本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適用于治療艱難梭菌感染的注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
艱難梭狀芽孢桿菌又稱艱難梭菌，這是一種一般寄生于人的腸道內(nèi)的厭氧性梭菌屬細菌。由于該類細菌是"衛(wèi)生保健相關(guān)感染（HAIs）"的成員之一，因此艱難梭狀芽孢桿菌近來受到了越來越多的關(guān)注。另外，該細菌的生長還與臨床長期使用某些抗生素有關(guān)，克林霉素或頭孢菌素類藥物或阿莫西林等抗生素的使用會殺滅腸道內(nèi)的某些原生菌群，而令以艱難梭狀芽孢桿菌為代表的另一些細菌更容易滋生，抗生素的使用導(dǎo)致了腸道菌群的紊亂，從而引發(fā)疾病。
不僅如此，艱難梭狀芽孢桿菌更是一種臭名昭著的復(fù)發(fā)性感染病菌，感染發(fā)生率在過去的20年間急速上升。僅2011年一年，美國艱難梭狀芽孢桿菌感染病例數(shù)近五十萬，死亡人數(shù)29,000人，其中80%為65歲以上的老人。死亡多在首次確診30天內(nèi)發(fā)生。
毒素B是艱難梭狀芽孢桿菌引發(fā)感染的毒素。毒素B能破壞腸壁，引起炎癥，隨后引發(fā)艱難梭狀芽孢桿菌特有的臨床癥狀，包括腹痛和水性腹瀉。老年人，以及由于潛在疾病或治療而處于免疫受損狀態(tài)的病人會遭受更大的影響。反復(fù)發(fā)作是艱難梭狀芽孢桿菌的一個最主要特征，約1/4的患者在初次感染后經(jīng)歷復(fù)發(fā)，而這些人群中又有40%會遭遇進一步的復(fù)發(fā)。
Bezlotoxumab由默沙東公司研究開發(fā)，是一種中和艱難梭狀芽孢桿菌毒素B的特異性人源單克隆抗體, 適用于18歲及其以上年齡的正在接受艱難梭菌感染的抗細菌治療或處于對艱難梭菌感染復(fù)發(fā)高風險的患者用于降低艱難梭菌的感染。Bezlotoxumab 最初由Medarex 開發(fā)，2009 年，該公司被百時美施貴寶收購，同年，默沙東以1.65 億美元的付款收購了這款抗體的所有權(quán)，并于2016年10月21日獲得FDA的批準。據(jù)GlobalData公司市場分析估計，美國、法國、德國、英國、意大利、西班牙和日本的抗艱難梭菌感染市場將從2014年的3.56億美元上升到2024年的15億美元，幾乎翻了四番。
Bezlotoxumab其制劑商品名為ZINPLAVA，規(guī)格1000mg/40ML，2-8攝氏度冰箱存放，用前需要用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。目前Bezlotoxumab公開的資料較少，美國FDA官方網(wǎng)站公布了其制劑的處方和使用信息。
FDA官方網(wǎng)站公布的Bezlotoxumab制劑處方信息：
發(fā)明者在實驗中發(fā)現(xiàn)，Bezlotoxumab制劑的規(guī)格為1000mg/40ML，存在裝量過大的問題，給生產(chǎn)、運輸、使用中帶來諸多不便，同時Bezlotoxumab制劑隨著放置時間的延長其純度和效價均有所降低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對以上不足，本發(fā)明提供了一種適用于治療艱難梭菌感染的注射液及其制備方法，本發(fā)明提供的一種適用于治療艱難梭菌感染的注射液，其配方組成和配方比例如下：
根據(jù)以上配方組成和配方比例制備的一種適用于治療艱難梭菌感染的注射液，其pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液。
本發(fā)明提供的注射液，其特征在于其配方組成和配方比例為：
根據(jù)以上配方組成和配方比例制備的一種適用于治療艱難梭菌感染的注射液，其pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液。
本發(fā)明提供的注射液，其特征在于其配方組成和配方比例為：
根據(jù)以上配方組成和配方比例制備的一種適用于治療艱難梭菌感染的注射液，其pH值調(diào)節(jié)劑為0.1mol/L的氫氧化鈉溶液。
本發(fā)明提供的注射液，其制備方法包括以下步驟 ：
步驟a. 西林瓶處理：將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機在300℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b. 配制：.稱取配方量的羧甲基纖維素鈉和Bezlotoxumab溶于10%~30%的注射用水中，攪拌混合20~30分鐘；
. 稱取配方量的聚山梨酯 80溶于60%~80%的注射用水中，攪拌溶解；
. 將中溶液加入到中溶液，攪拌混合均勻；
. 加入配方量的檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉二水合物、二亞乙基三胺五乙酸和氯化鈉，攪拌溶解混合均勻；
. 用注射用水定容至全量，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，pH調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，取樣檢測中間產(chǎn)品溶液，合格后準備灌封；
步驟c. 灌裝、壓塞、軋蓋：溶液過濾至灌裝間，按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中，壓塞、軋蓋；
步驟d. 燈檢、包裝：對產(chǎn)品進行燈檢，剔除不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟e. 檢驗合格后入庫。
本發(fā)明提供的注射液，其制備方法還包括以下步驟 ：
步驟a. 西林瓶處理：將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機在300℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b. 配制：.稱取配方量的羧甲基纖維素鈉和Bezlotoxumab溶于20%的注射用水中，攪拌混合25分鐘；
. 稱取配方量的聚山梨酯 80溶于70%的注射用水中，攪拌溶解；
. 將中溶液加入到中溶液，攪拌混合均勻；
. 加入配方量的檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉二水合物、二亞乙基三胺五乙酸和氯化鈉，攪拌溶解混合均勻；
. 用注射用水定容至全量，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，pH調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，取樣檢測中間產(chǎn)品溶液，合格后準備灌封；
步驟c. 灌裝、壓塞、軋蓋：溶液過濾至灌裝間，按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中，壓塞、軋蓋；
步驟d. 燈檢、包裝：對產(chǎn)品進行燈檢，剔除不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟e. 檢驗合格后入庫。
本發(fā)明提供的一種適用于治療艱難梭菌感染的注射液與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點：本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，工藝簡單，在制劑的長期存放過程中，其各項指標均未發(fā)生明顯變化，提高了制劑臨床使用的安全性。
具體實施方式
實施例1：
處方
制備工藝
步驟a. 西林瓶處理：將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機在300℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b. 配制：.稱取配方量的羧甲基纖維素鈉和Bezlotoxumab溶于20%的注射用水中，攪拌混合25分鐘；
. 稱取配方量的聚山梨酯 80溶于70%的注射用水中，攪拌溶解；
. 將中溶液加入到中溶液，攪拌混合均勻；
. 加入配方量的檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉二水合物、二亞乙基三胺五乙酸和氯化鈉，攪拌溶解混合均勻；
. 用注射用水定容至全量，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，pH調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，取樣檢測中間產(chǎn)品溶液，合格后準備灌封；
步驟c. 灌裝、壓塞、軋蓋：溶液過濾至灌裝間，按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中，壓塞、軋蓋；
步驟d. 燈檢、包裝：對產(chǎn)品進行燈檢，剔除不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟e. 檢驗合格后入庫。
實施例2：
處方
制備工藝:同實施例1
實施例3：
處方
制備工藝:同實施例1
實施例 4：
處方
制備工藝:同實施例1
實施例 5：
處方
制備工藝:同實施例1
對比實施例1：
處方
制備工藝:
步驟a. 西林瓶處理：將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機在300℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b. 配制：.稱取配方量的聚山梨酯 80、檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉二水合物、二亞乙基三胺五乙酸和氯化鈉溶于90%的注射用水中，攪拌混合均勻，加入配方量的Bezlotoxumab，攪拌至溶解；
.用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，pH調(diào)節(jié)完畢，加入注射用水定容至全量，攪拌混合均勻，取樣檢測中間產(chǎn)品溶液，合格后準備灌封；
步驟c. 灌裝、壓塞、軋蓋：溶液過濾至灌裝間，按照標示量灌裝于中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中，壓塞、軋蓋；
步驟d. 燈檢、包裝：對產(chǎn)品進行燈檢，剔除不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟e. 檢驗合格后入庫。
對比實施例2：
處方
制備工藝:
步驟a. 西林瓶處理：將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機在300℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b. 配制：.稱取配方量的聚山梨酯 80、檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉二水合物、二亞乙基三胺五乙酸和氯化鈉溶于90%的注射用水中，攪拌混合均勻，加入配方量的Bezlotoxumab，攪拌混合不能溶解；
.用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，pH調(diào)節(jié)完畢，加入注射用水定容至全量，攪拌混合藥液不能溶解。
對比實施例3：
處方
制備工藝：
步驟a. 西林瓶處理：將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機在300℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b. 配制：.稱取配方量的羧甲基纖維素鈉和Bezlotoxumab溶于20%的注射用水中，攪拌混合25分鐘；
. 稱取配方量的聚山梨酯 80溶于70%的注射用水中，攪拌溶解；
. 將中溶液加入到中溶液，攪拌混合均勻；
. 加入配方量的檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉二水合物、二亞乙基三胺五乙酸和氯化鈉，攪拌混合不能溶解；
. 用注射用水定容至全量，用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，pH調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合仍然不能溶解。
對比實施例4：
處方
制備工藝：同實施例1
對比實施例5：
處方
制備工藝：同對比實施例1
驗證實施例
1.中間產(chǎn)品檢測
將本發(fā)明實施例1～5與對比實施例1～5所得藥液進行外觀性狀，pH值等指標的中間產(chǎn)品檢測，其檢測結(jié)果見表1
表1 實施例1～5與對比實施例1～5中間產(chǎn)品考察結(jié)果
2. 長期試驗考察
將本發(fā)明實施例1～5與對比實施例1、4、5所得成品制劑置于2-8℃冰箱中，分別于第0、12、24個月取樣考察其外觀性狀、pH、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)和效價的變化，試驗結(jié)果見表1
表1 實施例1～5與對比實施例1、4、5長期試驗考察結(jié)果
由以上考察結(jié)果可知:本發(fā)明實施例外觀性狀、pH、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)和效價等各項指標均符合規(guī)定，明顯要優(yōu)于對比實施例。