ(±0.1°2θ)處的峰。表1：晶型(I.9X)的X射線粉末衍射圖(僅列出2θ至多為30°的峰)：甚至更具體地，晶型(I.9X)的特征在于使用CuKα1輻射制得的X射線粉末衍射圖，該X射線粉末衍射圖包括如圖1所示的°2θ(±0.1°2θ)處的峰。此外，晶型(I.9X)的特征在于熔點(diǎn)為約149℃±3℃(經(jīng)DSC確定；以起始溫度評(píng)估；加熱速率為10K/分鐘)。所獲得的DSC曲線如圖2中所示。在本發(fā)明范圍內(nèi)，使用傳導(dǎo)模式的STOE-STADIP衍射儀記錄X射線粉末衍射圖，該衍射儀裝配有位置敏感檢測(cè)器(OED)及Cu陽(yáng)極作為X射線源(CuKα1輻射，40kV，40mA)。在上表1中，值“2θ[°]”表示以度計(jì)的衍射角，且值表示以計(jì)的晶面間距。圖1所示的強(qiáng)度以單位cps(每秒鐘計(jì)數(shù))表示。為了允許實(shí)驗(yàn)誤差，應(yīng)認(rèn)為上述2θ值精確至±0.1°2θ，尤其±0.05°2θ。即，當(dāng)評(píng)定化合物(I.9)的給定晶體樣品是否為本發(fā)明的晶型時(shí)，若實(shí)驗(yàn)上所觀察到的樣品的2θ值在上文所述的特征值±0.1°2θ內(nèi)，尤其若在該特征值±0.05°2θ內(nèi)，則應(yīng)認(rèn)為相同。由DSC(差示掃描量熱法)使用DSC821(MettlerToledo)確定熔點(diǎn)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物或劑型包含化合物(I.9)，其中至少50重量％化合物(I.9)呈上文定義的晶型(I.9X)形式。優(yōu)選地，在該組合物或劑型中，至少80重量％、更優(yōu)選至少90重量％化合物(I.9)呈上文定義的晶型(I.9X)形式。關(guān)于活性藥物成份，可發(fā)現(xiàn)藥物組合物和劑型的溶出性質(zhì)尤其受各別活性藥物成份的粒度及粒徑分布影響。在本發(fā)明的藥物組合物和藥物劑型中，所述活性藥物成份的粒徑分布優(yōu)選使得至少90％的活性藥物成份顆粒的粒度小于200μm，即X90<200μm(以體積分布計(jì))。具體地，關(guān)于式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其是化合物(I.9)或其晶型(I.9X))，發(fā)現(xiàn)粒度(尤其太多過(guò)小顆粒)會(huì)因粘附或成膜而影響可生產(chǎn)性。另一方面，顆粒過(guò)大會(huì)不利地影響藥物組合物和劑型的溶出性質(zhì)且因此不利地影響生物利用度。下文描述粒徑分布的優(yōu)選范圍。因此，在一方面中，在本發(fā)明的藥物組合物和藥物劑型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、優(yōu)選其晶型(I.9X)的粒徑分布(以體積計(jì))優(yōu)選使得至少90％的活性藥物成份的粒度小于200μm，即X90<200μm，優(yōu)選X90≤150μm。粒徑分布更優(yōu)選使得X90≤100μm，甚至更優(yōu)選X90≤90μm。此外，粒徑分布優(yōu)選使得X90≥1μm，更優(yōu)選X90≥5μm，甚至更優(yōu)選X90≥10μm。因此，優(yōu)選粒徑分布使得1μm≤X90<200μm，尤其1μm≤X90≤150μm，更優(yōu)選5μm≤X90≤150μm，甚至更優(yōu)選5μm≤X90≤100μm，甚至更優(yōu)選10μm≤X90≤100μm。優(yōu)選實(shí)例為X90≤75μm。另一優(yōu)選實(shí)例為20μm≤X90≤50μm。此外，在本發(fā)明的藥物組合物和藥物劑型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其是化合物(I.9)、優(yōu)選其晶型(I.9X))的粒徑分布(以體積計(jì))優(yōu)選使得X50≤90μm，更優(yōu)選X50≤75μm，甚至更優(yōu)選X50≤50μm，最優(yōu)選X50≤40μm。此外，粒徑分布優(yōu)選使得X50≥1μm，更優(yōu)選X50≥5μm，甚至更優(yōu)選X50≥8μm。因此，優(yōu)選粒徑分布使得1μm≤X50≤90μm，尤其1μm≤X50≤75μm，更優(yōu)選5μm≤X50≤75μm，甚至更優(yōu)選5μm≤X50≤50μm。優(yōu)選實(shí)例為8μm≤X50≤40μm。此外，在本發(fā)明的藥物組合物和藥物劑型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、優(yōu)選其晶型(I.9X)的粒徑分布(以體積計(jì))優(yōu)選使得X10≥0.1μm，更優(yōu)選X10≥0.5μm，甚至更優(yōu)選X10≥1μm，尤其是X10≥2μm。因此，本發(fā)明的藥物組合物或藥物劑型優(yōu)選特征在于上述特定粒徑分布X90、X50和/或X10或以下實(shí)施方案中的一個(gè)：值X90是指使用激光衍射儀測(cè)量的90％的體積分布值。換句話說(shuō)，出于本發(fā)明的目的，X90值表示基于體積分布，90％的量的顆粒所低于的粒度。類似地值X50是指使用激光衍射儀測(cè)量的50％的體積分布值(中值)換句話說(shuō)，出于本發(fā)明的目的，X50值表示基于體積分布，50％的量的顆粒所低于的粒度。類似地值X10是指使用激光衍射儀測(cè)量的10％的體積分布值換句話說(shuō)，出于本發(fā)明的目的，X10值表示基于體積分布，10％的量的顆粒所低于的粒度。優(yōu)選地，上下文所有X90、X50、X10值均以體積計(jì)且通過(guò)激光衍射法(尤其小角度激光散射，即Fraunhofer衍射)測(cè)定。實(shí)驗(yàn)部分中描述了優(yōu)選測(cè)試。激光衍射法對(duì)顆粒的體積靈敏且提供體積平均粒度，若密度恒定，則其等于重量平均粒度。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知一種技術(shù)所得的粒徑分布測(cè)定結(jié)果可與另一技術(shù)所得的結(jié)果相關(guān)，例如根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的常規(guī)實(shí)驗(yàn)?；蛘?，可由顯微法(尤其電子顯微法或掃描電子顯微法)測(cè)定藥物組合物或劑型中的粒徑分布。在下文中，進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的藥物組合物中的合適的賦形劑及載體。本發(fā)明的藥物組合物通常包含一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑及任選的一種或多種粘合劑。一些賦形劑可同時(shí)具有兩種或多種功能，例如充當(dāng)填充劑及粘合劑。本發(fā)明的合適的稀釋劑為例如乳糖，尤其乳糖單水合物；纖維素及衍生物，例如粉狀纖維素、微晶纖維素或硅化微晶纖維素、乙酸纖維素；淀粉及衍生物，例如預(yù)膠凝淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、滅菌玉米淀粉；氯化鈉、碳酸鈣、磷酸鈣(尤其磷酸氫鈣)、硫酸鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣、碳酸鎂、氧化鎂；糖及衍生物，例如糖果劑的糖(confectioner'ssugar)、果糖、蔗糖、葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、D-山梨糖醇磺基丁醚β-環(huán)糊精、右旋糖、聚右旋糖、海藻糖、麥芽糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糊精、山梨糖醇、菊糖、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽糖、高嶺土及乳糖醇。優(yōu)選稀釋劑為乳糖單水合物及微晶纖維素。本發(fā)明的合適的崩解劑為例如粉狀纖維素、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、多庫(kù)酯鈉(docusatesodium)、低取代的羥丙基纖維素、硅酸鎂鋁、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrilinpotassium)、淀粉羥乙酸鈉、淀粉，尤其預(yù)膠凝淀粉及玉米淀粉。優(yōu)選崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在本發(fā)明的情況下，可使用藥物組合物中一般采用的任何粘合劑。粘合劑為例如天然存在或半合成或全合成的聚合物，選自阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、角叉藻聚糖(carrageenan)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、長(zhǎng)角豆(ceratonia)、殼聚糖(chitosan)、糖果劑的糖、共聚維酮(copovidone)、聚維酮、棉籽油、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麥芽糊精、麥芽糖、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素(纖維素羥丙基甲基醚))、淀粉及其衍生物(例如預(yù)膠凝淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉)、明膠、甘油二十二烷酸酯(glycerylbehenate)、黃蓍膠、瓜爾膠、氫化植物油、菊糖、泊洛沙姆、聚卡波菲(polycarbophil)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、海藻酸鹽(例如海藻酸鈉)、明膠、蔗糖、葵花子油、玉米蛋白(zein)以及其衍生物及混合物。優(yōu)選粘合劑為微晶纖維素及羥丙基纖維素。本發(fā)明的藥物組合物還可包含一種或多種潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的合適的潤(rùn)滑劑為硬脂酸以及其鹽，包括滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、單硬脂酸甘油酯，尤其為硬脂酸鎂；聚乙二醇，尤其分子量在約4400至約9000范圍內(nèi)的聚乙二醇；氫化蓖麻油；脂肪酸，例如富馬酸；和脂肪酸鹽，尤其其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽，例如二十二烷酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉或硬脂酸鎂(例如(例如Mallinckrodt))；甘油酯，例如甘油二十二烷酸酯888)、118或VP。本發(fā)明的藥物組合物還可包含一種或多種助流劑。本發(fā)明的合適的助流劑為二氧化硅，尤其膠體二氧化硅(例如硬脂酸以及其鹽，包括硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂；硅酸鎂、硅酸鈣、三硅酸鎂及滑石。優(yōu)選助流劑為膠體二氧化硅及滑石。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含在一方面中，活性成分為式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結(jié)晶型(I.9X)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含活性成分為式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結(jié)晶型(I.9X)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含在一方面中，活性成分為式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結(jié)晶型(I.9X)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含活性成分為式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結(jié)晶型(I.9X)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中所述崩解劑與所述粘合劑的比例為1.5:3.5至1:1。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，活性成分占藥物組合物重量的25％或25％以下。優(yōu)選地，活性成分占藥物組合物重量的0.5％至25％。更優(yōu)選地，活性成分占藥物組合物重量的1.0％至20％。甚至更優(yōu)選地，活性成分占藥物組合物重量的2.0％至15％。下文中描述本發(fā)明的藥物劑型中欲采用的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的量的優(yōu)選范圍。這些范圍是指就成年患者(尤其例如體重為約70kg的人)而言每天給予的量且可根據(jù)每天給予1、2、3、4次或4次以上及其它給藥途徑及患者年齡相應(yīng)加以調(diào)整。劑量及量的范圍針對(duì)活性成分計(jì)算。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其結(jié)晶型式(I.9X))的優(yōu)選量的范圍為0.5至100mg，優(yōu)選0.5至50mg，甚至更優(yōu)選1至25mg，甚至更優(yōu)選5至25mg，尤其是10至25mg。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的優(yōu)選劑量為例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg及50mg，尤其是10mg和25mg。本發(fā)明的藥物組合物可包含于片劑、膠囊或薄膜包衣片中。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的藥物組合物的片劑包含潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。該潤(rùn)滑劑在該片劑中的存在濃度可為0.25-2％。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的藥物組合物的片劑包含助流劑，例如二氧化硅。該助流劑在該片劑中的存在濃度可為0.25-2％。本發(fā)明片劑可為薄膜包衣片。膜包衣通常占總組合物的2-5重量％，且優(yōu)選包含成膜劑、增塑劑、助流劑及任選的一種或多種色素。例示性包衣組合物可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦及任選的氧化鐵，包括氧化鐵紅和/或氧化鐵黃。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的所述藥物劑型的溶出性質(zhì)使得在45分鐘后，至少75重量％、優(yōu)選至少90重量％的藥物活性成分溶解。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在30分鐘后，至少75重量％、優(yōu)選至少90重量％的藥物活性成分溶解。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在15分鐘后，至少75重量％、優(yōu)選至少90重量％的藥物活性成分溶解?？稍跇?biāo)準(zhǔn)溶出度測(cè)試中測(cè)定溶出性質(zhì)，例如USP31-NF26S2,第711章(溶出度)的藥典中所述。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型的崩解性質(zhì)使得在40分鐘內(nèi)、或者在30分鐘內(nèi)、優(yōu)選在20分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在15分鐘內(nèi)，所述藥物劑型崩解?？稍跇?biāo)準(zhǔn)崩解測(cè)試中測(cè)定該崩解性質(zhì)，例如USP31-NF26S2,第701章(崩解)的藥典中所述。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，對(duì)于藥物成份，本發(fā)明的所述藥物劑型的含量均一性較高，優(yōu)選在85至115重量％、更優(yōu)選在90至110重量％、甚至更優(yōu)選在95至105重量％范圍內(nèi)?？稍跇?biāo)準(zhǔn)測(cè)試中使用例如10種隨機(jī)選擇的藥物劑型測(cè)定含量均一性，如藥典中所述?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備例如片劑、膠囊或薄膜包衣片的本發(fā)明劑型。制備片劑的合適的方法包括壓制呈粉末形式的藥物組合物(即直接壓制)或壓制呈顆粒形式的藥物組合物，且需要時(shí)，與額外的賦形劑一起壓制?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物的顆粒。使活性成分與賦形劑一起制粒的優(yōu)選方法包括濕法制粒(例如高剪切濕法制粒或流化床濕法制粒)及干法制粒(也稱為滾筒壓制)。在濕法制粒步驟中，制粒液體為單獨(dú)溶劑或一種或多種粘合劑于溶劑或溶劑混合物中的制劑。合適的粘合劑如上文所述。實(shí)例為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮及共聚維酮。合適的溶劑為例如純凈水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮，優(yōu)選為純凈水，包括其混合物。所述溶劑為不會(huì)殘留于最終產(chǎn)物中的揮發(fā)性組分。預(yù)混合一種或多種活性成分與其它賦形劑(尤其是一種或多種稀釋劑及一種或多種崩解劑，一般不為潤(rùn)滑劑)，且例如使用高剪切制粒機(jī)與制粒液體一起制粒。濕法制粒步驟之后一般為一個(gè)或多個(gè)干燥及篩分步驟。例如，接著可使用干燥箱或流化床干燥器進(jìn)行干燥。經(jīng)合適的篩網(wǎng)篩分干燥的顆粒。在任選添加其它賦形劑(尤其崩解劑、粘合劑、填充劑和/或助流劑，而非潤(rùn)滑劑)之后，在例如自由下落混合機(jī)(freefallblender)的合適的混合機(jī)中將混合物混合，隨后添加一種或多種潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)，且在混合機(jī)中最終混合。用于制備本發(fā)明的藥物組合物的例示性濕法制粒步驟包括以下步驟：(1)在混合機(jī)中預(yù)混合活性成分與包括粘合劑的大部分賦形劑，獲得預(yù)混合物；(2)通過(guò)添加制粒液體(優(yōu)選為純凈水)將步驟(1)的預(yù)混合物制粒；(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步驟(2)的顆粒；(4)任選地干法篩分步驟(3)的干燥的顆粒；(5)在混合機(jī)中混合步驟(4)的干燥的顆粒與其它賦形劑(如填充劑、粘合劑、崩解劑和/或助流劑)，獲得主要混合物；(6)在混合機(jī)中混合步驟(5)的主要混合物與潤(rùn)滑劑，獲得最終混合物；(7)通過(guò)在合適的壓片機(jī)上壓制步驟(6)的最終混合物將其壓片，從而制得片芯；(8)任選地用非功能性包衣對(duì)步驟(7)的片芯進(jìn)行薄膜包衣。本發(fā)明還提供由上述方法可獲得的藥物組合物。用于制備本發(fā)明的藥物組合物的例示性直接壓制方法包括以下步驟：(1)在混合機(jī)中預(yù)混合活性成分與大部分賦形劑，獲得預(yù)混合物；(2)任選地經(jīng)篩網(wǎng)干法篩分預(yù)混合物，以分離凝聚顆粒且改善含量均一性；(3)在混合機(jī)中混合步驟(1)或(2)的預(yù)混合物，任選地向混合物中添加剩余賦形劑且繼續(xù)混合；(4)通過(guò)在合適的壓片機(jī)上壓制步驟(3)的最終混合物將其壓片，從而制得片芯；(5)任選地用非功能性包衣對(duì)步驟(4)的片芯進(jìn)行薄膜包衣。本發(fā)明還提供由上述方法可獲得的藥物組合物。用于制備藥物組合物的本發(fā)明的例示性干法制粒方法包括以下步驟：(1)在混合機(jī)中混合活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽與所有或一部分賦形劑；(2)在合適的滾筒壓制機(jī)中壓實(shí)步驟(1)的混合物；(3)由合適的研磨或篩分步驟將步驟(2)期間獲得的帶狀物碎成小顆粒；(4)任選地在混合機(jī)中混合步驟(3)的顆粒與剩余賦形劑，獲得最終混合物；(5)通過(guò)在合適的壓片機(jī)上壓制步驟(3)的顆?；虿襟E(4)的最終混合物將其壓片，從而制得片芯；(6)任選地用非功能性包衣對(duì)步驟(5)的片芯進(jìn)行薄膜包衣。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明顆粒的大小在25至800μm、例如40μm至500μm范圍內(nèi)?？山?jīng)由篩析(例如以超聲波篩分儀(sonicsifter))測(cè)量顆粒大小。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％的顆粒在給定范圍內(nèi)。當(dāng)本發(fā)明涉及需要治療或預(yù)防的患者時(shí)，其主要涉及人治療及預(yù)防，但該藥物組合物還可相應(yīng)用于哺乳動(dòng)物獸醫(yī)學(xué)。在本發(fā)明范圍中，成年患者優(yōu)選年齡為18歲或更大的人。在本發(fā)明范圍中，患者還為青少年患者，即年齡6至17歲的人，例如10至17歲，優(yōu)選13至17歲。如上文所述，通過(guò)給予本發(fā)明藥物組合物且具體地由于其中SGLT-2抑制劑的SGLT-2高抑制活性，過(guò)量的血糖經(jīng)由患者的尿排泄，因此不可能造成重量增加或甚至可能達(dá)成體重減輕。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防優(yōu)選適于那些需要該治療或預(yù)防且經(jīng)診斷患有一種或多種選自以下的疾病的患者：超重及肥胖，具體地I級(jí)肥胖、II級(jí)肥胖、III級(jí)肥胖、病態(tài)肥胖、內(nèi)臟肥胖及腹部肥胖。另外，本發(fā)明的治療或預(yù)防優(yōu)選適于那些禁忌重量增加的患者。與對(duì)應(yīng)單一療法或僅使用組合藥物中的兩者的療法相比，對(duì)于更高數(shù)量的患者及更長(zhǎng)治療性處理的時(shí)間而言，本發(fā)明的藥物組合物以及方法可將HbA1c值降至期望的目標(biāo)范圍內(nèi)，例如<7％且優(yōu)選<6.5％。本發(fā)明的藥物組合物及尤其是其中的SGLT2抑制劑顯示極佳的血糖控制功效，尤其在降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白(HbA1c)方面。通過(guò)給予本發(fā)明的藥物組合物，可達(dá)到的HbA1c降低優(yōu)選大于或等于0.5％，更優(yōu)選大于或等于1.0％，且降低尤其在1.0％至2.0％的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的方法和/或用途有利地用于顯示一種、兩種或多種以下病癥的患者：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL，具體地大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL；(c)HbA1c值大于或等于6.0％，大于或等于6.5％，大于或等于7.0％，大于或等于7.5％，或大于或等于8.0％。在下文中描述用于本發(fā)明藥物組合物及方法和用途中的SGLT2抑制劑的量的優(yōu)選范圍。這些范圍是指就成年患者(尤其例如體重為約70kg的人)而言每天給予的量且可根據(jù)每天給予1、2、3、4次或4次以上及其它給藥途徑及患者年齡相應(yīng)加以調(diào)整。在本發(fā)明范圍內(nèi)，該藥物組合物優(yōu)選口服給予。還可采用其它給藥形式，且將這些給藥形式闡述于下文中。優(yōu)選地，包含SGLT-2抑制劑的一種或多種劑型為口服劑型或通常眾所周知的劑型。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明藥物組合物和方法中SGLT-2的量?jī)?yōu)選為使用所述SGLT-2抑制劑用于單一療法通常推薦的量。所述SGLT-2抑制劑的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5mg至200mg，甚至更優(yōu)選為每天1至100mg，最優(yōu)選為每天1至50mg。優(yōu)選口服給藥。因此，藥物組合物可包含前述量，尤其是1至50mg或1至25mg。具體的劑量強(qiáng)度(例如，每片或每膠囊)為例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg，尤其是10mg或25mg的SGLT-2抑制劑，如式(I)化合物，尤其是式(I.9)化合物或其結(jié)晶形式(I.9X)。本申請(qǐng)的活性成分的施用可達(dá)一天三次，優(yōu)選一天一次或兩次，最優(yōu)選一天一次。通過(guò)向患者給予SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)來(lái)使用上文或下文所述的方法或用途。最優(yōu)選給予包含SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)的藥物組合物。優(yōu)選口服給藥。在本發(fā)明的方法和用途的一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)是向患者給予的唯一活性藥物成分。因此該方法和用途涉及單一療法。在本發(fā)明的方法和用途的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)與一種或多種其它活性藥物成分組合給予患者。因此該方法和用途涉及組合療法。優(yōu)選地，所述其它活性藥物成分為治療糖尿病，尤其是I型糖尿病或II型糖尿病的藥物。因此，本發(fā)明的方法和用途還涉及與一種或多種其它抗糖尿病藥物的組合療法。所述作為治療糖尿病藥物的其它活性藥物成分優(yōu)選選自以下藥物：二甲雙胍、DPP-IV抑制劑、胰島素、PPARγ激動(dòng)劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、格列奈類、磺酰脲類或α-葡萄糖苷酶阻斷劑，包括其組合。其它藥物成分的具體實(shí)例為二甲雙胍、利格列汀、瑞格列奈、利拉魯肽、吡格列酮和格列美脲。SGLT-2抑制劑和抗糖尿病活性藥物成分的組合如WO2008/055940中所述。本發(fā)明的方法和用途可在以下患者中具有特定的優(yōu)勢(shì)：經(jīng)抗糖尿病藥物預(yù)治療的和有發(fā)展過(guò)度濾過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的或診斷患有過(guò)度濾過(guò)的患者。SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)與其它抗糖尿病藥物組合共同給藥可治療過(guò)度濾過(guò)，包括降低發(fā)展過(guò)度濾過(guò)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)通過(guò)經(jīng)尿液的葡萄糖排泄降低血糖濃度，從而有可能降低其它抗糖尿病藥物的劑量。SGLT-2抑制劑共同給藥的其它優(yōu)勢(shì)在于可減輕體重和/或降低體脂或可預(yù)防或減弱其它糖尿病藥物引起的體重和/或體脂的增加。此外，通過(guò)使用SGLT-2抑制劑可降低血壓，其在有高血壓升高風(fēng)險(xiǎn)或診斷患有高血壓的患者中具有特定優(yōu)勢(shì)。所述SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)，和其它活性藥物成分，尤其是抗糖尿病藥物，可配制成一種用于組合給藥的藥物組合物，或可配制成用于組合或分開(kāi)給藥的單獨(dú)的藥物組合物。術(shù)語(yǔ)二甲雙胍包括其鹽，如鹽酸二甲雙胍。此外，二甲雙胍可包含于立即釋放、改性釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放的藥物組合物中。二甲雙胍可使用本領(lǐng)域已知的藥物組合物、劑量和給藥方案口服給藥。二甲雙胍的優(yōu)選劑量范圍為500至2000mg，一天一次或兩次，例如500mg、850mg或1000mg，優(yōu)選一天一次或兩次。在本發(fā)明的方法和用途中，所述SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)和二甲雙胍可組合給藥，例如同時(shí)給藥，和交替給藥，例如以單獨(dú)的制劑序貫給藥。SGLT-2抑制劑和二甲雙胍組合給藥的方法如WO2008/055940所述。包含SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)和二甲雙胍的藥物組合物如WO2011/039337所述。化合物(I.9)/二甲雙胍組合的優(yōu)選劑量為例如5mg/500mg、12.5mg/500mg、5mg/850mg、12.5mg/850mg、5mg/1000mg和12.5mg/1000mg。DPP-IV抑制劑可選自利格列汀、西他列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀、地格列汀、美格列汀、卡格列汀(carmegliptin)、度格列汀(dutogliptin)、替格列汀、戈塞列汀(gosogliptin)、阿拉格列汀、吉格列汀和拜格列汀。DPP-IV抑制劑可使用本領(lǐng)域已知的藥物組合物、劑量和給藥方案口服給藥。優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為利格列汀。因?yàn)槔窳型≈饕赡懼湍c道排泄，在患有腎病癥或腎功能不全的患者中更安全。因此，在本發(fā)明的方法和用途中，化合物(I.9)和利格列汀的組合具有特定的興趣。利格列汀的優(yōu)選劑量范圍為0.5至20mg，一天一次或兩次，例如0.5mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg，優(yōu)選一天一次。在本發(fā)明的方法和用途中，所述SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)和DPP-IV抑制劑例如利格列汀可組合給藥，例如同時(shí)給藥，和交替給藥，例如以單獨(dú)的制劑依次給藥。SGLT-2抑制劑和DPP-IV抑制劑組合給藥的方法如WO2009/022007所述。包含SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)和DPP-IV抑制劑例如利格列汀的藥物組合物如WO2010/092124所述。化合物(I.9)/利格列汀組合的優(yōu)選劑量為例如10mg/5mg、12.5mg/5mg和25mg/5mg。此外，本發(fā)明的方法和用途涉及所述SGLT-2抑制劑尤其是化合物(I.9)和DPP-IV抑制劑例如利格列汀與另一種活性藥物成分組合或交替給藥用于治療糖尿病。另一種活性藥物成分的實(shí)例是二甲雙胍。SGLT-2抑制劑、DPP-IV抑制劑和第三種活性藥物組分的組合如WO2010/092125所述。所述PPARγ激動(dòng)劑優(yōu)選為噻唑烷二酮，尤其是吡格列酮或羅格列酮。本文所用的術(shù)語(yǔ)“吡格列酮”指的是吡格列酮，包括其對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和外消旋物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽。本文所用的術(shù)語(yǔ)“羅格列酮”指的是羅格列酮，包括其對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物和外消旋物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，如馬來(lái)酸鹽。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“胰島素”指的是用于患者(尤其是人)的治療的胰島素及胰島素類似物，包括常規(guī)胰島素、人胰島素、胰島素衍生物、鋅胰島素和胰島素類似物，包括其具有改性釋放性質(zhì)的制劑，尤其是在人的治療中。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“胰島素”涵蓋以下類型的胰島素：-速效胰島素，-短效胰島素，-中效胰島素，-長(zhǎng)效胰島素，及其混合物，例如短效或速效胰島素與長(zhǎng)效胰島素的混合物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“胰島素”涵蓋經(jīng)注射、經(jīng)輸注(包括泵注)、經(jīng)吸入、經(jīng)口、經(jīng)透皮或其它給藥途徑給予患者的胰島素。胰島素的實(shí)例為常規(guī)胰島素或人胰島素、NPH胰島素(也稱為優(yōu)泌林-N)、諾和靈N、諾和靈NPH和低精蛋白鋅胰島素、慢胰島素鋅混懸液(LenteInsulin)(如Semilente或Monotard)、甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素、聚乙二醇化的賴脯胰島素、酰胺化的甘精胰島素。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“GLP-1受體激動(dòng)劑”包括但不限于，外源性GLP-1(天然的或合成的)、GLP-1類似物和通過(guò)所述GLP-1受體促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的其它物質(zhì)(肽類或非肽類，例如小分子)。所述外源性GLP-1包括天然的和合成的GLP-1，尤其是人GLP-1。所述GLP-1類似物包括長(zhǎng)效類似物，其還對(duì)酶促降解具有抗性或具有降低的敏感性，例如DPP-4和/或NEP24.11。GLP-1類似物的實(shí)例選自：艾塞那肽(exendin-4)；艾塞那肽LAR(艾塞那肽的長(zhǎng)效釋放制劑)；利拉魯肽；他司魯肽；司美魯肽(semaglutide)；阿必魯肽；利西拉肽(lixisenatide)；dulaglutide；和包含WO2006/124529權(quán)利要求1(其內(nèi)容引入本文)的氨基酸序列的聚乙二醇化的GLP-1化合物以及包含WO2009/020802(其內(nèi)容引入本文)所公開(kāi)的SEQIDNO:21的氨基酸序列的GLP-1衍生物。胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑，尤其是GLP-1類似物的組合也可與所述SGLT-2抑制劑，尤其是化合物(I.9)組合用于本發(fā)明的方法和用途。格列奈類的實(shí)例為瑞格列奈和那格列奈?；酋ｋ孱惖膶?shí)例包括格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲(glyburide)、格列齊特。α-葡萄糖苷酶阻斷劑的實(shí)例為米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。根據(jù)第一項(xiàng)實(shí)施方案，產(chǎn)品包含(a)含有本發(fā)明SGLT-2抑制劑的藥物組合物和(b)含有給藥指導(dǎo)的標(biāo)簽或藥品說(shuō)明書。本發(fā)明藥物組合物的所需劑量可以一天一次便利地存在，或在適當(dāng)?shù)拈g隔給予分劑量，例如每天兩次、三次或多次劑量。所述藥物組合物可配制成用于口服、直腸、鼻內(nèi)、局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈)給藥的液體或固體形式或配制成適于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選口服給藥。如果適當(dāng)，所述制劑可以分立的劑量單位便利地存在且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。所有的方法均包括將活性成分和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(例如液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者)混合的步驟，且如果需要，然后將產(chǎn)品整形成所需的制劑。該藥物組合物可配制成以下形式：片劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉末劑、膠囊、小膠囊、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿劑、干糖漿、咀嚼片、含片、泡騰片、滴劑、混懸液、速溶片、口服快速分散片等。該藥物組合物和劑型優(yōu)選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其在與制劑的其它成分相容和對(duì)其受者無(wú)害方面必須是可接受的。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。適于口服給藥的藥物組合物可便利地以分立單位如膠囊(包括軟明膠膠囊)、扁膠囊(cachets)或片劑存在，每一種均含有預(yù)定量的所述活性成分；以粉末劑或顆粒劑存在；以溶液、混懸液或乳劑(例如糖漿劑、酏劑或自乳化給藥系統(tǒng)(SEDDS))存在。所述活性成分也可以丸藥、煎膏劑或糊劑存在。用于口服給藥的片劑和膠囊可含有常規(guī)賦形劑，如粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑或潤(rùn)濕劑。所述片劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法包衣?？诜后w制劑可為例如水性或油性混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或可以以與水或適合的載劑在使用前復(fù)溶的干產(chǎn)品形式存在。該液體制劑可含有常規(guī)添加劑，如混懸劑、乳化劑、非水載劑(其可包括可食用油)或防腐劑。還可將本發(fā)明的藥物組合物配制用于胃腸外給藥(例如，通過(guò)注射，例如推注或連續(xù)輸注)且可以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸液的單位劑量形式存在或以添加有防腐劑的多劑量容器存在。該組合物可采用混懸液、溶液或在油性或水性載劑中的乳劑形式，且可含有調(diào)配劑(formulatoryagents)，如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或通過(guò)溶液凍干獲得的活性成分可以為粉末形式，其在使用前與適宜的載劑，如滅菌、無(wú)熱原的水復(fù)溶。適用于直腸給藥的藥物組合物(其中載體為固體)最優(yōu)選以單位劑量栓劑存在。適宜的載體包括可可豆脂和其它本領(lǐng)域常用的物料，且該栓劑可通過(guò)以下方法便利地形成：將活性化合物和軟化的或融化的載體混合，然后在模具中放冷并成型。本發(fā)明的藥物組合物和方法在治療和預(yù)防上文所述的那些疾病和病癥中顯示出有利的效果。可見(jiàn)的有利效果例如關(guān)于有效性、劑量強(qiáng)度、給藥頻率、藥效學(xué)性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、較少的不良反應(yīng)、便利性、順應(yīng)性等。制備本發(fā)明的SGLT-2抑制劑和其前藥的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。有利地，本發(fā)明的化合物可通過(guò)文獻(xiàn)包括上文所引用的專利申請(qǐng)中所述的合成方法制備。優(yōu)選的制備方法如WO2006/120208和WO2007/031548中所述。關(guān)于化合物(I.9)，有利的結(jié)晶形式描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/117359和WO2011/039108中，將其整體引入本文作為參考。上述本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物和方法的任何一種可通過(guò)本領(lǐng)域已知的動(dòng)物模型測(cè)試。本發(fā)明的藥物組合物和方法可在遺傳上高胰島素的或糖尿病的動(dòng)物如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker肥胖(fa/fa)大鼠或Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠。此外，它們可在經(jīng)鏈脲霉素預(yù)治療的患有經(jīng)驗(yàn)性誘發(fā)糖尿病的動(dòng)物如Hanwistar或SpragueDawley大鼠中測(cè)試。藥理學(xué)實(shí)施例以下實(shí)施例顯示了本發(fā)明的藥物組合物對(duì)血糖控制和過(guò)度濾過(guò)的有益效果。優(yōu)選的該SGLT-2抑制劑為1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯，優(yōu)選為結(jié)晶形式(I.9X)。實(shí)施例1：過(guò)度濾過(guò)的治療在進(jìn)行不同時(shí)間長(zhǎng)度(例如1天至24個(gè)月)的臨床研究中，在正常血糖和高血糖的控制條件下，通過(guò)測(cè)定經(jīng)SGLT-2抑制劑治療后腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的變化來(lái)核實(shí)患有過(guò)度濾過(guò)患者的治療成功。受試者被給予25mg該SGLT-2抑制劑，一天一次。在研究中或研究結(jié)束時(shí)，與初始值相比或與安慰劑組或與給予不同治療的組相比，患有過(guò)度濾過(guò)的患者的GFR的顯著變化證明了本發(fā)明的藥物組合物在治療過(guò)度濾過(guò)中的有效性。GFR的測(cè)定如本文所述。也可測(cè)量腎功能的其它參數(shù)。這些參數(shù)包括：-腎血流動(dòng)力學(xué)功能的改變：有效腎血漿流量(ERPF)、腎血流量(RBF)、濾過(guò)分?jǐn)?shù)(FF)和腎血管阻力(RVR)；-全身血流動(dòng)力學(xué)功能的改變：平均動(dòng)脈壓(MAP)和動(dòng)脈硬度；-涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化的介質(zhì)的循環(huán)水平和交感神經(jīng)活性的標(biāo)記物的循環(huán)水平的變化；-尿測(cè)量中氧化亞氮、前列腺素類和白蛋白排泄的變化。這些參數(shù)通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)測(cè)定。制劑實(shí)施例以下可由類似本領(lǐng)域中已知的方法獲得的制劑實(shí)施例，其用于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，而非將本發(fā)明局限制于這些實(shí)施例的內(nèi)容。術(shù)語(yǔ)“活性物質(zhì)”是指本發(fā)明的SGLT-2抑制劑，尤其是式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結(jié)晶形式(I.9X)。用如針磨機(jī)(pin-mill)或噴射研磨機(jī)(jet-mill)的合適的研磨機(jī)研磨活性藥物成份或活性物質(zhì)，即化合物(I.9)，優(yōu)選為結(jié)晶形式(I.9X)，以在制備藥物組合物或劑型之前獲得所需粒徑分布。下表顯示本發(fā)明的優(yōu)選活性藥物成份的典型粒徑分布值X90、X50及X10的實(shí)施例。典型粒徑分布結(jié)果實(shí)施例1：每10ml含有50mg活性物質(zhì)的干燥安瓿組合物：活性物質(zhì)50.0mg甘露糖醇50.0mg注射用水補(bǔ)足10.0ml制備：將活性物質(zhì)及甘露糖醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。為了制得即用型溶液，將產(chǎn)物溶解于注射用水中。實(shí)施例2：每2ml含有25mg活性物質(zhì)的干燥安瓿組合物：活性物質(zhì)25.0mg甘露糖醇100.0mg注射用水補(bǔ)足2.0ml制備：將活性物質(zhì)及甘露糖醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。為了制得即用型溶液，將產(chǎn)物溶解于注射用水中。實(shí)施例3：含有50mg活性物質(zhì)的片劑組合物：制備：將(1)、(2)及(3)與(4)的水溶液混合在一起并制粒。向干燥的制粒材料中添加(5)。由此混合物壓制片劑，這些片劑為雙平面的、雙側(cè)有刻面且在一側(cè)上有分割凹痕。片劑直徑：9mm。實(shí)施例4：含有50mg活性物質(zhì)的膠囊組合物：制備：將(3)與(1)研磨。在劇烈混合下，將此研磨物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機(jī)中將此粉末混合物封裝至3號(hào)硬明膠膠囊中。實(shí)施例5：含有2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg活性物質(zhì)的片劑實(shí)施例6：片劑制備方法實(shí)施例7：含有其它填充劑的藥物組合物在環(huán)境溫度將共聚維酮溶解于純凈水中以制得制粒液體。在合適的混合機(jī)中混合本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、預(yù)膠凝淀粉及玉米淀粉以制得預(yù)混合物。用制粒液體潤(rùn)濕預(yù)混合物，且隨后制粒。經(jīng)合適的篩網(wǎng)篩分潤(rùn)濕的顆粒。在約60℃入口空氣溫度在流化床干燥器中干燥顆粒直至干燥失重值為1-4％。經(jīng)篩孔尺寸為1.0mm的篩網(wǎng)篩分干燥的顆粒。將硬脂酸鎂穿過(guò)篩網(wǎng)以去塊且添加至顆粒中。隨后，通過(guò)在合適的混合機(jī)中最終混合3分鐘制得最終混合物且壓制成片芯。在合適的混合機(jī)中在環(huán)境溫度將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵懸浮于純凈水中以制得包衣懸浮液。用該包衣懸浮液包覆所述片芯直至重量增加為約3％，以制得膜包衣片?？色@得以下制劑：成分毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片活性物質(zhì)2.55.010.025.050.0甘露糖醇133.4130.9125.9110.9221.8預(yù)膠凝淀粉18.018.018.018.036.0玉米淀粉18.018.018.018.036.0共聚維酮5.45.45.45.410.8硬脂酸鎂2.72.72.72.75.4膜包衣5.05.05.05.010.0總計(jì)185.0185.0185.0185.0370.0實(shí)施例8：含有其它崩解劑的藥物組合物在環(huán)境溫度將共聚維酮溶解于純凈水中以制得制粒液體。在合適的混合機(jī)中混合本發(fā)明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、預(yù)膠凝淀粉及玉米淀粉以制得預(yù)混合物。用該制粒液體潤(rùn)濕所述預(yù)混合物，且隨后制粒。經(jīng)合適的篩網(wǎng)篩分潤(rùn)濕的顆粒。在約60℃入口空氣溫度在流化床干燥器中干燥該顆粒直至干燥失重值為1-4％。經(jīng)篩孔尺寸為1.0mm的篩網(wǎng)篩分所述干燥的顆粒。向干燥的顆粒中添加交聯(lián)聚維酮并混合5分鐘以制得主要混合物。將硬脂酸鎂穿過(guò)篩網(wǎng)以去塊且添加至主要混合物中。隨后，通過(guò)在合適的混合機(jī)中最終混合3分鐘制得最終混合物，且以16kN的壓制力壓制成8mm圓形片芯。在合適的混合機(jī)中在環(huán)境溫度將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵懸浮于純凈水中以制得包衣懸浮液。用包衣懸浮液包覆片芯直至重量增加為約3％，以制得膜包衣片。可獲得以下制劑：按照上文所述測(cè)定片劑硬度、脆碎度、含量均一性、崩解時(shí)限及溶出性質(zhì)。實(shí)施例9：直接壓制制劑1.經(jīng)20目手動(dòng)篩網(wǎng)篩分活性成分、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素或聚乙二醇粉末。2.將上述物質(zhì)添加至高剪切混合機(jī)中并混合2分鐘。3.制備乳糖與膠體二氧化硅的預(yù)混合物(約1/1)。4.經(jīng)20目手動(dòng)篩網(wǎng)篩分預(yù)混合物并添加至混合機(jī)中。5.經(jīng)20目手動(dòng)篩網(wǎng)篩分剩余乳糖并添加至混合機(jī)中。6.在混合機(jī)中混合各組分2分鐘。7.經(jīng)30目手動(dòng)篩網(wǎng)篩分硬脂酸鎂并添加至混合機(jī)中。8.混合1分30秒，獲得最終混合物。9.在合適的壓片機(jī)上將最終混合物壓片。10.任選對(duì)片芯進(jìn)行膜包衣。成分毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片活性物質(zhì)2.50005.00010.0025.050.0乳糖一水合物43.750087.500175.0074.0148.0微晶纖維素12.500025.00050.0080.0160.0聚乙二醇---10.020.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.25002.5005.008.016.0羥基丙基纖維素1.87503.7507.50--膠體二氧化硅0.31250.6251.251.02.0硬脂酸鎂0.31250.6251.252.04.0膜包衣2.50004.0007.006.009.00純凈水適量適量適量適量適量總計(jì)65.000129.000257.00206.00409.00實(shí)施例10：含有0.5mg、5mg、25mg、100mg活性物質(zhì)的片劑在混合機(jī)中混合所述活性物質(zhì)(例如化合物(I.9)，優(yōu)選結(jié)晶形式(I.9X))、羥丙基纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。將此預(yù)混合物與乳糖一水合物及一部分微晶纖維素混合。用純凈水將所得混合物制粒。需要時(shí)，根據(jù)批量規(guī)模及所用設(shè)備，可制備用于分別的片劑批量的多個(gè)制顆粒部分。將顆粒排放至干燥器托盤上且干燥。接著研磨所述顆粒。向經(jīng)研磨顆粒中添加剩余微晶纖維素(對(duì)于除0.5mg之外的所有規(guī)格，以膠體二氧化硅的預(yù)混合物形式添加)，并混合。將硬脂酸鎂與一部分混合物預(yù)混合，篩分至剩余顆粒中，并混合。使用壓片機(jī)將最終片劑混合物壓制成片劑。使用合適的容器密封系統(tǒng)封裝成品片劑。實(shí)施例11：含有1mg、5mg、25mg活性物質(zhì)的片劑將該活性物質(zhì)(例如化合物(I.9)，優(yōu)選為結(jié)晶形式(I.9X))穿過(guò)篩網(wǎng)且添加至混合機(jī)或高剪切制粒機(jī)中。將羥丙基纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉穿過(guò)篩網(wǎng)，添加至藥物物質(zhì)中并混合。將微晶纖維素的顆粒內(nèi)(intra-granular)部分穿過(guò)篩網(wǎng)，進(jìn)入高剪切制粒機(jī)中且與藥物物質(zhì)預(yù)混合物混合。接著通過(guò)將乳糖穿過(guò)篩網(wǎng)將該材料添加至制粒機(jī)中并混合。用純凈水將所得混合物制粒。對(duì)于較大批量，需要時(shí)，根據(jù)批量規(guī)模及所用設(shè)備，可制備用于分別的片劑批量的多個(gè)制顆粒部分。將顆粒排放至干燥器托盤上且干燥。接著使顆粒穿過(guò)研磨機(jī)，進(jìn)入混合機(jī)中。預(yù)混合膠體二氧化硅與一部分粒外微晶纖維素。依次將此預(yù)混合物及剩余粒外微晶纖維素穿過(guò)研磨機(jī)進(jìn)入混合機(jī)中，且與經(jīng)研磨顆?；旌?。預(yù)混合硬脂酸鎂與一部分混合物，穿過(guò)研磨機(jī)進(jìn)入剩余顆粒中，并混合。使用壓片機(jī)將最終該片劑混合物壓制成片劑。使用合適的容器密封系統(tǒng)封裝成品片劑。關(guān)于藥物組合物和藥物劑型性質(zhì)的測(cè)試的實(shí)施例1.崩解度測(cè)試崩解度測(cè)試如USP31-NF26S2，第701章(崩解度)所述進(jìn)行。2.溶出度測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)溶出度測(cè)試描述于USP31-NF26S2，第711章(溶出度)中。使用攪拌速度為50rpm的槳法(裝置2)。溶出介質(zhì)為900mL溫度為37℃的0.05M磷酸鉀或磷酸鈉緩沖液(pH6.8)。在10、15、20、30和45分鐘后取樣。樣品通過(guò)HPLC分析。3.由激光衍射測(cè)量粒徑分布例如通過(guò)光散射或激光衍射技術(shù)進(jìn)行粒徑分布測(cè)量。為了測(cè)定粒度，例如通過(guò)分散單元將粉末裝入激光衍射分光儀中。測(cè)試方法詳細(xì)描述如下：設(shè)備：LaserDiffractionSpectrometerSympatecHELOS粒度分析儀。透鏡：R31(0.5/0.9μm–175μm)樣品分散單元：干法分散器RODOS/M真空器：Nilfisk進(jìn)料器：ASPIROS進(jìn)料速度：60.00mm/s初始?jí)毫Γ?.00巴進(jìn)樣器壓力：最大2毫巴參考測(cè)量：10秒循環(huán)時(shí)間：100毫秒觸發(fā)條件：總在光濃度≥1％有效之后0.0秒開(kāi)始，立即在光濃度≤1％5.0秒后或在30秒實(shí)際時(shí)間后停止光濃度：大致范圍為3-12％評(píng)估：HRLD樣品量：約100mg測(cè)量次數(shù)：2(一式雙份)根據(jù)制備商的推薦且使用制備商提供的軟件設(shè)定儀器。在移出一部分樣品之前徹底混合及滾轉(zhuǎn)樣品容器以確保測(cè)試到代表性樣品。通過(guò)使用刮勺將約100mg樣品轉(zhuǎn)移至ASPIROS玻璃小瓶中且給小瓶蓋上蓋子來(lái)制備雙份樣品。將蓋上蓋子的小瓶置于進(jìn)料器中。4.片劑硬度及脆碎度片劑硬度及脆碎度測(cè)試按照USP31-NF26S2，第1217章(片劑裂斷力)中所述進(jìn)行。實(shí)施例：化合物(I.9)和利格列汀的藥物組合物在下文中提供了包含化合物(I.9)(API1)和利格列汀(API2)的藥物組合物及其制備的實(shí)施例。將該活性藥物成分API1和API2在制粒步驟中處理并壓制單層片劑。開(kāi)始時(shí)，在環(huán)境溫度(約20℃)將共聚維酮溶解于純凈水中以制得制粒液體。在合適的混合機(jī)中將API1、API2、甘露糖醇、預(yù)膠凝淀粉及玉米淀粉混合以制得預(yù)混合物。用所述制粒液體潤(rùn)濕該預(yù)混合物，且隨后制粒。經(jīng)合適的篩網(wǎng)篩分潤(rùn)濕的顆粒。在約60℃入口空氣溫度在流化床干燥器中干燥所述顆粒直至干燥失重值為1-4％。經(jīng)篩孔尺寸為1.0mm的篩網(wǎng)篩分干燥的顆粒。向干燥的顆粒中添加交聯(lián)聚維酮和滑石并混合5分鐘以制得主要混合物。將硬脂酸鎂穿過(guò)篩網(wǎng)以去塊且添加至主要混合物中。隨后，通過(guò)在合適的混合機(jī)中最終混合3分鐘制得最終混合物，且以16kN的壓制力壓制成8mm圓形片芯。在合適的混合機(jī)中在環(huán)境溫度將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦、甘露糖醇及氧化鐵懸浮于純凈水中以制得包衣懸浮液。用包衣懸浮液包覆片芯直至重量增加為約3％，以制得膜包衣片?？色@得以下制劑：成分毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片毫克/片API12.55.010.025.050.0API25.05.05.05.05.0甘露糖醇113.55111.05106.0591.0566.05預(yù)膠凝淀粉18.018.018.018.018.0玉米淀粉19.819.819.819.819.8交聯(lián)聚維酮3.63.63.63.63.6共聚維酮5.45.45.45.45.4滑石9.09.09.09.09.0硬脂酸鎂3.153.153.153.153.15羥丙基甲基纖維素1.75001.75001.75001.75001.7500聚乙二醇0.60000.60000.60000.60000.6000氧化鐵0.01250.01250.01250.01250.0125二氧化鈦0.73750.73750.73750.73750.7375滑石0.90000.90000.90000.90000.9000甘露糖醇1.00001.00001.00001.00001.0000總計(jì)185.0185.0185.0185.0185.0當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3