本發(fā)明所述的含來那替尼等藥物活性成分藥用組合物的制備方法，通過控制造粒制備過程的顆粒最大含水量10％以下，或/和控制最終顆粒或組合物的含水量2％以下，可制得穩(wěn)定性良好藥物制劑，同時本發(fā)明方法制備的藥物組合物具有較好溶出性質(zhì)。
背景技術(shù)：
：(e)-n-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，也稱為來那替尼，具體結(jié)構(gòu)如下，是一種特定的蛋白激酶抑制劑。研究表明在許多實體腫瘤中存在egfr的高表達(dá)或異常表達(dá)。egfr與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。egfr的過表達(dá)在惡性腫瘤的演進(jìn)中起重要作用，膠質(zhì)細(xì)胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有egfr的過表達(dá)。在30％以上乳腺癌患者中可發(fā)現(xiàn)egfr和her2濃度升高。來那替尼是不可逆her2/egfr抑制劑，能有效抑制her1和her2酪氨酸激酶活性。從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。來那替尼具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，但是來那替尼易于降解，穩(wěn)定性差，尤其是在制成藥物組合物后，由于多種輔料的存在，會加速來那替尼降解，其降級雜質(zhì)的具體結(jié)構(gòu)式如下。而在臨床上應(yīng)用，由于來那替尼雜質(zhì)副作用大，通常來說，需要控制來那替尼制劑的降解雜質(zhì)含量小于0.2％，因此，需要提供穩(wěn)定性的來那替尼制劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是一種挑戰(zhàn)。專利cn102724970公開了一種來那替尼馬來酸鹽片劑制劑的制備方法，但該方法僅僅是針對改善來那替尼在制粒過程中表現(xiàn)出的粘結(jié)性。也就是改善了來那替尼在制粒過程中表現(xiàn)出的影響制粒的物理特性。而沒有針對于來那替尼自身不穩(wěn)定易于降解的化學(xué)特性。而僅僅改善制粒過程中的粘結(jié)性并不能保證最終制劑具有良好的穩(wěn)定性和好的溶出性質(zhì)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明公開了一種來那替尼藥物組合物制備方法，在制過程中，保持造粒期間顆粒最大含水量為10％以下，或/和最終所得顆粒的最大含水量為2％以下，可顯著改善來那替尼藥物組合物中活性成分的穩(wěn)定性和其溶出性質(zhì)。具體而言，在制備含有來那替尼顆粒過程中，保持造粒期間顆粒的最大含水量為10％以下的條件下，將(a)來那替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑合物，或其馬來酸鹽，(b)一種或多種選自糖醇和水溶脹性添加劑的填充劑，(c)崩解劑，(d)粘合劑，造粒的步驟。所得顆粒中活性成分來那替尼等化合物具有好的穩(wěn)定性和溶出性質(zhì)。為了進(jìn)一步提高顆粒中活性成分的穩(wěn)定性，可控制最終所得顆粒的最大含水量為2％以下(優(yōu)選2％、1.8％、1.6％、1.4％、1.2％、1.0％、0.8％、0.6％、0.4％、0.2％)。本發(fā)明還提供來那替尼藥物組合物的制備方法，保持造粒期間顆粒的最大含水量為10％以下的條件下，將(a)來那替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物，(b)一種或多種選自糖醇和水溶脹性添加劑的填充劑，(c)崩解劑，(d)粘合劑，造粒的步驟，再經(jīng)過干燥、壓縮所得顆粒等步驟，而制備得到含來那替尼藥物組合物?？刂谱罱K所得藥物組合物的最大含水量為2％以下(優(yōu)選2％、1.8％、1.6％、1.4％、1.2％、1.0％、0.8％、0.6％、0.4％、0.2％)，而進(jìn)一步提高藥物組合物的穩(wěn)定性和其溶出性。本發(fā)明所述的含來那替尼藥物組合物的制備方法，還包含造粒步驟后的包衣步驟。本發(fā)明所述的填充劑的選自糖醇、水溶脹性添加劑或其組合。用來改善化合物來那替尼穩(wěn)定性的糖醇選自甘露醇、赤蘚糖醇或木糖醇等，優(yōu)選甘露醇。水溶脹性填充劑為預(yù)膠凝淀粉、膠凝淀粉、微晶(結(jié)晶)纖維素、玉米淀粉、羥丙基甲基纖維素(hpmc-k100lv)、硫酸鈣、羧甲基淀粉鈉、羧甲纖維素(羧甲基纖維素)、羧甲纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、大豆卵磷脂、低取代的羥丙基纖維素、黃蓍膠粉和膨潤土。本發(fā)明所述的崩解劑包括己二酸、海藻酸、膠凝淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、水合二氧化硅、檸檬酸鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素(微晶纖維素)、合成硅酸鋁、小麥淀粉、米淀粉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、硬脂酸鈣、低取代的羥丙基纖維素、玉米淀粉、黃蓍膠粉、馬鈴薯淀粉、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、預(yù)膠凝淀粉、富馬酸單鈉、聚維酮、無水檸檬酸、甲基纖維素或者磷酸二氫鈣。其中，交聚維酮或羧甲基淀粉鈉優(yōu)選為本發(fā)明所述的崩解劑，更優(yōu)選交聚維酮。本發(fā)明所述的粘合劑可以為聚乙酸乙烯酯樹脂、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素2208、羥丙基甲基纖維素2906、羥丙基甲基纖維素2910、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚維酮，優(yōu)選聚維酮或羥丙基纖維素，更優(yōu)選聚維酮。本發(fā)明所使用的藥用輔料，這些藥用輔料種類為本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員所公知，藥用輔料為助流劑、潤滑劑、包衣中的一種或多種。本發(fā)明中所用的助流劑可以為水合二氧化硅(膠態(tài)二氧化硅)、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、合成硅酸鋁、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、磷酸三鈣、滑石粉、玉米淀粉或偏硅酸鋁鎂。本發(fā)明中所用的潤滑劑可以為可可脂肪、巴西棕櫚蠟、水合二氧化硅(膠態(tài)二氧化硅)、氫氧化鋁干凝膠、甘油脂肪酸酯、硅酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、硬化油、合成硅酸鋁、白蜂蠟、氧化鎂、酒石酸鈉鉀、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂醇、聚乙二醇40硬脂酸酯，優(yōu)選硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂。本發(fā)明中所用的包衣劑可以為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙酸乙烯酯樹脂或聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物rs和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體)，糖類，其中糖類包括糖醇蔗糖、甘露醇，以及歐巴代(商品名)，優(yōu)選歐巴代。本發(fā)明所述造粒期間顆粒的最大含水量在10％以下(優(yōu)選10％以下、9％以下、8.5％以下、8％以下、7.5％以下、7.0％以下、6.5％以下、6％以下或5％以下)，或/和最終顆?；蚪M合物最終含水量在2％以下(優(yōu)選2％、1.8％、1.6％、1.4％、1.2％、1.0％、0.8％、0.6％、0.4％、0.2％)，從而可以顯著增加藥物組合物中活性成分的穩(wěn)定性，減少降解雜質(zhì)的產(chǎn)生，同時，提高來那替尼溶出性。本發(fā)明中，“在保持造粒期間顆粒的最大含水量為10％以下的條件下將組分造粒的步驟”指用含有化合物那替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑合物、賦形劑及其它適當(dāng)添加劑的混合物進(jìn)行造粒，同時調(diào)節(jié)造粒條件，以便從造粒開始至完成將混合物和/或顆粒的最大含水量保持在10％以下，例如，同時調(diào)節(jié)造粒條件，其中從造粒機(jī)取樣以便從造粒機(jī)取樣的混合物和/或顆粒的含水量保持在10％以下。根據(jù)進(jìn)行造粒的裝置和環(huán)境，用于保持造粒期間顆粒的最大含水量為10％以下的造粒機(jī)的各參數(shù)(如進(jìn)氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或進(jìn)氣體積)可變化。如對于“保持造粒期間顆粒的最大含水量為10％以下”的條件，制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地設(shè)定各造粒機(jī)的各參數(shù)條件以便在造粒機(jī)實現(xiàn)該條件和造粒環(huán)境。而本發(fā)明中，“顆粒最終含水量為2％以下”指制得顆粒后、經(jīng)過干燥、而最終所得/使用顆粒(或稱為藥物組合物)所含的水分含量；同理“組合物最終含水量為2％以下”指制得本發(fā)明所述的劑型，如片劑、粉劑、膠囊等，其片劑和粉劑所含的水分量和膠囊中藥物組合物所含的水分量。本發(fā)明涉及的顆?；蚪M合物水分測定的方法，為紅外快速水分測定儀測定(測定溫度105℃)，該方法屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的測定水分的常用方法，廣泛應(yīng)用于顆粒劑、片劑、粉劑等中水分含量測定。在造粒開始時、造粒期間和造粒完成時的任何階段測量顆粒的含水量(％)。為了在造粒期間某些中點測量顆粒的含水量(％)，可將顆粒通過中斷造粒操作收集，并且可以通過造粒機(jī)的取樣口(如果有的話)收集。從在某些造粒階段測量的顆粒含水量(％)，預(yù)期在造粒條件不變的情況下連續(xù)造粒會導(dǎo)致顆粒含水量(％)超過10％，在這樣的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過調(diào)節(jié)影響顆粒含水量的各條件(如對于流化床造粒的進(jìn)氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或者進(jìn)氣體積，或者對于高速攪拌造粒的加水量)可將顆粒的最大含水量(％)調(diào)節(jié)至不超過10％。因此，如果不提供造粒機(jī)的各參數(shù)(如進(jìn)氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或進(jìn)氣體積)作為“保持造粒期間顆粒的最大含水量(％)為10％以下的條件”，本領(lǐng)域技術(shù)人員以造粒期間顆粒的最大含水量(％)作為指標(biāo)，可設(shè)定適合所用造粒機(jī)的各參數(shù)(如進(jìn)氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或進(jìn)氣體積)，從而可實施本發(fā)明。前述通過取樣設(shè)定造粒機(jī)的各參數(shù)(如進(jìn)氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或進(jìn)氣體積)可以在每次實施造粒時進(jìn)行，或者可進(jìn)行至少一次。應(yīng)理解一旦制藥領(lǐng)域技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)在所用造粒機(jī)中保持造粒期間顆粒的最大含水量為10％以下的各參數(shù)(如進(jìn)氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或進(jìn)氣體積)，他們可在下一次造粒中使用該設(shè)定值以實施造粒步驟而不需要取樣。本發(fā)明所述的造粒方法可以為濕法造粒。濕法造粒為流化床造粒和高速攪拌造粒，優(yōu)選流化床造粒。在制粒過程中通過控制粘合劑噴入速度及干燥溫度保證制粒過程中的最大水分小于10％；另外，在包衣過程中，控制包衣劑噴速及干燥溫度保證包衣過程中組合物的最大含水量小于10％。在流化床造粒的情況下，將化合物來那替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑合物等、賦形劑、崩解劑等藥用輔料混合，通過將粘合劑水溶液噴在其上可將混合物造粒。以造粒期間顆粒的最大含水量(％)作為指標(biāo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所用造粒機(jī)可適當(dāng)設(shè)定造粒機(jī)的各參數(shù)，例如，進(jìn)氣溫度、噴灑速度、噴灑氣壓或進(jìn)氣體積。例如，當(dāng)在實驗室水平(約1kg制粒規(guī)模)(流化床造粒機(jī)dpl-ⅱ(由重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司制造))進(jìn)行造粒時，可將進(jìn)氣溫度設(shè)定為約70℃至90℃；可將噴灑速度設(shè)定為6rpm至10rpm；可將噴灑氣壓設(shè)定為0.6至1.5bar。或者，當(dāng)在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)水平(100kg規(guī)模)(fl-120(由上海華發(fā)制藥機(jī)械有限公司制造))進(jìn)行造粒時，可將進(jìn)氣溫度設(shè)定為約70℃至90℃；可將噴灑速度設(shè)定400g/min至600g/min；可將噴氣體積設(shè)定為500至750nl/min。在高速攪拌造粒的情況下，用攪拌槳伴隨攪拌將純水加至來那替尼、賦形劑、崩解劑、粘合劑等，然后可通過捏合將混合物造粒。以造粒期間顆粒的最大含水量(％)作為指標(biāo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所用造粒機(jī)可適當(dāng)設(shè)定造粒機(jī)的各參數(shù)，例如，純水的添加率。將由此所得顆?；蚪M合物進(jìn)行干燥步驟(如果需要)。對干燥方式無特殊限制，可為真空干燥或鼓風(fēng)干燥或烘干或烤干。只要干燥顆粒直至最終含水量(干重法)為2.0％以下即可。例如，干燥溫度是室溫至100℃，優(yōu)選70℃至90℃，干燥時間是幾十分鐘至幾小時，優(yōu)選在10分鐘至30分鐘等級。本發(fā)明所述的藥物組合物劑型為固體制劑，優(yōu)選片劑、粒劑、粉劑(包括精細(xì)的粒劑)，或者膠囊劑，更優(yōu)選膠囊、片劑。固體制劑可通過廣泛已知的制備方法得到，制粒后最終干燥顆粒的最大含水控制2％以下，然后灌裝膠囊或直接包裝為顆粒劑。當(dāng)劑型為片劑，在壓片過程中控制壓片環(huán)境濕度保證最終素片的含水量小于2％(2％以下)，并通過對最終的組合物采用真空干燥法處理保證最終組合物的含水量小于2％。當(dāng)本發(fā)明所述的藥用組合物采用片劑時，可通過壓縮如上所述獲得的顆粒制備?？蓪嚎s的壓力在適當(dāng)范圍內(nèi)確定，壓力優(yōu)選5至15kn。而且，片劑形狀無特殊限制，優(yōu)選扁豆形、圓盤形、圓形、橢圓形(如囊片)、淚滴形或多角形(如三角形或菱形)?？赏ㄟ^盤式包衣機(jī)(pancoater)噴灑包衣劑的混懸液/溶液的方式將制備的片劑進(jìn)行包衣。在包衣完成后，再通過干燥過程將最終片劑的水分含量控制在2％以內(nèi)。干燥溫度可選擇40-80℃，優(yōu)選50-60℃。干燥方法可采用普通烘箱干燥或者真空干燥，優(yōu)選真空干燥。當(dāng)本發(fā)明藥用組合物采用粒劑時，如上所述獲得的顆?？芍苯邮褂没蛘呖赏ㄟ^適當(dāng)技術(shù)造粒成期望的粒狀。另外，可將由此制備的顆粒通過噴灑包衣劑的混懸液/溶液用包衣劑包衣。當(dāng)本發(fā)明藥用組合物采用粉劑時，可通過適當(dāng)技術(shù)用如上所述獲得的顆粒制備期望的粉劑或微粒。另外，可將由此制備的粉劑或微粒通過噴灑包衣劑的混懸液/溶液用包衣劑包衣。當(dāng)本發(fā)明藥用組合物采用膠囊劑時，可將前述顆?；蚍蹌┯媚z囊填裝。本發(fā)明所述的來那替尼可以為溶劑合物(包括水合物)或者藥學(xué)上可接受的鹽或者鹽的溶劑合物(包括水合物)。藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和扁桃酸鹽。其中，優(yōu)選馬來酸鹽，特別優(yōu)選馬來酸鹽的無水物，其結(jié)構(gòu)如下。本發(fā)明所述的的來那替尼或其可藥用鹽或溶劑合物等可按照us6002008、us6288082、us6297258、us6384051和us7399865中所述方法獲得，或通過商業(yè)途徑購得。通過本發(fā)明方法制備的藥物組合物，表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，尤其是來那替尼降解雜質(zhì)的增長速度顯著減小。在長期穩(wěn)定性試驗中，40℃，相對濕度(rh)為75％條件下放置6個月，組合物中的來那替尼降解雜質(zhì)增長小于0.2％。而在25℃，相對濕度(rh)為50％條件下放置24個月，組合物中的來那替尼降解雜質(zhì)增長小于0.1％；同時，本發(fā)明方法制備的藥物組合物，也表現(xiàn)出較好的溶出性、較快溶出速率(溶出實驗開始后10min為溶出80％)。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，含有來那替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑合物，填充劑，崩解劑，粘合劑，潤滑劑為硬脂酸富馬酸鈉。相對現(xiàn)有技術(shù)中藥物組合物穩(wěn)定性顯著提高、其降級雜質(zhì)明顯減少。附圖說明圖1：顯示實施例1中馬來酸來那替尼膠囊處方b1與處方a1的溶出對比曲線。圖2：顯示實施例4中馬來酸來那替尼片處方d1的溶出曲線。具體實施方式實施例1將來馬來酸來那替尼、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅按表1中的比例，采用流化床制粒，以5％的聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑，噴入粘合劑進(jìn)行制粒，制粒完成后停止噴入粘合劑，對顆粒進(jìn)行干燥。按表1中的比例加入硬脂富馬酸鈉。采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。表1：馬來酸來那替尼膠囊處方成分單位劑量(mg)比例(％)馬來酸來那替尼(無水的)29048.33甘露醇20233.67微晶纖維素366.00交聯(lián)聚維酮183.00膠態(tài)二氧化硅122.00聚乙烯吡咯烷酮305.00硬脂富馬酸鈉122.00合計600100按以上處方，使用dpl-ⅱ流化床(重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司制造)依照表2中的參數(shù)設(shè)定進(jìn)行制粒。表2：流化床制粒參數(shù)繼續(xù)將在不同條件下制粒的顆粒進(jìn)行干燥，按表3所示采用相同的干燥參數(shù)，通過控制干燥時間使最終顆粒的含水量在0～2％之間，即下表3中的處方a1和b1和c?；蛘呤亲罱K顆粒的含水量在1～2％之間，即下表3中的處方a2和b2。表3：不同處方顆粒的最終水分含量將由此在各條件下制粒和干燥的顆粒與表1中處方量的硬脂富馬酸鈉混合，將混合物填充膠囊。將馬來酸來那替尼膠囊裝入高密度聚乙烯瓶內(nèi)，放置穩(wěn)定性試驗考察降解產(chǎn)物的增加情況。結(jié)果如下表4：表4：馬來酸來那替尼膠囊的穩(wěn)定性考察結(jié)果，通過a1與a2及b1與b2的對比，可以看到通過控制最終藥物組合物的水分含量，可以顯著提高制劑的穩(wěn)定性，降低降解產(chǎn)物的量。通過a1和b1比較，采用本發(fā)明的制備方法，控制制粒過程中的最大含水量為10％同時控制最終制劑的含水量小于2％，所制的的制劑穩(wěn)定性顯著提高。證明采用本發(fā)明的制備方法制備的來那替尼膠囊穩(wěn)定性良好。實施例2溶出度實驗結(jié)果將實施例1的中處方b1與處方a1的馬來酸來那替尼膠囊進(jìn)行溶出度考察。在中國藥典溶出度測定方法第二法漿法中，使用900ml的ph1.0的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，進(jìn)行膠囊劑的溶出度考察，溶出介質(zhì)溫度37±0.5℃，槳速度為50rpm。在5，10，15，30，45min采集樣品，并通過紫外光譜儀在266nm進(jìn)行測定。本發(fā)明方法制備的馬來酸來那替尼膠囊的溶出度測定結(jié)果及溶出曲線顯示在圖1中?？v坐標(biāo)顯示來那替尼的溶出率，橫坐標(biāo)顯示時間(min)。結(jié)果顯示本方法制備的來那替尼膠囊(b1)溶出迅速，在15min即可溶出80％以上，顯著優(yōu)于處方a1的膠囊，表現(xiàn)出較好的溶出性、較快溶出速率。實施例3將來那替尼、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅按表1中的比例，采用流化床制粒，以5％的聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑，噴入粘合劑進(jìn)行制粒，制粒完成后停止噴入粘合劑，對顆粒進(jìn)行干燥。按表1中的比例加入硬脂富馬酸鈉。采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。表5：馬來酸來那替尼片處方成分單位劑量(mg)比例(％)馬來酸來那替尼(無水的)29036.25甘露醇33541.88微晶纖維素607.50交聯(lián)聚維酮253.13膠態(tài)二氧化硅162.00聚乙烯吡咯烷酮425.25交聯(lián)聚維酮162.00硬脂富馬酸鈉162.00合計800100按以上處方，使用dpl-ⅱ流化床(重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司制造)依照表2中的參數(shù)設(shè)定進(jìn)行制粒。表6：流化床制粒參數(shù)制粒條件c制粒條件d進(jìn)風(fēng)溫度70℃80℃噴霧轉(zhuǎn)速8rpm8rpm噴槍霧化壓力1.0bar1.2bar制粒過程的最大水分含量12.33％6.42％繼續(xù)將在不同條件下制粒的顆粒進(jìn)行干燥，按表7所示采用相同的干燥參數(shù)，通過控制干燥時間使最終顆粒的含水量在0～2％之間，最終的顆粒水分如表3所示。表7：不同處方顆粒的最終水分含量高水分條件顆粒低水分條件顆粒進(jìn)風(fēng)溫度70℃70℃物料溫度40℃40℃干燥時間13min9min干燥后的顆粒含量0.40％0.33％將干燥后的顆粒與顆粒外組分交聯(lián)聚維酮和硬脂富馬酸鈉混合混合，將混合物用單沖壓片機(jī)(19.2mm*10mm異形沖)壓成片劑。隨后，用高效包衣機(jī)(加拿大o’hara制造)將這些片劑用主要由聚乙烯醇組成的15w/v％包衣劑混懸液(opadry)各自薄膜包衣，使在各片劑中包衣的量為20mg。包衣過程中，依照表8參數(shù)控制包衣過程，使包衣過程中片劑的最大含水量控制在10％以下。表8：包衣過程中參數(shù)設(shè)定包衣參數(shù)進(jìn)風(fēng)溫度50℃噴霧速度6g/min出風(fēng)溫度40℃包衣過程中的最大水分含量3.5％將包衣后的片劑采用小型旋轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)進(jìn)行干燥，干燥溫度50℃，通過控制干燥時間使最終片劑的含水量在0～2％之間，如下表9中的c1和d1?；蛘呤亲罱K片劑的含水量在1～2％之間，即下表9中的c2和d2。表9：不同處方片劑最終水分含量將干燥后的來那替尼片裝入高密度聚乙烯瓶內(nèi)，放置穩(wěn)定性試驗考察降解產(chǎn)物的增加情況。結(jié)果如下表10：表10：馬來酸來那替尼片的穩(wěn)定性考察結(jié)果，通過c1與c2及d1與d2的對比，可以看到通過控制最終藥物組合物的水分含量，可以顯著提高制劑的穩(wěn)定性，降低降解產(chǎn)物的量。通過c1和d1比較，采用本發(fā)明的制備方法，控制制粒過程中的含水量為6.42％同時控制最終制劑的含水量小于1％，所制的的制劑穩(wěn)定性顯著提高，證明采用本發(fā)明的制備方法制備的來那替尼片穩(wěn)定性良好。實施例4溶出度實驗結(jié)果將實施例3的來那替尼片進(jìn)行溶出度考察。在中國藥典溶出度測定方法第二法漿法中，使用900ml的ph1.0的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，進(jìn)行膠囊劑的溶出度考察，溶出介質(zhì)溫度37±0.5℃，槳速度為50rpm。在5，10，15，30，45min采集樣品，并通過紫外光譜儀在266nm進(jìn)行測定。本發(fā)明方法制備的來那替尼片的溶出度測定結(jié)果及溶出曲線顯示在圖2中?？v坐標(biāo)顯示來那替尼的溶出率，橫坐標(biāo)顯示時間(min)。結(jié)果顯示本方法制備的來那替尼膠囊溶出迅速，在15min即可溶出80％以上，表現(xiàn)出較好的溶出性、較快溶出速率。當(dāng)前第1頁12