本申請是申請日為2011年9月30日、申請?zhí)枮?01180073564.2、發(fā)明名稱為“易服用性固體制劑”的申請的分案申請。本發(fā)明涉及一種改善了服用性的易服用性口服制劑和/或用于改善了溶出性的易服用性制劑的包衣用組合物。
背景技術：
：：現(xiàn)在，在醫(yī)藥品中，口服制劑所占的比例高并且其中固體制劑是主流，其中存在大量服用量多的制劑，并且這些制劑在制成單一單元的片劑時成為大型化而在制成散劑·顆粒劑時會因密度低而成為體積大的制劑，這對吞咽功能低的兒童、老年人而言，在多數(shù)情況下服用困難。雖然以提高片劑服用性為目的而對口腔崩解片劑技術進行了開發(fā)，但其主藥含量占整個片劑的量少，因此不適于主藥含量多的制劑。當增大口腔崩解片劑時，會導致崩解后口腔內(nèi)的異物感變重。并且，若主藥中有苦味等令人不快的味道，則會存在對其掩蓋困難等課題。另外，作為服用性良好的劑型還提出了液體制劑、果凍劑等制劑，但當主藥含量高時，即使采取這些劑型也難以掩蓋味道，還存在要確保在水中的穩(wěn)定性的課題。作為服用量多的制劑的例子，有以陰離子交換樹脂的考來替蘭作為活性成分的降膽固醇制劑，并且為了將制劑小型化而便于服用，開發(fā)了多單元制劑(小片(迷你片)分裝劑)并在進行銷售。在日本特許第3883505號(專利文獻1)中有如下記載：為了改善考來替蘭的多單元制劑(小片)的服用性，采用水溶性高分子纖維素進行包衣后再用乙基纖維素進行包衣，由此能夠防止小片在口腔內(nèi)發(fā)生崩解、凝集而使服用性變差的問題。但是，未發(fā)現(xiàn)有關使片劑具有良好滑動性而易于吞咽的技術的記載。近年來，作為使固體制劑易于吞咽的方法，正在不斷開發(fā)對粘膜滑動性良好的膠凝劑加以利用的技術。例如，在日本特表2000-516222(專利文獻2)中公開有一種制劑，其中，對顆粒、微丸和小片的內(nèi)層以高粘度的膠凝劑進行包衣，對外層以低粘度的膠凝劑進行包衣，由此，對口腔內(nèi)的凝聚性、苦味掩蓋性和易吞咽性進行了改善。但是，在此所公開的方法中，具有在形成凝膠前需要花費的時間長、所形成的凝膠對粘膜的附著性增高的缺點。在日本特開2002-275054(專利文獻3)中公開了一種易于吞咽的片劑，其為采用包衣液進行包衣而成，其中，使用黃原膠作為膠凝劑，當包衣固體成分組成設為100份時，采用添加了40份以上的糖醇的包衣液。當被含在口腔內(nèi)時，上述包衣會產(chǎn)生滑溜感，并且沒有粘稠感地在粘膜上達到良好的滑動感，但在單獨使用黃原膠的情況下口腔內(nèi)所形成的凝膠會過于柔軟、對苦味的掩蓋不充分，在粘膜上的滑動感方面也需進一步改善。在日本特許第4267926號(專利文獻4)中，公開了一種凝膠化膜劑。公開了該膜劑是一種通過以多價金屬鹽進行交聯(lián)的聚羧乙烯層來夾持藥物層而成的片狀制劑，其在口腔內(nèi)迅速發(fā)生凝膠化，并在喉等部位發(fā)生卡掛的情況少，使苦味也得到掩蓋。但是，其未公開與片劑、顆粒劑的包衣相關的技術。本技術的聚羧乙烯是作為基于多價金屬離子進行交聯(lián)而成的粘度非常高的溶液而應用于制造工序中，因此認為難以用來對片劑、顆粒劑進行噴射包衣(參照后述參考例1)。因此，采用本技術所能夠制造的是膜劑，需要所謂“涂布”這種特殊工藝及裝置，與片劑或顆粒劑的包衣相比，制造成本趨向增大。并且，如后述參考例2所述，通過改良本技術以使能夠進行噴射包衣而制造的包衣小片，未獲得在實用上應滿足的易吞咽性。另一方面，當用膠凝劑進行包衣時，若在消化管內(nèi)形成凝膠，則可能會抑制藥物擴散而引起溶出延遲的現(xiàn)象。在日本特開平11-60472(專利文獻5)中公開了通過在以甲基纖維素進行包衣制成的易吞咽包衣片中添加糖類來防止溶出延遲。但是，當使該包衣片形成小片化時，不能指望在口腔內(nèi)的凝聚感。如此一來，防止在以膠凝劑進行包衣的制劑中發(fā)生藥物溶出延遲是個大課題?，F(xiàn)有技術文獻專利文獻專利文獻1：日本特許第3883505號；專利文獻2：日本特表2000-516222號；專利文獻3：日本特開2002-275054號；專利文獻4：日本特許第4267926號；專利文獻5：日本特開平11-60472號。技術實現(xiàn)要素：如上所述，在口服制劑、特別是服用量多的片劑等制劑中，希望提供一種具有掩蓋苦味等令人不快的味道的效果、具有良好吞咽性、并且容易制造的包衣制劑。另外，還希望提供一種溶出性得到改善的包衣制劑。本發(fā)明的課題在于提供一種具有上述性質(zhì)中的任一者以上、優(yōu)選具有上述全部性質(zhì)的包衣制劑，以及用于制造該包衣制劑的包衣用組合物。鑒于上述問題，本發(fā)明人等以改善口服用制劑的服用性為目的進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)：通過使作為增粘劑的聚羧乙烯等第一增粘劑與黃原膠等第二增粘劑之間進行組合，并采用添加了作為粘度調(diào)節(jié)劑的少量多價金屬化合物的包衣用組合物來包覆片劑等口服用固體物質(zhì)，由此會掩蓋令人不快的味道并容易在粘膜上滑動，因此會變得易于吞咽而且在制造上變?nèi)菀?。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)通過在包衣用組合物中添加三氯蔗糖(sucralose)進一步改善令人不快的味道的掩蓋效果。并且，本發(fā)明人等，還發(fā)現(xiàn)通過在包衣用組合物中添加羥丙基甲基纖維素(下面，有時稱作“hpmc”)、具有特定性質(zhì)的糖或糖醇能夠使覆膜在吞咽后迅速崩解、防止溶出延遲，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的第一方案是下述包衣用組合物。[1-1]一種包衣用組合物，其中，其含有：作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑，優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑；多價金屬化合物；以及，選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的第二增粘劑；并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。[1-1a]一種包衣用組合物，其含有聚羧乙烯、多價金屬化合物和黃原膠。[1-2]如前述[1-1]所述的包衣用組合物，其中，第一增粘劑是實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。[1-2a]如前述[1-1a]所述的包衣用組合物，其中，聚羧乙烯實質(zhì)上未進行交聯(lián)。[1-3]如前述[1-1]、[1-2]、[1-1a]和[1-2a]中任一項所述的包衣用組合物，其中，其還含有20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。[1-4]如前述[1-1]～[1-3]、[1-1a]和[1-2a]中任一項所述的包衣用組合物，其中，其還含有hpmc。[1-5]如前述[1-4]所述的包衣用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[1-5a]如前述[1-4]所述的包衣用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[1-6]如前述[1-1]～[1-5]中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，相對于第一增粘劑的含量，多價金屬化合物的含量為2～15質(zhì)量％。[1-6a]如前述[1-1a]、[1-2a]、[1-3]、[1-4]和[1-5a]中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，多價金屬化合物的含量相對于聚羧乙烯的含量為2～15質(zhì)量％。[1-7]如前述[1-1]～[1-6]、[1-1a]、[1-2a]、[1-5a]和[1-6a]中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，含有醇作為溶劑。[1-8]如前述[1-1]～[1-7]、[1-1a]、[1-2a]、[1-5a]和[1-6a]中任一項所述的包衣用組合物，其中，其還含有三氯蔗糖。[1-9]如前述[1-8]所述的包衣用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[1-9a]如前述[1-8]所述的包衣用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。通過本發(fā)明的第一方案的包衣用組合物進行包衣的口服用組合物，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性，具有良好的吞咽性。或者，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的包衣用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。在另外其它優(yōu)選方案的包衣用組合物中，能夠容易地對藥芯進行噴射包衣，并且也容易使其干燥。另外，本發(fā)明的第二方案是下述口服用組合物。[2-1]一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有：作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑，優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑；多價金屬化合物；以及，選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的第二增粘劑；并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。[2-1a]一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯、以及在該藥芯上的含有聚羧乙烯、多價金屬化合物和黃原膠的包衣。[2-2]如前述[2-1]所述的口服用組合物，其中，第一增粘劑是實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。[2-2a]如前述[2-1a]所述的口服用組合物，其中，聚羧乙烯實質(zhì)上未進行交聯(lián)。[2-3]如前述[2-1]、[2-2]、[2-1a]和[2-2a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。[2-4]如前述[2-1]～[2-3]、[2-1a]和[2-2a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有hpmc。[2-5]如前述[2-4]所述的口服用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(相對于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[2-5a]如前述[2-4]所述的口服用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(相對于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[2-6]如前述[2-1]～[2-5]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，相對于第一增粘劑的含量，多價金屬化合物的含量為2～15質(zhì)量％。[2-6a]如前述[2-1a]、[2-2a]、[2-3]、[2-4]和[2-5a]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，多價金屬化合物的含量相對于聚羧乙烯的含量為2～15質(zhì)量％。[2-7]如前述[2-1]～[2-6]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯(錠核)。[2-8]如前述[2-1]～[2-7]中任一項所述的口服用組合物，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的增粘劑。[2-9]如前述[2-1]～[2-8]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一項所述的口服用組合物，其中，藥芯與前述包衣之間還具有密封包衣(sealcoating)。[2-10]如前述[2-1]～[2-9]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有三氯蔗糖。[2-11]如前述[2-10]所述的口服用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3～20質(zhì)量％(相對于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[2-11a]如前述[2-10]所述的口服用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％(相對于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[2-12]如前述[2-9]～[2-11]和[2-11a]中任一項所述的口服用組合物，其中，密封包衣與前述包衣之間還具有中間包衣。本發(fā)明的第二方案的口服用組合物，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。另外，本發(fā)明的第三方案是下述口服用組合物。[3-1]一種口服用組合物，其通過采用在溶解有多價金屬化合物的醇溶液中分散有作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑和第二增粘劑而形成的液體對含有有效成分的藥芯進行噴射包衣來獲得，其中，優(yōu)選該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯或海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)。[3-1a]一種口服用組合物，其通過將在溶解了多價金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黃原膠的液體對含有有效成分的藥芯進行噴射包衣來獲得。[3-2]如前述[3-1]所述的口服用組合物，其中，第一增粘劑是實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。[3-2a]如前述[3-1a]所述的口服用組合物，其中，聚羧乙烯實質(zhì)上未進行交聯(lián)。[3-3]如前述[3-1]、[3-2]、[3-1a]和[3-2a]中任一項所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還分散有20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。[3-4]如前述[3-1]～[3-3]、[3-1a]和[3-2a]中任一項所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還含有hpmc。[3-5]如前述[3-4]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[3-5a]如前述[3-4]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[3-6]如前述[3-1]～[3-5]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，相對于第一增粘劑的含量，多價金屬化合物的含量為2～15質(zhì)量％。[3-6a]如前述[3-1a]、[3-2a]、[3-3]、[3-4]和[3-5a]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，多價金屬化合物的含量相對于聚羧乙烯的含量為2～15質(zhì)量％。[3-7]如前述[3-1]～[3-6]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。[3-8]如前述[3-1]～[3-7]中任一項所述的口服用組合物，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的增粘劑。[3-9]如前述[3-1]～[3-8]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一項所述的口服用組合物，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。[3-10]如前述[3-1]～[3-9]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一項所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。[3-11]如前述[3-10]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[3-11a]如前述[3-10]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[3-12]如前述[3-9]～[3-11]和[3-11a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(sealcoating)上還具有中間包衣(middlecoating)。本發(fā)明的第三方案的口服用組合物，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。另外，本發(fā)明的第四方案是下述口服用組合物的制造方法。[4-1]一種口服用組合物的制造方法，其特征在于，其采用在溶解有多價金屬化合物的醇溶液中分散有作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑、以及第二增粘劑而形成的液體對含有有效成分的藥芯進行噴射包衣，其中，優(yōu)選該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)。[4-1a]一種口服用組合物的制造方法，其特征在于，將在溶解了多價金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黃原膠的液體，對含有有效成分的藥芯進行噴射包衣。[4-2]如前述[4-1]所述口服用組合物的制造方法，其中，第一增粘劑是實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。[4-2a]如前述[4-1a]所述的口服用組合物的制造方法，其中，聚羧乙烯未實質(zhì)上進行交聯(lián)。[4-3]如前述[4-1]、[4-2]、[4-1a]和[4-2a]中任一項所述口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還分散有20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。[4-4]如前述[4-1]～[4-3]、[4-1a]和[4-2a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還含有hpmc。[4-5]如前述[4-4]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[4-5a]如前述[4-4]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[4-6]如前述[4-1]～[4-5]中任一項所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，相對于第一增粘劑的含量，多價金屬化合物的含量為2～15質(zhì)量％。[4-6a]如前述[4-1a]、[4-2a]、[4-3]、[4-4]和[4-5a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，多價金屬化合物的含量相對于聚羧乙烯的含量為2～15質(zhì)量％。[4-7]如前述[4-1]～[4-6]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一項所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。[4-8]如前述[4-1]～[4-7]中任一項所述口服用組合物的制造方法，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的增粘劑。[4-9]如前述[4-1]～[4-8]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。[4-10]如前述[4-1]～[4-9]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。[4-11]如前述[4-10]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，前述噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[4-11a]如前述[4-10]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，前述噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[4-12]如前述[4-9]～[4-11]和[4-11a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(sealcoating)上還具有中間包衣(middlecoating)。本發(fā)明第四方案的口服用組合物的制造方法，能夠容易地對藥芯進行噴射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所獲得的口服用組合物，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在采用更優(yōu)選方案的制造方法所獲得的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。另外，本發(fā)明的第五方案是下述包衣用組合物。[5-1]一種包衣用組合物，其中，其含有通過與水分接觸而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇、以及hpmc。[5-2]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上。[5-2a]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。[5-3]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組。[5-3a]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[5-4]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。[5-4a]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[5-5]如前述[5-3]、[5-4]、[5-3a]或[5-4a]所述的包衣用組合物，其中，還含有多價金屬化合物。[5-6]如前述[5-1]～[5-5]和[5-2a]～[5-4a]中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，hpmc與前述糖或糖醇的配合比為1:1～1:4。[5-7]如前述[5-4]～[5-6]中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％。[5-7a]如前述[5-4a]、[5-5]和[5-6]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％。[5-8]如前述[5-1]～[5-7]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一項所述的包衣用組合物，其特征在于，作為溶劑含有醇。[5-9]如前述[5-1]～[5-8]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一項所述的包衣用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿(reducedmaltosesyrup)和海藻糖所構成的組。[5-10]如前述[5-9]所述的包衣用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[5-11]如前述[5-1]～[5-10]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一項所述的包衣用組合物，其中，其還含有三氯蔗糖。[5-12]如前述[5-11]所述的包衣用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[5-12a]如前述[5-11]所述的包衣用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。通過本發(fā)明第五方案的包衣組合物進行包衣的口服用組合物，顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑溶出性。另外，在優(yōu)選方案的包衣用組合物中，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性。或者，能夠獲得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在另外其它優(yōu)選方案的包衣用組合物中，能夠容易地對藥芯進行噴射包衣并也容易使其干燥。另外，本發(fā)明的第六方案是下述口服用組合物。[6-1]一種口服用組合物，其具有藥芯和包衣，并且，該藥芯含有有效成分，該包衣含有通過與水分接觸而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇以及hpmc。[6-2]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上。[6-2a]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。[6-3]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組。[6-3a]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[6-4]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。[6-4a]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[6-5]如前述[6-3]、[6-4]、[6-3a]和[6-4a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有多價金屬化合物。[6-6]如前述[6-1]～[6-5]和[6-2a]～[6-4a]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，hpmc與前述糖或糖醇的配合比為1:1～1:4。[6-7]如前述[6-4]～[6-6]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(相對于包衣中的全部成分的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的一種的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％。[6-7a]如前述[6-4a]、[6-5]和[6-6]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(相對于包衣中的全部成分的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％。[6-8]如前述[6-1]～[6-7]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一項所述的口服用組合物，其中，藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。[6-9]前述[6-1]～[6-8]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構成的組。[6-10]如前述[6-9]所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[6-11]如前述[6-1]～[6-10]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有三氯蔗糖。[6-12]如前述[6-11]所述的口服用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(相對于包衣中的全部成分的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的一種的含量為3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[6-12a]如前述[6-11]所述的口服用組合物，其特征在于，hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(相對于包衣中的全部成分的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[6-13]如前述[6-8]～[6-12]和[6-12a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(sealcoating)上還具有中間包衣(middlecoating)。本發(fā)明的第六方案的口服用組合物，盡管由增粘劑進行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在優(yōu)選方案的口服用組合物中，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。另外，本發(fā)明的第七方案是下述口服用組合物。[7-1]一種口服用組合物，其通過將在醇溶液中分散通過與水分接觸而進行凝膠化的增粘劑、20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇以及hpmc而成的液體對含有有效成分的藥芯進行噴射包衣來獲得。[7-2]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上。[7-2a]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。[7-3]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組。[7-3a]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[7-4]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。[7-4a]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[7-5]如前述[7-3]、[7-4]、[7-3a]或[7-4a]所述的口服用組合物，其中，進行噴射包衣的液體中還含有多價金屬化合物。[7-6]如前述[7-1]～[7-5]和[7-2a]～[7-4a]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc與前述糖或糖醇的配合比為1:1～1:4。[7-7]如前述[7-4]～[7-6]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％。[7-7a]如前述[7-4a]、[7-5]和[7-6]中任一項所述的口服用組合物，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為7～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％。[7-8]如前述[7-1]～[7-7]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一項所述的口服用組合物，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。[7-9]前述[7-1]～[7-8]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構成的組。[7-10]如前述[7-9]所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[7-11]如前述[7-1]～[7-10]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一項所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。[7-12]如前述[7-11]中所述的口服用組合物，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[7-12a]如前述[7-11]中所述的口服用組合物，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[7-13]如前述[7-8]～[7-12]和[7-12a]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(sealcoating)上還具有中間包衣(middlecoating)。本發(fā)明第七方案的口服用組合物，是通過將醇溶液噴射包衣在藥芯上并進行干燥來獲得，在制造上容易。另外，盡管由增粘劑進行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在優(yōu)選方案的口服用組合物中，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。另外，本發(fā)明的第八方案是下述口服用組合物的制造方法。[8-1]一種口服用組合物的制造方法，其特征在于，其通過將在溶解有多價金屬化合物的醇溶液中分散通過與水分接觸而進行凝膠化的增粘劑、20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇以及hpmc而成的溶液，對含有有效成分的藥芯進行噴射包衣。[8-2]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上。[8-2a]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有黃原膠。[8-3]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組。[8-3a]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[8-4]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。[8-4a]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[8-5]如前述[8-1]～[8-4]和[8-2a]～[8-4a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc與前述糖或糖醇的配合比為1:1～1:4。[8-6]如前述[8-4]或[8-5]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的一種的含量為3～15質(zhì)量％和3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％。[8-6a]如前述[8-4a]或[8-5]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％。[8-7]如前述[8-1]～[8-6]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一項所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。[8-8]如前述[8-1]～[8-7]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一項所述口服用組合物的制造方法，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。[8-9]前述[8-1]～[8-8]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構成的組。[8-10]如前述[8-9]所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[8-11]如前述[8-1]～[8-10]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。[8-12]如前述[8-11]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[8-12a]如前述[8-11]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進行噴射包衣的液體的hpmc的含量為5～35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3～20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[8-13]如前述[8-8]～[8-12]和[8-12a]中任一項所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(sealcoating)上還具有中間包衣(middlecoating)。本發(fā)明第八方案的口服用組合物的制造方法，能夠容易地對藥芯進行噴射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所得到的口服用組合物，盡管由增粘劑進行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在采用優(yōu)選方案的制造方法所獲得的包衣用組合物中，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。另外，本發(fā)明的第九方案是下述口服用組合物。[9-1]一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有：選自于由在水存在時通過多價金屬離子進行了交聯(lián)的聚羧乙烯和通過多價金屬離子進行了交聯(lián)的海藻酸鈉所構成的組中的凝膠狀物質(zhì)；以及選自于由黃原膠和瓜爾膠所構成的組中的至少一種以上的增粘劑。[9-2]如前述[9-1]所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。[9-3]如前述[9-1]或[9-2]所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有hpmc。[9-4]如前述[9-3]所述的口服用組合物，其特征在于，凝膠狀物質(zhì)的含量為3～15質(zhì)量％或3～20質(zhì)量％(相對于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同)、增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％。[9-5]如前述[9-1]～[9-4]中任一項所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有三氯蔗糖。[9-6]如前述[9-5]所述的口服用組合物，其特征在于，凝膠狀物質(zhì)的含量為3～20質(zhì)量％(相對于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同)、增粘劑的含量為10～40質(zhì)量％、hpmc的含量為5～35質(zhì)量％、前述糖或糖醇的含量為10～50質(zhì)量％、并且三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％。[9-7]如前述[9-1]～[9-6]中任一項所述的口服用組合物，其中，藥芯與前述包衣之間還具有密封包衣。[9-8]如前述[9-7]所述的口服用組合物，其中，密封包衣與前述包衣之間還具有中間包衣。本發(fā)明第九方案的口服用組合物，與本發(fā)明第二方案的口服用組合物通過口腔內(nèi)的唾液等的水分所生成的產(chǎn)物相同。即，本發(fā)明第九方案的口服用組合物，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性。或者，能夠獲得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。另外，本發(fā)明的第十方案是下述口服用組合物。[10-1]一種口服用組合物，其具有：片劑芯(優(yōu)選為小片)，該片劑芯(優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的左氧氟沙星水合物，并且還含有結晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉(α化デンプン)(例如，swelstarwb-1(商品名))和硬脂富馬酸鈉；密封包衣，該密封包衣位于該片劑芯上，并且含有hpmc(例如，tc-5r(商品名))和聚乙二醇6000(マクロゴール6000)(商品名)；以及，包衣，該包衣位于該密封包衣上，并且含有聚羧乙烯(例如，卡波普974p(商品名))、氯化鈣、黃原膠、三氯蔗糖、hpmc(例如，tc-5e(商品名))、赤蘚醇和hpc(例如，hpc－l(商品名))。[10-2]如上述[10-1]所述的口服用組合物，前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為69.7質(zhì)量％、結晶纖維素的含量為6.2質(zhì)量％、羧甲基淀粉鈉的含量為17.7質(zhì)量％、預膠化淀粉的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為3.7質(zhì)量％，前述密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為95.2質(zhì)量％、以及聚乙二醇6000(商品名)的含量為4.8質(zhì)量％，前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為12.7質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.5質(zhì)量％、黃原膠的含量為25.3質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％、hpmc的含量為15.2質(zhì)量％、赤蘚醇的含量為35.4質(zhì)量％、以及hpc的含量為10.1質(zhì)量％。[10-3]如上述[10-1]所述的口服用組合物，前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為69.7質(zhì)量％、結晶纖維素的含量為6.2質(zhì)量％、羧甲基淀粉鈉的含量為17.7質(zhì)量％、預膠化淀粉的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為3.7質(zhì)量％，前述密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為95.2質(zhì)量％、以及聚乙二醇6000(商品名)的含量為4.8質(zhì)量％，前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.4質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.4質(zhì)量％、黃原膠的含量為26.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％、hpmc的含量為15.8質(zhì)量％、赤蘚醇的含量為36.8質(zhì)量％、以及hpc的含量為10.5質(zhì)量％。本發(fā)明的第十方案的口服用組合物，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸@得對來自有效成分的左氧氟沙星水合物的令人不快的味道的掩蓋效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。另外，本發(fā)明的第十一方案是下述口服用組合物。[11-1]一種口服用組合物，其具有：片劑芯(優(yōu)選為小片)，該片劑芯(優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的鹽酸伐昔洛韋，并且還含有(i)部分預膠化淀粉(例如，pcs(商品名))、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉(例如，swelstarwb-1(商品名))、滑石和硬脂富馬酸鈉、或者(ⅱ)部分預膠化淀粉(例如，pcs(商品名))、預膠化淀粉(例如，swelstarwb-1(商品名))、滑石和硬脂富馬酸鈉；密封包衣，該密封包衣位于該片劑芯上，并且含有(ⅲ)預膠化淀粉(例如，swelstarwb-1(商品名))和赤蘚醇、或者含有(iv)hpmc(例如，tc-5e(商品名))和赤蘚醇；以及包衣，該包衣位于該密封包衣上，并且含有聚羧乙烯(例如，卡波普974p(商品名))、氯化鈣、黃原膠、三氯蔗糖、hpmc(例如，tc-5e(商品名))、赤蘚醇和hpc(例如，hpc－l(商品名))。[11-2]如上述[11-1]所述的口服用組合物，其中，前述片劑芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％、部分預膠化淀粉的含量為4.6質(zhì)量％、羧甲基淀粉鈉的含量為13.6質(zhì)量％、預膠化淀粉的含量為2.0質(zhì)量％、滑石的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％；前述密封包衣的赤蘚醇的含量(密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為90質(zhì)量％、以及預膠化淀粉的含量為10質(zhì)量％；前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為16.7質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.6質(zhì)量％、黃原膠的含量為23.4質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％、hpmc的含量為13.9質(zhì)量％、赤蘚醇的含量為33.4質(zhì)量％、以及hpc的含量為11.1質(zhì)量％。[11-3]如上述[11-1]所述的口服用組合物，其中，前述片劑芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％、部分預膠化淀粉的含量為18.7質(zhì)量％、預膠化淀粉的含量為1.5質(zhì)量％、滑石的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％；前述密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為29.4質(zhì)量％、以及赤蘚醇的含量為70.6質(zhì)量％；前述包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.3質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.2質(zhì)量％、黃原膠的含量為26.1質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％、hpmc的含量為15.5質(zhì)量％、赤蘚醇的含量為37.3質(zhì)量％、以及hpc的含量為10.6質(zhì)量％。本發(fā)明的第十一方案的口服用組合物，其滑動性良好且對粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，獲得對來自有效成分的鹽酸伐昔洛韋的令人不快的味道的掩蓋效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。本發(fā)明優(yōu)選的具有包衣的組合物，通過少量水或唾液而使片劑表層迅速發(fā)生凝膠化，同時通過從多價金屬化合物生成的多價金屬離子來對作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑、優(yōu)選為聚羧乙烯和/或海藻酸鈉等第一增粘劑進行交聯(lián)，從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此會變得容易在粘膜上滑動并帶來對吞咽性的改善。另外，能夠寄望于凝膠化的包衣覆膜在吞咽前的短時間內(nèi)抑制藥物溶出從而顯示出掩蓋令人不快的味道的效果。進而，還能夠寄望于本發(fā)明優(yōu)選的具有包衣的組合物，改善溶出性、即在吞咽后覆膜迅速崩解而不影響藥物溶出。本發(fā)明的包衣用組合物至少具有上述優(yōu)選性質(zhì)中的一個以上，優(yōu)選具有全部。當對服用量多的藥劑進行制劑化時，本發(fā)明更優(yōu)選的包衣用組合物能夠形成在不影響藥物溶出的情況下改善服用性的制劑。通過本發(fā)明的特別優(yōu)選的包衣用組合物，能夠進一步改善令人不快的味道的掩蓋效果。另外，通過本發(fā)明優(yōu)選的包衣用組合物，能夠采用通常的包衣技術來容易地獲得包衣制劑。具體實施方式下面，詳細說明本發(fā)明。本發(fā)明中所用的第一增粘劑是金屬交聯(lián)增粘劑。金屬交聯(lián)增粘劑，是指在少量水的存在下通過從多價金屬化合物生成的多價金屬離子進行交聯(lián)、并且在不存在水的情況下(在醇溶劑等的存在下)不從多價金屬化合物生成多價金屬離子從而不進行交聯(lián)的物質(zhì)，只要是顯示有上述性質(zhì)的物質(zhì)即可，沒有特別限定，具體而言，可以舉出聚羧乙烯、海藻酸鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、果膠、羧甲基纖維素、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉等，可優(yōu)選舉出聚羧乙烯和海藻酸鈉，可更優(yōu)選舉出聚羧乙烯。通過形成該交聯(lián)而使粘度增大并形成比較硬的果凍狀凝膠，由此，如后面所述，能夠有望獲得在服用時會變得容易在粘膜上滑動從而帶來改善吞咽性的效果、在吞咽前的短時間內(nèi)通過抑制藥物溶出來掩蓋令人不快的味道的效果。對本發(fā)明中所用的聚羧乙烯而言，并沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度為4000～60000mpa·s(0.5％、25℃、20rpm)的聚羧乙烯。示出粘度為4000～40000mpa·s者，難以引起溶出延遲現(xiàn)象，因此更優(yōu)選。作為聚羧乙烯，更具體而言，能夠使用市售的聚羧乙烯，例如，能夠使用卡波普(カーボポール)971p(商品名)(示出粘度為6420mpa·s，lubrizoladvancedmaterialinc.制造)、卡波普974p(商品名)(示出粘度為32850mpa·s，lubrizoladvancematerialinc.制造)、hiviswako(ハイビスワコー)103(商品名)(示出粘度為15000mpa·s，和光純藥工業(yè)株式會社)、hiviswako104(商品名)(示出粘度為26000mpa·s，和光純藥工業(yè)株式會社)、hiviswako105(商品名)(示出粘度為4000mpa·s，和光純藥工業(yè)株式會社)等。對本發(fā)明中所用的海藻酸鈉沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mpa·s以上(1％/1％kcl溶液、25℃)的海藻酸鈉。更優(yōu)選示出粘度為800～1600mpa·s的海藻酸鈉。作為海藻酸鈉，更具體而言，能夠使用市售的海藻酸鈉，例如kimicaalgin(キミカアルギン)i-8(示出粘度為800～900mpa·s(1％、20℃)，kimica公司(キミカ社))、duckalgin(ダックアルギン)(商品名)(示出粘度：850mpa·s，kibunfoodchemifaco.,ltd.(紀文フードケミファ))等。聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑，是在水的存在下、通過從后述多價金屬化合物生成的多價金屬離子來進行交聯(lián)從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠的金屬交聯(lián)增粘劑。本發(fā)明組合物中的聚羧乙烯和海藻酸鈉，優(yōu)選實質(zhì)上未通過多價金屬離子而得到交聯(lián)的聚羧乙烯和海藻酸鈉。作為本發(fā)明包衣用組合物中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量％，優(yōu)選聚羧乙烯或海藻酸鈉的含量為3～15質(zhì)量％，更優(yōu)選為10～13質(zhì)量％?；蛘撸鳛楸景l(fā)明包衣用組合物中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量％，優(yōu)選聚羧乙烯或海藻酸鈉的含量為3～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為3～15質(zhì)量％或8～18質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為9～17質(zhì)量％。相對于本發(fā)明口服用組合物的包衣中的全部成分(下面有時記作“包衣覆膜”)的比率也同樣。在本說明書中，所謂多價金屬化合物是指鈣、鎂、鋁、鋅等多價金屬在制藥學上可容許的水溶性鹽。具體而言，可以舉出氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬(カリミョウバン)、氯化鐵明礬(塩化鉄ミョウバン)、銨明礬(アンモニウムミョウバン)、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅或者它們的水合物等。優(yōu)選為氯化鈣或其水合物，更優(yōu)選為二水氯化鈣。從多價金屬化合物生成的多價金屬離子，具體而言，可以舉出鈣離子、鎂離子、鋁離子、二價或三價鐵離子、鋅離子等。優(yōu)選為鈣離子。優(yōu)選本發(fā)明中所用的多價金屬化合物的配合量相對于選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑為2～15質(zhì)量％。更優(yōu)選為2～11質(zhì)量％?；蛘撸景l(fā)明中所用的多價金屬化合物的配合量，以本發(fā)明包衣用組合物中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量％計，優(yōu)選為0.1～1質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2～0.7質(zhì)量％。對本發(fā)明中所用的黃原膠沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mpa·s以上(1％/1％kcl溶液、25℃)的黃原膠。更優(yōu)選示出粘度為800～1600mpa·s的黃原膠。作為黃原膠，更具體而言，能夠使用市售的黃原膠，例如keltrolcg-t(商品名)(示出粘度為1555mpa·s，三晶株式會社)、san-ace(サンエース)(商品名)(示出粘度為1600mpa·s，三榮源f.f.i.株式會社(三栄源エフ·エフ·アイ))等。對本發(fā)明中所用的瓜爾膠沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mpa·s以上(1％/1％kcl溶液、25℃)的瓜爾膠。更優(yōu)選示出粘度為800～1600mpa·s(1％/1％kcl溶液、25℃)的瓜爾膠。作為瓜爾膠，更具體而言，能夠使用市售的瓜爾膠，例如瓜爾膠rg100(商品名)(示出粘度為1100mpa·s，mrcpolysaccharideco.,ltd.(エムアールシーポリサッカライト))。另外，也能夠使用vistop(ビストップ)d-2029(商品名)(示出粘度為約450mpa·s(0.5％)，三榮源f.f.i.株式會社)。黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉是第二增粘劑，通過添加第二增粘劑來使片劑之間產(chǎn)生適度的附著性，會使片劑在口腔內(nèi)的相互凝聚性變好并易于吞咽。在包衣覆膜中選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的第二增粘劑的含量，能夠根據(jù)其它成分組成來適當進行調(diào)節(jié)，但為了形成良好的服用性，優(yōu)選為10～40質(zhì)量％，更優(yōu)選為20～30質(zhì)量％。作為本發(fā)明包衣用組合物和口服用組合物中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合(其中，若第一增粘劑為海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)，可例舉如下組合：(1)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合；(2)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；(3)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為海藻酸鈉的組合；(4)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠和瓜爾膠的組合；(5)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠和海藻酸鈉的組合；(6)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠和海藻酸鈉的組合；(7)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉的組合；(8)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠的組合；(9)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；以及(10)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠和瓜爾膠的組合。作為本發(fā)明優(yōu)選方案中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合，可例示如下組合：(1)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合；(2)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；(3)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為海藻酸鈉的組合；(4)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠的組合；以及(5)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為瓜爾膠的組合。本發(fā)明更優(yōu)選方案中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合，是(1)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合?？诜媒M合物(例如片劑等)的表層，是通過含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑、多價金屬化合物、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種以上的第二增粘劑的包衣用組合物進行包衣而成，該表層通過少量水或唾液而迅速發(fā)生凝膠化，同時通過從多價金屬化合物生成的多價金屬離子來對聚羧乙烯和/或海藻酸鈉進行交聯(lián)而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此會變得容易在粘膜上滑動并使吞咽性得到改善。同時，該凝膠化的覆膜顯示出在吞咽前的短時間內(nèi)通過抑制藥物溶出而掩蓋令人不快的味道的效果。當使用后述多單元片時，片劑在口腔內(nèi)的相互凝聚性也變好并使吞咽性得到改善。本發(fā)明中能夠使用的三氯蔗糖，是作為蔗糖的替代品而得到廣泛應用的甜味料。優(yōu)選包衣覆膜中的三氯蔗糖的含量(相對于包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分的質(zhì)量％)為0.01～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5～1質(zhì)量％或0.1～2質(zhì)量％。本發(fā)明中能夠使用的三氯蔗糖，被認為會顯示對令人不快的味道的掩蓋效果有更進一步改善的效果。本發(fā)明能夠使用的糖或糖醇是20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。優(yōu)選溶解度在50以上。所謂溶解度，是指溶質(zhì)溶解在100g水中的最大質(zhì)量(g)。作為本發(fā)明能夠使用的優(yōu)選的糖或糖醇，可以舉出海藻糖、麥芽糖、赤蘚醇、麥芽糖醇(還原麥芽糖漿)等?；诜酶械挠^點，優(yōu)選在入口時感到適度甜味的赤蘚醇、麥芽糖醇。另外，從制劑保存穩(wěn)定性的角度出發(fā)，特別優(yōu)選為吸濕性低的赤蘚醇、麥芽糖醇、海藻糖。優(yōu)選包衣覆膜中的糖或糖醇的含量(相對于包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分的質(zhì)量％)為10～50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30～40質(zhì)量％。本發(fā)明能夠使用的20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇，通過增粘劑來加速凝膠膨脹。并且，根據(jù)以上所述，認為這顯示出對凝膠的崩解也有促進效果并對藥物溶出性有改善效果。對本發(fā)明中所用的hpmc沒有特別限定，但優(yōu)選其粘度在100mpa·s以下，更優(yōu)選其粘度在10mpa·s以下。作為hpmc，更具體而言，能夠使用市售的hpmc，例如tc-5e(商品名)(示出粘度為3mpa·s，信越化學工業(yè)株式會社)、tc-5r(商品名)(示出粘度為6mpa·s，信越化學工業(yè)株式會社)等。優(yōu)選包衣覆膜中的hpmc的含量(相對于包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分的質(zhì)量％)為5～35質(zhì)量％，更優(yōu)選為10～30質(zhì)量％。更優(yōu)選為10～20質(zhì)量％或13～25質(zhì)量％。通過hpmc和在口腔內(nèi)20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇進行組合，與單獨用該糖或糖醇時相比，能夠促進凝膠的崩解?；诖耍軌蚍乐乖谛枰缙谶M行凝膠崩解時單純對該糖或糖醇進行增量。如上所述，通過并用hpmc和20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇，能顯示出協(xié)同效果并促進凝膠的崩解?；诖耍瑫谠撃z用于對藥芯進行包衣的情況下達到改善藥物溶出性的效果。優(yōu)選hpmc與該糖或糖醇的配合比(質(zhì)量比)為1:1～1:4，更優(yōu)選為1:2～1:3。所謂本發(fā)明的第五～第八方案所用的增粘劑，是指在接觸水分的情況下發(fā)生凝膠化的物質(zhì)，只要是顯示有這種性質(zhì)的物質(zhì)即可，沒有特別限定，包括本發(fā)明的第一～第四方案的說明中所記載的金屬交聯(lián)增粘劑、第二增粘劑。更具體而言，可以舉出聚羧乙烯、黃原膠、淀粉及其衍生物、瓊脂、海藻酸鈉、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、卡拉膠、葡聚糖、黃蓍膠、明膠、果膠、透明質(zhì)酸、瓜爾膠、結冷膠、膠原蛋白、酪蛋白等。增粘劑可以單獨使用或者組合幾種一起使用，優(yōu)選含有金屬交聯(lián)增粘劑在內(nèi)的兩種以上的組合。作為優(yōu)選的例子，可以舉出作為金屬交聯(lián)增粘劑的選自于聚羧乙烯和海藻酸鈉中的一種以上、與選自于黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉中的一種以上的組合(其中，去除相同物質(zhì)的組合)。本發(fā)明的包衣用組合物和本發(fā)明的具有包衣的口服用組合物，還可以含有羥丙纖維素(下面，有時也記作“hpc”)等。hpc在溶解于醇后能夠得到適度粘性，因此在將包衣用組合物分散于乙醇中進行噴射包衣時，能夠抑制粒子快速沉淀并在保持均勻性上有利。并且，作為結合劑有助于粒子附著于片劑表面上，在提高包衣效率的同時還能夠形成光滑的覆膜?；谏鲜隼碛?，在包衣用組合物中添加一定量的hpc會有利于制造具有包衣的口服用組合物。作為本發(fā)明能夠使用的hpc，并沒有特別限定，但優(yōu)選其粘度低，優(yōu)選其粘度在10mpa·s(2％，20℃)以下。作為hpc，更具體而言，能夠使用市售的hpc，例如hpc-l(商品名)(示出粘度為6.0～10mpa·s，日本曹達株式會社)、hpc-sl(商品名)(示出粘度為3.0～5.9mpa·s，日本曹達株式會社)等。優(yōu)選包衣覆膜中的hpc的含量(包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量)為0.1～15質(zhì)量％，更優(yōu)選為5～15質(zhì)量％或0.1～12質(zhì)量％。噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物(包衣液)中的hpc的含量為包衣液總質(zhì)量的0.1～5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.2～3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5～1.8質(zhì)量％。作為能夠在配制本發(fā)明的包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。其中優(yōu)選為醇。作為醇，優(yōu)選為乙醇或無水乙醇。在此，乙醇是指含有乙醇(c2h6o)為95.1～96.9vol％以上，無水乙醇是指含有乙醇在99.5vol％以上。優(yōu)選為95.1～96.9vol％以上的乙醇。在本發(fā)明的包衣用組合物的配制中，也可以含有甘油。甘油在包衣用組合物中作為增塑劑起作用，具有在包衣覆膜與水接觸時促進凝膠膨脹的效果。作為本發(fā)明的組合物所用的甘油，并沒有特別限定，但優(yōu)選在定量時相對于進行換算的脫水物含有甘油為98.0％以上的濃甘油。在含有甘油時，甘油含量為含有溶劑的包衣用組合物的總質(zhì)量的0.1～5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.5～3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5～1質(zhì)量％。此外，在配制包衣用組合物中，根據(jù)使用的增粘劑的種類或者量，還能夠使用水或水·醇混合溶劑等水系溶劑。當作為本發(fā)明包衣用組合物使用水系溶劑時，若提高包衣用組合物的濃度則有時會使粘度變高且操作性變差，因此需要適宜選擇與包衣用組合物的性質(zhì)對應的包衣方法。本發(fā)明的幾種方案的包衣用組合物，其含有：作為第一增粘劑的聚羧乙烯(例如，卡波普974p(商品名))；作為多價金屬化合物的氯化鈣；作為第二增粘劑的黃原膠；三氯蔗糖；hpmc(例如，tc-5e(商品名))；作為20℃時的溶解度為30以上的糖或糖醇的赤蘚醇；hpc(例如，hpc-l(商品名))；以及作為溶劑的乙醇。優(yōu)選在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為3～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為9～17質(zhì)量％；氯化鈣的含量為0.1～1質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2～0.7質(zhì)量％；黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％，更優(yōu)選為20～30質(zhì)量％；三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5～1質(zhì)量％；hpmc的含量為5～35質(zhì)量％，更優(yōu)選為10～20質(zhì)量％；赤蘚醇的含量為10～50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30～40質(zhì)量％；hpc的含量為0.1～15質(zhì)量％，更優(yōu)選為5～15質(zhì)量％。進一步優(yōu)選在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為12.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.5質(zhì)量％，黃原膠的含量為25.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，hpmc的含量為15.2質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為35.4質(zhì)量％，hpc的含量為10.1質(zhì)量％。在其它進一步優(yōu)選的方案中，在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.4質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.4質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，hpmc的含量為15.8質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為36.8質(zhì)量％，hpc的含量為10.5質(zhì)量％。在其它進一步優(yōu)選的方案中，在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為16.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.6質(zhì)量％，黃原膠的含量為23.4質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，hpmc的含量為13.9質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為33.4質(zhì)量％，hpc的含量為11.1質(zhì)量％。在其它進一步優(yōu)選的方案中，在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.3質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.2質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.1質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，hpmc的含量為15.5質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為37.3質(zhì)量％，hpc的含量為10.6質(zhì)量％。作為配制本發(fā)明第一方案的包衣用組合物的方法，可以將構成本發(fā)明包衣用組合物的成分溶解或者均勻地分散于水、醇、或者水和醇的混合溶劑等中。優(yōu)選將其它構成成分均勻分散于溶解有多價金屬化合物的醇溶液中的方法。具體而言，可以在溶解有多價金屬化合物的醇溶液中，通過均勻地分散下述微粉末來進行配制，該微粉末含有選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種的第二增粘劑(優(yōu)選為黃原膠)、以及選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑(優(yōu)選為聚羧乙烯)(并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)，優(yōu)選為(i)還含有hpmc和/或20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇、或者(ii)還含有選自于由三氯蔗糖、hpmc和20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇所構成的組中的至少一種以上。更優(yōu)選使用乙醇作為溶劑。更優(yōu)選通過另外配制將下述微粉末均勻地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的懸浮液并在其中添加將多價金屬化合物溶解于乙醇而形成的溶液來配制包衣液，該微粉末包括選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種第二增粘劑(更優(yōu)選為黃原膠)、作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑(更優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的增粘劑，更進一步優(yōu)選為聚羧乙烯)(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉則第二增粘劑不是海藻酸鈉)、hpmc、以及20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。更優(yōu)選通過另外配制將下述微粉末均勻地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的懸浮液并在其中添加將多價金屬化合物溶解于乙醇而形成的溶液來配制包衣液，該微粉末包括選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種第二增粘劑(更優(yōu)選為黃原膠)、作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑(更優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的增粘劑，更進一步優(yōu)選為聚羧乙烯)(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)、三氯蔗糖、hpmc、以及20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇。作為配制本發(fā)明第五方案的包衣用組合物的方法，是通過在分散有增粘劑的懸浮液或者溶解有增粘劑的溶液中溶解或均勻地分散含有hpmc和20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇的微粉末來進行配制。與上述同樣地，優(yōu)選使用醇作為溶劑。更優(yōu)選為乙醇。優(yōu)選根據(jù)需要采用噴射式磨機等粉碎機來使構成本發(fā)明包衣用組合物成分的粒徑變細以使其成為均勻分散的懸浮液。作為粒徑，優(yōu)選中值粒徑(mediansize)(d50：在將粉體按某粒徑分成兩部分時粒徑大的部分與粒徑小的部分成為等量的粒徑為中值粒徑)在35μm以下，更優(yōu)選在25μm以下，進一步優(yōu)選在10μm以下。作為將本發(fā)明包衣用組合物在藥芯或口服用固體物質(zhì)上進行包衣的方法，能夠使用公知的包衣技術，沒有特別限定。例如，能夠使用鍋包衣裝置、流化床包衣裝置、通氣式轉(zhuǎn)鼓包衣裝置等。特別是，對后述的小片包衣而言，適于采用通氣式轉(zhuǎn)鼓包衣裝置。另外，通過采用這些裝置來進行噴射包衣、粉末包衣，能夠在藥芯或口服用固體物質(zhì)上進行包衣。優(yōu)選包衣方法為噴射包衣。特別優(yōu)選使用噴頭連續(xù)地進行提供。能夠采用單次包衣的方式對藥芯或口服用固體物質(zhì)進行包衣。但是，并不限于單次，也可以施行多次包衣處理。如上述優(yōu)選的示例，若使用醇作為溶劑，則能夠獲得聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑實質(zhì)上未通過多價金屬離子進行交聯(lián)的粘度低的包衣用組合物。因此，能夠容易地施行噴射包衣。另外，由于使用醇溶液，所以還能夠以短時間施行包衣后的干燥，這在制造上是有利的。此外，當本發(fā)明第二方案的口服用組合物是如上所述地使用醇作為溶劑進行包衣而獲得時，包衣覆膜中的聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑，若在覆膜與水分不接觸的狀態(tài)下則處于實質(zhì)上未通過多價金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)。也能夠使用水作為溶劑來制造口服用組合物。當使用水作為溶劑時，使聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑在實質(zhì)上通過多價金屬離子而得到交聯(lián)，并形成粘度高的包衣用組合物。因此，通過采用該包衣用組合物對藥芯或口服用固體物質(zhì)進行包衣，能夠制造本發(fā)明第九方案的口服用組合物，該口服用組合物中含有選自于由通過多價金屬離子而得到交聯(lián)的聚羧乙烯、通過多價金屬離子而得到交聯(lián)的海藻酸鈉等所構成的組中的凝膠狀物質(zhì)。優(yōu)選本發(fā)明包衣用組合物的固體成分含量相對于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為2～30質(zhì)量％，更優(yōu)選為3～15質(zhì)量％。通過如此操作所獲得的包衣口服用組合物的包衣覆膜的厚度為10～100μm，優(yōu)選為20～70μm。對噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物(包衣液)中選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構成的組中的第一增粘劑的含量而言，當存在于包衣液中時，相對于包衣液的總質(zhì)量，例如為0.5～5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.5～4質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5～3質(zhì)量％。對選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構成的組中的至少一種的第二增粘劑的含量而言，當存在于包衣液中時，相對于包衣液的總質(zhì)量，例如為1～5質(zhì)量％，優(yōu)選為1～4質(zhì)量％，更優(yōu)選為3～4質(zhì)量％。整個增粘劑的含量，當存在于包衣液中時，相對于包衣液的總質(zhì)量，例如為1.5～10質(zhì)量％，優(yōu)選為1.5～8質(zhì)量％，更優(yōu)選為3.5～7質(zhì)量％。當hpmc存在于包衣液中時，hpmc的含量為包衣液的總質(zhì)量的1～10質(zhì)量％，優(yōu)選為1～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為1.5～3.5質(zhì)量％。在噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物(包衣液)中在20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇，當存在于包衣液中時，其含量為包衣液總質(zhì)量的1～10質(zhì)量％，優(yōu)選為1～6質(zhì)量％，更優(yōu)選為3～6質(zhì)量％。當三氯蔗糖存在于包衣液中時，三氯蔗糖的含量為包衣液的總質(zhì)量的0.001～0.7質(zhì)量％，優(yōu)選為0.01～0.3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.05～0.2質(zhì)量％。本發(fā)明的包衣用組合物包括：組合了應含有成分的試劑盒，或者，將應含有成分按兩個以上分開的組合物的組合或試劑盒。例如，是含有第一增粘劑和第二增粘劑、根據(jù)需要而含有選自(i)hpmc和20℃時的溶解度為30以上的糖或糖醇、或者(ⅱ)三氯蔗糖、hpmc和20℃時的溶解度為30以上的糖或糖醇所構成的組中的至少一種以上的包衣用組合物(a)、與含有多價金屬化合物的包衣用組合物(b)的組合等。另外，還可舉出如下示例：由前述包衣用組合物(a)與多價金屬化合物(c)組合而成的試劑盒；由含有第一增粘劑和第二增粘劑組合的組合物(d)、hpmc和20℃時的溶解度為30以上的糖或糖醇的包衣用組合物(e)與多價金屬化合物(c)組合而成的試劑盒；由含有選自第一增粘劑和第二增粘劑組合的組合物(d)、三氯蔗糖、hpmc和20℃時的溶解度為30以上的糖或糖醇所構成的組中的至少一種以上的包衣用組合物(e')與多價金屬化合物(c)組合而成的試劑盒等?？梢詫⑦@些組合或者試劑盒中所含的成分合并后如上所述地對藥芯或口服用固體物質(zhì)進行包衣。另外，也可以使用溶解或均勻分散于醇溶劑或水中而成的各包衣用組合物，按順序?qū)λ幮净蚩诜霉腆w物質(zhì)進行包衣。另外，此時也可以改變?nèi)軇﹣磉M行包衣。在上述示例中，能夠首先使用溶解或均勻分散于醇溶劑中而成的組合物(a)對藥芯或口服用固體物質(zhì)進行包衣，其次使用溶解于水中而成的組合物(b)進行包衣。此時，能夠制造本發(fā)明第九方案的口服用組合物，該口服用組合物，在組合物(a)和組合物(b)的界限內(nèi)，含有第一增粘劑通過多價金屬離子而進行局部交聯(lián)形成的包衣。本發(fā)明第二方案的口服用組合物，能夠通過用本發(fā)明第一方案的包衣用組合物對藥芯進行包衣來獲得。其中，對該方法沒有限定，只要在藥芯表面上具有聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑、多價金屬化合物、以及黃原膠、瓜爾膠、海藻酸鈉等第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)的口服用組合物，均被包括在本發(fā)明第二方案的口服用組合物的范圍內(nèi)。本發(fā)明第六方案的口服用組合物，能夠通過用本發(fā)明第五方案的包衣用組合物對藥芯進行包衣來獲得。其中，不限于該方法，只要在藥芯表面上具有增粘劑、20℃時的溶解度在30以上的糖或糖醇和hpmc的口服用組合物，均被包括在本發(fā)明第六方案的口服用組合物的范圍內(nèi)。在本發(fā)明中，含有口服用組合物所用的有效成分的藥芯，可以舉出片劑芯、丸劑芯、膠囊劑芯、微丸(pellet)芯、顆粒劑芯等固體制劑。口服用固體物質(zhì)，只要是含有固體的藥芯，以其他口服方式使用的固體物質(zhì)也可，沒有特別限定。在服用量多的制劑中，避免制劑大型化，減少每片藥劑含量，并且優(yōu)選使體積達到最小限度狀態(tài)的小片作為藥芯。小片可采用通常的設備進行制造。本說明書中所用的小片是片劑的一種方式，是指直徑和厚度在6mm以下的粒狀固體制劑。在服用量多的有效成分的情況下，若直徑為3～4mm，則一次服用個數(shù)成為20～100個左右。在本說明書中，如此地一次服用粒數(shù)在10個以上的口服制劑中的一次服用的分量稱作“多單元”。優(yōu)選直徑和厚度為0.5～5mm、更優(yōu)選為2～4mm的粒狀片劑。在本發(fā)明的口服用組合物中，可以在含有有效成分的藥芯或口服用固體物質(zhì)與包衣(在本說明書中有時稱作“外層包衣(over-coating)”)之間設置密封包衣。具有密封包衣的本發(fā)明口服用組合物，能夠使用本發(fā)明包衣用組合物對具有密封包衣的密封包衣藥芯進行包衣等處理而獲得。通過對藥芯進行密封包衣，能夠有望防止藥芯成分在保存期間向包衣層移動而引起與包衣層成分發(fā)生配合變化，防止藥芯中令人不快的味道成分在保存期間向包衣層移動而減弱由包衣產(chǎn)生的服用時掩蓋令人不快的味道的效果，或者有望增強由包衣產(chǎn)生的服用時掩蓋令人不快的味道的效果。密封包衣，能夠通過公知的包衣技術使用密封包衣組合物對含有有效成分的藥芯進行包衣而獲得。密封包衣組合物，只要能夠防止在口服用組合物保存期間藥芯成分向包衣移動即可，例如，可以舉出含有(i)選自于由hpmc、hpc、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯的共聚物等所構成的組中的至少一者、或者(ⅱ)選自于由hpmc、hpc、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯的共聚物、預膠化淀粉、赤蘚醇、聚乙二醇6000(商品名)、滑石、輕質(zhì)硅酸酐等所構成的組中的至少一者的組合物。作為能夠在配制本發(fā)明的密封包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。優(yōu)選密封包衣用組合物的固體成分含量相對于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為1～10質(zhì)量％，更優(yōu)選為2～5質(zhì)量％。通過如此操作所獲得的含有密封包衣的口服用組合物的密封包衣覆膜的厚度為10～80μm，優(yōu)選為20～40μm。本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物，沒有密封包衣。在本發(fā)明的口服用組合物中，也可以在密封包衣與包衣之間進一步設置中間包衣。具有中間包衣的本發(fā)明口服用組合物，能夠通過本發(fā)明包衣用組合物對具有密封包衣和中間包衣的中間包衣-密封包衣藥芯進行包衣等處理而獲得。通過對藥芯設置中間包衣，能夠在保持掩蓋令人不快的味道的效果的狀態(tài)下提高藥物溶出速度。中間包衣能夠通過將中間包衣組合物采用公知的包衣技術對具有密封包衣的密封包衣藥芯進行包衣而獲得。中間包衣組合物，只要是增強本發(fā)明的作為包衣組合物的外層包衣的崩解性的組合物即可，例如，可以舉出含有由前述20℃時的溶解度為30以上的糖或糖醇、低粘度的hpmc等所構成的組中的至少一者的組合物，優(yōu)選舉出選自于由赤蘚醇、tc-5e(信越化學工業(yè)株式會社)等所構成的組中的至少一者。作為能夠在配制本發(fā)明的中間包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。優(yōu)選中間包衣用組合物的固體成分含量相對于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為1～10質(zhì)量％，更優(yōu)選為2～5質(zhì)量％。通過如此操作所獲得的含有中間包衣的口服用組合物的中間包衣覆膜的厚度為10～80μm，優(yōu)選為20～40μm。本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物，沒有中間包衣。本發(fā)明的口服用組合物，例如，其構成為：(i)藥芯/外層包衣；(ii)藥芯/密封包衣/外層包衣；或者(iii)藥芯/密封包衣/中間包衣/外層包衣。優(yōu)選其構成為：(ii)藥芯/密封包衣/外層包衣；或者(iii)藥芯/密封包衣/中間包衣/外層包衣。更優(yōu)選其構成為：(ii)藥芯/密封包衣/外層包衣。本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物，其中，其具有含有有效成分的藥芯(優(yōu)選為片劑芯，更優(yōu)選為小片)以及在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有：作為第一增粘劑的聚羧乙烯(例如，卡波普974p(商品名))、作為多價金屬化合物的氯化鈣、作為第二增粘劑的黃原膠、三氯蔗糖、hpmc(例如，tc-5e(商品名))、作為20℃時的溶解度為30以上的糖或糖醇的赤蘚醇、以及hpc(例如，hpc-l(商品名))，并且，藥芯與前述包衣之間還具有密封包衣，但密封包衣與前述包衣之間沒有中間包衣。優(yōu)選在上述包衣用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為3～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為9～17質(zhì)量％；氯化鈣的含量為0.1～1質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2～0.7質(zhì)量％；黃原膠的含量為10～40質(zhì)量％，更優(yōu)選為20～30質(zhì)量％；三氯蔗糖的含量為0.01～5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5～1質(zhì)量％；hpmc的含量為5～35質(zhì)量％，更優(yōu)選為10～20質(zhì)量％；赤蘚醇的含量為10～50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30～40質(zhì)量％；hpc的含量為0.1～15質(zhì)量％，更優(yōu)選為5～15質(zhì)量％。本發(fā)明的幾種方案中，上述密封包衣含有hpmc和聚乙二醇6000(商品名)。此時，優(yōu)選密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為60～99質(zhì)量％，更優(yōu)選為90～98質(zhì)量％；優(yōu)選聚乙二醇6000(商品名)的含量為1～40質(zhì)量％，更優(yōu)選為2～10質(zhì)量％。本發(fā)明的其它幾種方案中，上述密封包衣含有赤蘚醇和預膠化淀粉。此時，優(yōu)選密封包衣的赤蘚醇的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為60～99質(zhì)量％，更優(yōu)選為80～95質(zhì)量％；優(yōu)選預膠化淀粉的含量為1～40質(zhì)量％，更優(yōu)選為5～20質(zhì)量％。本發(fā)明的其它幾種方案中，上述密封包衣含有hpmc和赤蘚醇。此時，優(yōu)選密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為5～45質(zhì)量％，更優(yōu)選為20～40質(zhì)量％；優(yōu)選赤蘚醇的含量為55～95質(zhì)量％，更優(yōu)選為60～80質(zhì)量％。優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有hpmc和聚乙二醇6000(商品名)。此時，在上述口服用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在外層包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為12.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.5質(zhì)量％，黃原膠的含量為25.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，hpmc的含量為15.2質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為35.4質(zhì)量％，hpc的含量為10.1質(zhì)量％。另外，前述密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為95.2質(zhì)量％，聚乙二醇6000(商品名)的含量為4.8質(zhì)量％。優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有hpmc和聚乙二醇6000(商品名)。此時，在上述口服用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在外層包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.4質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.4質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，hpmc的含量為15.8質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為36.8質(zhì)量％，hpc的含量為10.5質(zhì)量％。另外，前述密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為95.2質(zhì)量％，聚乙二醇6000(商品名)的含量為4.8質(zhì)量％。優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有赤蘚醇和預膠化淀粉。此時，在上述口服用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在外層包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為16.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.6質(zhì)量％，黃原膠的含量為23.4質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，hpmc的含量為13.9質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為33.4質(zhì)量％，hpc的含量為11.1質(zhì)量％。另外，前述密封包衣的赤蘚醇的含量(密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為90質(zhì)量％，預膠化淀粉的含量為10質(zhì)量％。優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有hpmc和赤蘚醇。此時，在上述口服用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.3質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.2質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.1質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，hpmc的含量為15.5質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為37.3質(zhì)量％，hpc的含量為10.6質(zhì)量％。另外，密封包衣的hpmc的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為29.4質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為70.6質(zhì)量％。本發(fā)明中所用的藥芯或口服用固體物質(zhì)，是在作為有效成分的所需藥物之外，通過與制劑
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：中慣用的制劑載體進行配合而制成。作為上述制劑載體，能夠廣泛應用制劑
技術領域：
：中公知的載體，例如，可舉出：乳糖、白糖(蔗糖)、甘露糖醇、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸鹽等賦形劑；水、乙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠液、羧甲基纖維素(カルボキシメチルセルロース)、羧甲基纖維素鈉、蟲膠，甲基纖維素、hpmc、hpc、聚乙烯醇、明膠、糊精、普魯蘭(支鏈淀粉)等結合劑；檸檬酸、無水檸檬酸、檸檬酸鈉、二水檸檬酸鈉、無水磷酸氫二鈉、無水磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、無水磷酸二氫鈉等ph調(diào)節(jié)劑；羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(カルメロース)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、部分預膠化淀粉、干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、聚山梨酯80等崩解劑；月桂醇硫酸鈉等的吸收促進劑；精制滑石、硬脂酸鹽、聚乙二醇、膠狀硅酸等潤滑劑等。若使用羧甲基淀粉鈉，則有時會提高崩解性。可舉出：primogel(羧甲基淀粉鈉)(松谷化學(matsutanichemicalindustryco.,ltd.))，explotab(エキスプロタブ)(木村產(chǎn)業(yè)(kimurasangyoco.,ltd.))，glycolys(ロケットジャパン(roquettecorp.))。當使用小片形成包衣制劑并以此作為多單元進行給藥的情況下，在與水接觸后片劑表層發(fā)生凝膠化，同時，通過從多價金屬化合物生成的多價金屬離子而使聚羧乙烯和/或海藻酸鈉等第一增粘劑得到交聯(lián)，從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此變得容易滑動、片劑之間的凝聚性也得到優(yōu)化并易于吞咽。另外，通過所形成的凝膠層，對藥物釋放進行短時間抑制，因此顯示出對令人不快的味道的掩蓋更有效果。本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物中，藥芯(優(yōu)選為片劑芯，更優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的左氧氟沙星水合物、進而含有結晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉和硬脂富馬酸鈉的片劑芯。優(yōu)選前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為7～70質(zhì)量％，更優(yōu)選為35～70質(zhì)量％；優(yōu)選結晶纖維素的含量為1～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為5～7質(zhì)量％；優(yōu)選羧甲基淀粉鈉的含量為5～30質(zhì)量％，更優(yōu)選為15～20質(zhì)量％；優(yōu)選預膠化淀粉的含量為0.3～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為1～5質(zhì)量％；以及，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉的含量為0.3～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為1～5質(zhì)量％。特別優(yōu)選：前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為69.7質(zhì)量％，結晶纖維素的含量為6.2質(zhì)量％，羧甲基淀粉鈉的含量為17.7質(zhì)量％，預膠化淀粉的含量為2.7質(zhì)量％，以及硬脂富馬酸鈉的含量為3.7質(zhì)量％。本發(fā)明的其它幾種方案的口服用組合物中，藥芯(優(yōu)選為片劑芯，更優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的鹽酸伐昔洛韋、進而含有部分預膠化淀粉、預膠化淀粉、滑石和硬脂富馬酸鈉，進一步任意含有羧甲基淀粉鈉。對前述藥芯而言，優(yōu)選鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為7～80質(zhì)量％，更優(yōu)選為35～80質(zhì)量％；優(yōu)選部分預膠化淀粉的含量為2～40質(zhì)量％，更優(yōu)選為5～20質(zhì)量％；優(yōu)選羧甲基淀粉鈉的含量為0～30重量％，更優(yōu)選為0～15重量％；優(yōu)選預膠化淀粉的含量為0.3～30質(zhì)量％，更優(yōu)選為1～20質(zhì)量％；優(yōu)選滑石的含量為0.3～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為1～5質(zhì)量％；以及，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉的含量為0.3～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為1～5質(zhì)量％。特別優(yōu)選前述藥芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％，部分預膠化淀粉的含量為4.6質(zhì)量％，羧甲基淀粉鈉的含量為13.6質(zhì)量％，預膠化淀粉的含量為2.0質(zhì)量％，滑石的含量為2.7質(zhì)量％，以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％。另外，特別優(yōu)選前述藥芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％，部分預膠化淀粉的含量為18.7質(zhì)量％，預膠化淀粉的含量為1.5質(zhì)量％，滑石的含量為2.7質(zhì)量％，以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％。本發(fā)明第四方案和第八方案的口服用組合物的制造方法的說明，如同以上所述。另外，本發(fā)明第三方案和第七方案的口服用組合物，能夠通過如上所述的制造方法來獲得。此外，本發(fā)明第三方案的口服組合物，是通過使用在溶解有多價金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑(優(yōu)選為聚羧乙烯)和黃原膠、瓜爾膠、海藻酸鈉等第二增粘劑(優(yōu)選為黃原膠)(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)而成的溶液，對含有有效成分的藥芯進行噴射包衣來制造。因此，如上所述，包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘劑，若是在覆膜與水分不接觸的狀態(tài)下，則是實質(zhì)上未通過多價金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)。另外，本發(fā)明口服用組合物，通過使用的醇溶劑，可容易地沖洗掉包衣。另一方面，對使用除醇以外的溶液、例如水溶液作為溶劑進行包衣的口服用組合物而言，其在包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘劑處于在實質(zhì)上通過多價金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)，因此不容易沖洗掉包衣。關于本發(fā)明中的口服用組合物的吞咽容易程度，具體而言，能夠以下述最大應力來表示，該最大應力是，在后述試驗例1所述的試驗方法、即在使用了將下端以脫脂棉(25～30mg)形成塞栓的長度為5cm的垂直固定的硅管(8×12)的評價中，在管內(nèi)插入的探測器(直徑為6mm的球狀)相對于填充的口服用組合物的移動(速度為8mm/s，上下移動距離為40mm)所需的最大應力。對本發(fā)明的口服用組合物而言，優(yōu)選其前述最大應力在41g以下，更優(yōu)選在30g以下，進一步優(yōu)選在20g以下。另外，優(yōu)選其應力·距離曲線下的面積在600g·mm以下，更優(yōu)選在400g·mm以下，進一步優(yōu)選在200g·mm以下。關于本發(fā)明中掩蓋令人不快的味道的效果，具體而言，能夠通過下述有效成分的濃度來表示，該有效濃度是，在后述試驗例2所述的試驗法、即在垂直豎立的2ml塑料注射器中，與試驗例2同樣地裝入含有有效成分的口服用組合物，并從上方將加溫至37℃的水以2ml/min的流速在一定時間、例如30秒或2分鐘內(nèi)滴加時，從注射器的口流出的溶液中的有效成分的濃度。本發(fā)明的口服用組合物，若在上述試驗中滴加水30秒時成為有效成分的令人不快的味道的臨界值濃度以下的濃度，則在實用化中能夠充分掩蓋令人不快的味道。例如，在左氧氟沙星水合物的情況下，即使滴加水30秒時左氧氟沙星的濃度在1000μg/ml以下，也對令人不快的味道掩蓋得良好，因此優(yōu)選。若在不使用水來服用的制劑的情況下，也在上述試驗中，變成有效成分的令人不快的味道的臨界值濃度以下的濃度，則可判斷為在實用化中能夠充分掩蓋令人不快的味道，例如，在左氧氟沙星水合物的情況下，濃度在100μg/ml以下，優(yōu)選在50μg/ml以下，更優(yōu)選在10μg/ml以下。在鹽酸伐昔洛韋的情況下，濃度例如在100μg/ml以下、優(yōu)選為60μg/ml以下、更優(yōu)選為20μg/ml以下。關于本發(fā)明中的溶出性，具體而言，能夠以下述溶出率來表示，該溶出率是，通過后述的試驗例3所述的試驗例的日本藥典溶出試驗的槳(puddle)法而進行的日本藥典崩填試驗液l液和旋轉(zhuǎn)速度50轉(zhuǎn)中的評價中經(jīng)過30分鐘時的溶出率。對本發(fā)明的口服用組合物而言，優(yōu)選前述溶出率在60％以上，更優(yōu)選在80％以上。進一步優(yōu)選在90％以上、不產(chǎn)生實質(zhì)上的溶出延遲、滿足速釋性片劑的溶出基準。對本發(fā)明中的口服用組合物所用的藥芯中所含的有效成分而言，并沒有特別限定，但從本發(fā)明的目的出發(fā)來考慮，則特別優(yōu)選單次服用量多的藥物。例如，可舉出：作為抗生素的阿莫西林、頭孢呋辛酯、頭孢氨芐、磷霉素、頭孢他啶、氨芐西林、環(huán)己西林、侖氨西林、頭孢替安酯、舒他西林、萬古霉素、多粘菌素b、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、阿奇霉素、交沙霉素、麥迪霉素、羅他霉素、羅紅霉素、卡那霉素、頭孢布坦、氯霉素、環(huán)絲氨酸、利福布?。蛔鳛楹铣煽咕鷦┑难醴承?、依諾沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、莫西沙星、加雷沙星、洛美沙星、萘啶酸、利奈唑胺；作為磺胺類藥物的柳氮磺吡啶；作為抗真菌劑的伏立康唑、伊曲康唑；作為抗病毒劑的阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、纈更昔洛韋、奈非那韋、拉替拉韋、拉米夫定、恩曲他濱、利托那韋、利巴韋林、阿巴卡韋、依法韋侖、奈非那韋、替諾福韋(tenofovir)、諾福韋(disoproxil)、地瑞納韋、阿扎那韋；作為高脂血癥藥的普羅布考、氯貝丁酯、考來替蘭、考來烯胺；作為驅(qū)蟲藥的吡喹酮、阿苯達唑；作為抗原蟲藥的替硝唑、甲硝唑；作為肝疾病用劑的支鏈氨基酸；作為解毒劑的活性炭；作為消化器官用劑的5-氨基水楊酸、聚卡波非鈣；作為抗惡性腫瘤藥的甲磺酸伊馬替尼；作為免疫抑制劑的霉酚酸酯；作為其它藥物的異丙肌苷等。并且，不局限于上述這些藥物，本發(fā)明的包衣用組合物也能夠應用于中藥、otc藥和健康食品中。實施例接下來，舉出實施例和比較例進一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些。(1)安慰劑小片(未包衣片p)的制造：稱量下列成分，在混合后進行壓片，獲得2kg(約80000片)直徑為3.1mm、厚度為3.1mm、約25mg/片的安慰劑小片。乳糖2.050kg微晶纖維素0.519kg硬脂酸鎂0.026kg(2)左氧氟沙星水合物小片和鹽酸伐昔洛韋小片的制造：作為水溶性高且具有苦味的模型藥物選擇左氧氟沙星水合物或者鹽酸伐昔洛韋，制造了含有左氧氟沙星水合物的小片a～c(未包衣片a～c)和含有鹽酸伐昔洛韋的小片d～g(未包衣片d～g)。(i)含有左氧氟沙星水合物的小片a(未包衣片a)的制造：稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(powrexvg-25)后進行混合，作為粘合劑添加2000g的8w/w％的hpc水溶液并進行了造粒。將造粒物采用流化床干燥機(powrexmp-01)干燥后，在經(jīng)過?；玫降?.277kg粉末中加入0.087kg硬脂富馬酸鈉進行混合，然后進行壓片，獲得3.612kg(約150500片)直徑為3.1mm、厚度為3.1mm、約24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。(ii)含有左氧氟沙星水合物的小片b(未包衣片b)的制造：稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(高速混合機)后進行混合，添加水并進行了造粒。將造粒物采用流化床干燥機(powrexmp-01)干燥后，在經(jīng)過?；玫降?39.9g粉末中加入4.9g硬脂富馬酸鈉進行混合，然后進行壓片，獲得約220g(約9200片)直徑為3.1mm、厚度為3.1mm、約24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。(iii)含有左氧氟沙星水合物的小片c(未包衣片c)的制造：＜3kg規(guī)模的制造＞稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(powrexvg-25)后進行混合，作為粘合劑添加1.93kg的5w/w％預膠化淀粉(swelstarwb-1，旭化成)水溶液和1.57kg水并進行了造粒。將造粒物采用流化床干燥機(powrexmp-01)干燥后，在經(jīng)過?；玫降?.095kg粉末中加入0.058kg硬脂富馬酸鈉進行混合，然后進行壓片，獲得3kg(約125000片)直徑為3.1mm、厚度為3.1mm、約24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。＜50kg規(guī)模的制造＞稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(powrexvg-100)后進行混合，作為粘合劑添加9.36kg的5w/w％預膠化淀粉(swelstarwb-1，旭化成)水溶液和7.00kg水并進行了造粒。采用流化床干燥機(powrexwsg-30)干燥造粒物。重復該操作3次，收集亞批次作為干燥品。將干燥品進行?；玫降姆勰悦?00mg粉末中加入1.87mg的硬脂富馬酸鈉方式混合后，進行壓片而獲得約49kg的直徑為3.1mm、厚度為3.1mm的左氧氟沙星水合物小片。(iv)含有鹽酸伐昔洛韋的小片(未包衣片d)的制造：稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(高速混合器)后進行混合，作為粘合劑添加100g的6.4w/w％預膠化淀粉(swelstarwb-1，旭化成)水溶液并進行了造粒。將造粒物采用流化床干燥機(powrexmp-01)干燥后，在經(jīng)過粒化所得到的197.6g粉末中加入3.6g硬脂富馬酸鈉進行混合，然后進行壓片，獲得177.7g(約7400片)直徑為3.1mm、厚度為3.1mm、約24mg/片的鹽酸伐昔洛韋小片。(v)含有鹽酸伐昔洛韋的小片(未包衣片e)的制造：稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(powrexvg-25)后進行混合，作為粘合劑添加1000g的6w/w％預膠化淀粉(swelstarwb-1，旭化成)水溶液并進行了造粒。將造粒物采用流化床干燥機(powrexmp-01)干燥后，在經(jīng)過粒化所得到的粉末中，以每100mg粉末加入1.38mg硬脂富馬酸鈉的方式混合后，進行壓片而獲得2700g直徑為3.1mm、厚度為3.1mm的鹽酸伐昔洛韋小片。(vi)含有鹽酸伐昔洛韋的小片(未包衣片f)的制造：稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(powrexvg-25)后進行混合，作為粘合劑添加750g的6w/w％預膠化淀粉(swelstarwb-1，旭化成)水溶液并進行了造粒。鹽酸伐昔洛韋2224g部分預膠化淀粉(pcs)536g滑石80g將造粒物采用流化床干燥機(powrexmp-01)干燥后，在經(jīng)過?；玫降姆勰┲?，以每100mg粉末加入1.38mg硬脂富馬酸鈉的方式混合后，進行壓片而獲得約2600g的直徑為3.1mm、厚度為3.1mm的鹽酸伐昔洛韋小片。(vii)含有鹽酸伐昔洛韋的小片(未包衣片g)的制造：稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(powrexvg-25)后進行混合，作為粘合劑添加750g的6w/w％預膠化淀粉(swelstarwb-1，旭化成)水溶液并進行了造粒。鹽酸伐昔洛韋2224g部分預膠化淀粉551g滑石80g將造粒物采用流化床干燥機(powrexmp-01)干燥后，在經(jīng)過?；玫降姆勰┲?，以每100mg粉末加入1.38mg硬脂富馬酸鈉的方式混合后，進行壓片而獲得約2700g的直徑為3.1mm、厚度為3.1mm的鹽酸伐昔洛韋小片。將未包衣片a～g的配方(當設定有效成分含量為500mg時的各成分含量)示于表1中。表1實施例1～2將濃甘油與乙醇混和后，添加hpc(hpc-l，示出粘度為6～10mpa·s，日本曹達株式會社)并使其溶解。依次添加hpmc(tc-5e，示出粘度為3mpa·s，信越化學工業(yè)株式會社)和聚羧乙烯(卡波普971p，示出粘度為6420mpa·s，lubrizoladvancedmaterialinc.)并使其均勻分散。并且，將赤蘚醇(三菱商事foodtech株式會社)、黃原膠(keltrolcg-t，示出粘度為1555mpa·s，三晶株式會社)，采用噴射式磨機(株式會社seishin企業(yè)(セイシン企業(yè))sj-3)進行粉碎后，依次添加并使其均勻分散。最后，添加由二水氯化鈣溶解于乙醇中而形成的液體，然后使其均勻分散，制成包衣液。采用包衣裝置(powrexdriacoater(パウレックドリアコーター)200)，以該包衣液對上述未包衣片a進行噴射包衣并獲得包衣小片(包衣率：相對于包衣小片的質(zhì)量比為約10％)。對140g的未包衣片(約5833片)以單次包衣的方式進行包衣。另外，作為實施例1-p和2-p，除了使用未包衣片p來代替未包衣片a以外，采用與各實施例1和2相同的調(diào)節(jié)方法來獲得包衣小片(140g的未包衣片，約5833片)。實施例3除了在實施例1的包衣液配制方法中不加入hpc-l以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。實施例4除了在實施例2的包衣液配制方法中使用卡波普974p(示出粘度為32850mpa·s，lubrizoladvancematerialinc.)來代替卡波普971p以外，按照實施例1的配制方法而獲得包衣小片。實施例1-1除了在實施例1的包衣液配制方法中使用以噴射式磨機粉碎的甘露糖醇(マンニットp；三菱商事foodtech株式會社)來代替赤蘚醇以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。實施例1-2除了在實施例1的包衣液配制方法中不加入hpmc以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。實施例1-3除了在實施例1的包衣液配制方法中不加入hpmc而增加赤蘚醇的量以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。實施例1-4除了在實施例1的包衣液配制方法中增加卡波普971p的量而減少赤蘚醇的量以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。實施例1-5除了在實施例1的包衣液配制方法中不加入赤蘚醇而增加hpmc的量以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。實施例2-1除了在實施例1的包衣液配制方法中不加入卡波普971p以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。實施例2-2除了在實施例1的包衣液配制方法中不加入黃原膠以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。比較例1作為比較例1，使用了通過前述左氧氟沙星水合物小片的制造中所獲得的未包衣片a。比較例2配制以遮光、掩蓋苦味為目標的通常的薄膜包衣小片。在水中，溶解hpmc、聚乙二醇6000(和光純藥工業(yè)株式會社)后，均勻地分散滑石(松村產(chǎn)業(yè)株式會社)、氧化鈦(freund產(chǎn)業(yè)(フロイント産業(yè))株式會社)并形成包衣液。采用包衣裝置(powrexdriacoater200)，以該包衣液對上述未包衣片p或未包衣片a進行包衣，并獲得包衣小片(包衣率：相對于包衣小片的質(zhì)量比為約10％)。比較例3除了在實施例1的包衣液配制方法中不加入hpmc和二水氯化鈣，使用以噴射式磨機粉碎的甘露糖醇(マンニットp；三菱商事foodtech株式會社)代替以噴射式磨機粉碎的赤蘚醇以外，按照實施例1的配制方法來獲得包衣小片。將實施例1～4、1-1～2-2和比較例2～3的包衣液配方(份數(shù))示于表2中。表2實施例5將在水中溶解了聚乙二醇6000后、溶解有hpmc(tc-5r；信越化學工業(yè)株式會社)的包衣液(密封包衣液配方i)，對140g前述未包衣片c，采用包衣裝置(powrexdriacoater200)進行噴射包衣，并獲得密封包衣小片(包衣率：相對于密封包衣小片的質(zhì)量比為約4％)。接著，在乙醇中添加hpc(hpc-l，示出粘度為6～10mpa·s，日本曹達株式會社)進行溶解后，依次添加hpmc(hpmc(tc-5e)，信越化學工業(yè)株式會社)和聚羧乙烯(卡波普971p，示出粘度為6420mpa·s，lubrizoladvancedmaterialinc.)并使其均勻分散。并且，將赤蘚醇(三菱商事foodtech株式會社)、黃原膠(keltrolcg-t，示出粘度為1555mpa·s，三晶株式會社)，采用噴射式磨機(株式會社seishin企業(yè)(セイシン企業(yè))sj-3)進行粉碎后，依次添加并使其均勻分散。最后，添加由二水氯化鈣溶解于乙醇中而形成的液體，然后使其均勻分散、制成外層包衣(over-coating)液。采用包衣裝置(powrexdriacoater200)，以該外層包衣液對上述密封包衣小片進行噴射包衣，并獲得包衣小片(包衣率：相對于包衣小片的質(zhì)量比為約8％)。實施例6除了在實施例5的外層包衣液配制方法中使用以噴射式磨機粉碎的還原麥芽糖漿(amalty(アマルティー)mr-100；三菱商事foodtech株式會社)來代替赤蘚醇以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。實施例7除了在實施例5的外層包衣液配制方法中使用以噴射式磨機粉碎的海藻糖(海藻糖s，旭化成化學株式會社(asahikaseichemicalscorporation))來代替赤蘚醇以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。實施例8除了在實施例5的外層包衣液配制方法中使用以噴射式磨機粉碎的瓜爾膠(瓜爾膠rg100，示出粘度為1100mpa·s，mrcpolysaccharide株式會社)來代替黃原膠以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。實施例9-1除了在實施例5的外層包衣液配制方法中使用以噴射式磨機粉碎的海藻酸鈉(kimicaalgini-8，kimica)來代替黃原膠以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。實施例9-2除了在實施例5的外層包衣液配制方法中使用以噴射式磨機粉碎的海藻酸鈉(kimicaalgini-8，kimica)來代替聚羧乙烯以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。實施例10除了在實施例5中使用未包衣片a來代替未包衣片c以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。實施例11除了在實施例5中使用未包衣片b來代替未包衣片c以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。實施例12采用包衣裝置(powrexcoater(パウレックコーター)7)，以與實施例5相同組成的密封包衣液(密封包衣液配方i)，對約2kg與實施例5相同的未包衣片c，進行噴射包衣，并獲得密封包衣小片(包衣率：相對于密封包衣小片的質(zhì)量比為約4％)。接著，在乙醇中添加三氯蔗糖和hpc(hpc-l，日本曹達株式會社)進行溶解后，依次添加hpmc(tc-5e，信越化學工業(yè)株式會社)和聚羧乙烯(卡波普971p，示出粘度為6420mpa·s，lubrizoladvancedmaterialinc.)并使其均勻分散。并且，將赤蘚醇(三菱商事foodtech株式會社)、黃原膠(keltrolcg-t，示出粘度為1555mpa·s，三晶株式會社)，采用噴射式磨機(株式會社seishin企業(yè)(セイシン企業(yè))sj-3)進行粉碎后，依次添加并使其均勻分散。最后，添加由二水氯化鈣溶解于乙醇中而形成的液體，然后使其均勻分散、制成外層包衣(over-coating)液。采用包衣裝置(powrexcoater7)，以該外層包衣液對上述密封包衣小片進行噴射包衣，并獲得包衣小片(包衣率：相對于包衣小片的質(zhì)量比為4.5％)。實施例13采用包衣裝置(powrexcoater150)，以與實施例12相同組成的密封包衣液(密封包衣液配方i)，對約50kg與實施例12相同的未包衣片c，進行噴射包衣，并獲得密封包衣小片(包衣率：相對于密封包衣小片的質(zhì)量比為約4％)。接下來，采用包衣裝置(powrexcoater150)，以與實施例12相同組成的外層包衣液，對上述密封包衣小片進行噴射包衣，并獲得包衣小片(包衣率：相對于包衣小片的質(zhì)量比為4.5％)。比較例4作為比較例4，使用了前述未包衣片c。比較例5作為比較例5，使用了實施例5中配制的密封包衣小片。比較例6作為比較例6，使用了未包衣片d。將實施例5～8、9-1～9-2、10～13和比較例4～5中使用的未包衣片、密封包衣和外層包衣液配方(份數(shù))示于表3中。另外，將實施例5～23和比較例5～6中的進行包衣的密封包衣液和中間包衣液的配方(份數(shù))示于表4中。表3中的包衣率(％)按如下方式求出。密封包衣的包衣率(％)＝(密封包衣后的100片的質(zhì)量－未包衣片100片的質(zhì)量)/密封包衣后的100片的質(zhì)量×100外層包衣的包衣率(％)＝(外層包衣后的100片的質(zhì)量－密封包衣片100片的質(zhì)量)/外層包衣后的100片的質(zhì)量×100(此外，各片劑質(zhì)量顯示為水分修正值)表3表4實施例14除了在實施例5中使用未包衣片d來代替未包衣片c以外，按照實施例5的配制方法來獲得包衣小片。外層包衣的包衣率，設成以相對于包衣小片的質(zhì)量比計為5.0％。實施例15將在水中溶解赤蘚醇后溶解有預膠化淀粉(swelstarwb-1；旭化成)的包衣液，對2kg前述未包衣片e，采用包衣裝置(powrexcoater7)進行噴射包衣，并獲得密封包衣小片(密封包衣液配方iv；包衣率：相對于密封包衣小片的質(zhì)量比為4.9％)。接著，在乙醇中添加三氯蔗糖和hpc(hpc-l，日本曹達株式會社)進行溶解后，依次添加hpmc(tc-5e，信越化學工業(yè)株式會社)和聚羧乙烯(卡波普971p，示出粘度為6420mpa·s，lubrizoladvancedmaterialinc.)并使其均勻分散。并且，將赤蘚醇(三菱商事foodtech株式會社)、黃原膠(keltrolcg-t，示出粘度為1555mpa·s，三晶株式會社)，采用噴射式磨機(株式會社seishin企業(yè)(セイシン企業(yè))sj-3)進行粉碎后，依次添加并使其均勻分散。最后，添加由二水氯化鈣溶解于乙醇中而形成的液體，然后使其均勻分散、制成外層包衣(over-coating)液。采用包衣裝置(powrexcoater7)，以該外層包衣液對上述密封包衣小片進行噴射包衣，并獲得包衣小片(包衣率：相對于包衣小片的質(zhì)量比為約5％)。實施例16除了在實施例15的密封包衣液配制方法中減少預膠化淀粉的量、增加赤蘚醇的量(密封包衣配方v)以外，按照實施例15的配制方法來獲得包衣小片。實施例17除了在實施例15的密封包衣液配制方法中采用密封包衣液配方i代替密封包衣液配方v、并在外層包衣液配制方法中減少聚羧乙烯、氯化鈣和hpc-l的添加量、追加三氯蔗糖以外，按照實施例15的配制方法來獲得包衣小片。實施例18除了在實施例17的密封包衣液配制方法中追加輕質(zhì)硅酸酐(密封包衣液配方ii)、并對外層包衣的包衣率減少至相對于包衣小片的質(zhì)量比為3.0％以外，按照實施例17的配制方法來獲得包衣小片。實施例19除了在實施例18中使用未包衣片f來代替未包衣片e、并在密封包衣配制方法中使用滑石代替輕質(zhì)硅酸酐(密封包衣液配方iii)以外，按照實施例18的配制方法來獲得包衣小片。實施例20除了在實施例18中使用未包衣片f來代替未包衣片e、增加密封包衣的包衣率、并在外層包衣液配制方法中增加聚羧乙烯的添加量和增加外層包衣的包衣率以外，按照實施例18的配制方法來獲得包衣片。實施例21除了在實施例18中使用未包衣片g來代替未包衣片f、并在密封包衣液配制方法中將hpmc從tc-5r改變?yōu)楦驼扯鹊膖c-5e、添加赤蘚醇代替聚乙二醇6000和輕質(zhì)硅酸酐、進而在溶劑中加入乙醇(密封包衣配方vi)以外，按照實施例18的配制方法來獲得包衣小片。實施例22除了增加實施例21的密封包衣的包衣率、并在外層包衣液配制方法中增加聚羧乙烯的添加量和增加外層包衣的包衣率以外，按照實施例21的配制方法來獲得包衣片。實施例23將在水和乙醇的混合液(35:15)中溶解有hpmc(tc-5r；信越化學工業(yè)株式會社)后分散了滑石而成的包衣液(密封包衣液配方viii)，對約5kg前述未包衣片g，采用包衣裝置(powrexcoater7)進行噴射包衣，并獲得密封包衣小片(包衣率：相對于密封包衣小片的質(zhì)量比為3.0％)。接著，將在水中溶解有赤蘚醇而成的包衣液(中間包衣配方viii)，采用包衣裝置(powrexcoater7)進行噴射包衣，并獲得中間包衣小片(包衣率：相對于中間包衣小片的質(zhì)量比為約3.0％)。在乙醇中添加三氯蔗糖和hpc(hpc-l，日本曹達株式會社)進行溶解后，依次添加hpmc(tc-5e，信越化學工業(yè)株式會社)和聚羧乙烯(卡波普971p，示出粘度為6420mpa·s，lubrizoladvancedmaterialinc.)并使其均勻分散。并且，將赤蘚醇(三菱商事foodtech株式會社)、黃原膠(keltrolcg-t，示出粘度為1555mpa·s，三晶株式會社)，采用噴射式磨機(株式會社seishin企業(yè)(セイシン企業(yè))sj-3)進行粉碎后，依次添加并使其均勻分散。最后，添加由二水氯化鈣溶解于乙醇中而形成的液體，然后使其均勻分散、制成外層包衣(over-coating)液。采用包衣裝置(powrexcoater7)，以該外層包衣液對上述中間包衣小片進行噴射包衣，并獲得包衣小片(包衣率：相對于包衣小片的質(zhì)量比為4.0％)。比較例6作為比較例6，使用了前述未包衣片d。將實施例14～23和比較例6中使用的未包衣片、密封包衣配方和外層包衣液配方(份數(shù))示于表5中。另外，表5中的包衣率(％)按如下方式求出。密封包衣的包衣率(％)＝(密封包衣后的100片的質(zhì)量－未包衣片100片的質(zhì)量)/密封包衣后的100片的質(zhì)量×100中間包衣的包衣率(％)＝(中間包衣后的100片的質(zhì)量－密封包衣片100片的質(zhì)量)/中間包衣后的100片的質(zhì)量×100外層包衣的包衣率(％)＝(外層包衣后的100片的質(zhì)量－密封包衣片或中間包衣片100片的質(zhì)量)/外層包衣后的100片的質(zhì)量×100(此外，各片劑質(zhì)量顯示為水分修正值)表5*中間包衣的包衣率(％)：4.0％參考例1按照專利文獻4的制造例1記載的a液來配制配方液。即，取55.0g純化水，并在攪拌下向其中緩慢添加3.0g聚乙烯醇皂化物(和光純藥工業(yè)株式會社)，加熱至70℃并同時進行攪拌約1小時使其完全溶解。同樣地，取45.0g純化水，并在攪拌下向其中緩慢添加1.0g卡波普974p，攪拌約30分鐘使其完全溶解。對這兩種溶液合并后充分進行攪拌。盡管此時所得到的溶液未添加氯化鈣從而使聚丙烯酸未得到交聯(lián)，但是粘度也非常高，并無法使用實施例1所述的噴射包衣裝置來進行噴射包衣。因此，推斷進而添加氯化鈣并使用通過氯化鈣電離而產(chǎn)生的鈣離子以使聚丙烯酸得到交聯(lián)的溶液進行噴射包衣是困難的。參考例2除了在參考例1的配方中添加0.33g甘油、設定純化水的總添加量為250g以外，按照參考例1來配制內(nèi)層包衣液(內(nèi)層コーティング液)。在170g純化水中，在攪拌的同時緩慢添加1.0g甘油、3.5g聚乙烯吡咯烷酮(pvpk-90，ispjapanltd.)、0.5g氯化鈣和0.5g黃原膠(keltrolcg-t，示出粘度為1555mpa·s，三晶株式會社)，加熱至70℃的同時攪拌約30小時而使其完全溶解，配制成外層包衣液(外層コーティング液)。采用包衣裝置(powrexdriacoater200)，以該內(nèi)層包衣液對上述未包衣片p進行噴射包衣、干燥后，以外層包衣液同樣地進行噴射包衣處理并獲得包衣小片。盡管將包衣分成兩次來進行實施，但是內(nèi)層包衣(內(nèi)層コーティング)和外層包衣(外層コーティング)的合計包衣量相對于小片的質(zhì)量比保持在約4.3％。試驗例1(易滑動性評價)將硅管(8×12：內(nèi)徑為8mm，外徑為12mm)切割成5cm長度，用粘接帶垂直固定于鋁塊上。將下端以脫脂棉(25～30mg)形成塞栓，從上方裝入20片小片并開孔(tapping)。采用注射器向硅管內(nèi)通入5ml水，當水透過后立即將安裝在穩(wěn)定微系統(tǒng)公司(stablemicrosystems公司)制造的質(zhì)地分析儀(ta-xt-plus)的探測器(直徑為6mm的球狀探測器)插入管內(nèi)，以8mm/s的速度從上向下移動40mm，測定出此時的應力。試驗例2(苦味掩蓋性評價)將2.5ml塑料注射器垂直豎起，裝入約27～30片含有左氧氟沙星水合物或鹽酸伐昔洛韋的包衣小片(作為左氧氟沙星或鹽酸伐昔洛韋是500mg)，將加溫至37℃的水以2ml/min的流速從上方滴加。滴加30秒或2分鐘，收集從注射器口流出的液體，測定出左氧氟沙星水合物或鹽酸伐昔洛韋的濃度。試驗例3(溶出性的評價)關于約27～30片的含有左氧氟沙星水合物或鹽酸伐昔洛韋的包衣小片(作為左氧氟沙星或伐昔洛韋是500mg)，根據(jù)日本藥典溶出試驗槳法進行試驗(試驗液：日本藥典崩解試驗液1液，旋轉(zhuǎn)速度：50轉(zhuǎn))，測定出試驗開始后30分鐘的溶出率。將試驗結果示于表6～8中。表6表7表8通過試驗例1進行的評價結果(易滑動性評價)比較例1(未包衣片a)、比較例2(對未包衣片a施以通常的薄膜包衣)、以及含有聚羧乙烯和黃原膠但不含多價金屬鹽的比較例3中，顯示最大應力和應力·距離曲線下的面積是大的值，能夠推斷其在粘膜上的滑動性變差、難以吞咽。在比較例3中的結果，認為其原因在于未通過水而生成多價金屬離子從而未通過多價金屬離子而發(fā)生聚羧乙烯的交聯(lián)。對含有聚羧乙烯、多價金屬鹽和黃原膠的實施例1～4和1-1～1-5而言，應力為41g以下、應力·距離曲線下的面積的值在516g·mm以下，推測其易于吞咽。另外，在含有還原麥芽糖漿或海藻糖來代替赤蘚醇的實施例6、實施例7、含有瓜爾膠或海藻酸鈉來代替黃原膠的實施例8、實施例9-1以及含有海藻酸鈉來代替聚羧乙烯的實施例9-2中，最大應力和應力·距離曲線下的面積也都小，推測其易于吞咽。另外，實施例1-p和2-p的易滑動性，與各實施例1和2是同等水平。由此能夠確認，只要未包衣片的形狀及本發(fā)明的包衣是相同的，即使未包衣片的組成不同，也能夠獲得相同的易滑動性效果。另外，參考例2所得到的包衣小片，能夠觀察到通過添加水而發(fā)生少許凝膠化。但是，其最大應力為62.7g、應力·距離曲線下的面積為786g·mm，都示出比本發(fā)明實施例大的值，推斷其在粘膜上的滑動性差、難以吞咽。在實施例5以后的研究中，雖然實施了密封包衣，但基本上未發(fā)現(xiàn)密封包衣對測定值產(chǎn)生影響。若與未包衣片的結果相結合，則能夠推斷：通過對各種表面物理性質(zhì)的片劑在最外層進行本發(fā)明的包衣，能夠改善易滑動性。如實施例12、13、15～23所示，將三氯蔗糖添加于包衣溶液中，也能夠?qū)崿F(xiàn)良好的易滑動性。此外，在表7和8中，最大應力欄的○表示應力為41g以下，應力·距離曲線下面積欄的○表示應力·距離曲線下面積的值為516g·mm以下。通過試驗例2進行的評價(苦味掩蓋性評價)比較例1(未包衣片a)、比較例2(對未包衣片a施以通常的薄膜包衣)，在滴加水2分鐘時，顯示出在流出液中的左氧氟沙星水合物濃度值顯著高于其它配方。比較例2與比較例1相比濃度降低，但認為其掩蓋效果并不充分。對含有聚羧乙烯、多價金屬鹽和黃原膠的實施例1～4和1-1～1-5而言，在滴加水2分鐘時溶出液濃度在3μg/ml以下，認為其具有良好的掩蓋苦味的效果。根據(jù)這些結果明確，通過組合聚羧乙烯和黃原膠，能夠獲得較高的苦味掩蓋效果。另外，在實施例5以后的研究中，以降低外層包衣液的包衣量的方式來實施，但在左氧氟沙星水合物中滴加水30秒時溶出液濃度在50μg/ml以下。對含有左氧氟沙星水合物的未包衣片c施加外層包衣的實施例5～9-2和實施例12、13，與比較例5(對未包衣片c只施加密封包衣)相比，顯示出流出液中的藥物濃度為約1/180～1/3的低值；對含有鹽酸伐昔洛韋的未包衣片d或g中的任一者施加外層包衣的實施例14～23，與比較例6(對未包衣片d只施加密封包衣)相比，顯示出流出液中的藥物濃度為1/6000～1/100(例如，實施例14與比較例6相比，流出液中的藥物濃度為約1/360)的低值。對各外層包衣在實用上的充分掩蓋效果得到了確認。進而，在添加了三氯蔗糖的實施例12、13和實施例15～23中，能夠期望有進一步改善令人不快的味道的掩蓋效果。對未包衣片只施加密封包衣的比較例2和5的流出液中的藥物濃度，與各未包衣片的比較例1和4相比，顯示出了約1/15和約1/20的低值。對此認為，通過組合本發(fā)明的外層包衣和密封包衣，能夠發(fā)揮對服用時掩蓋令人不快的味道的效果進行增強的效果，和/或防止在保存期間藥芯中令人不快的味道成分等成分向外層包衣層移動的效果，防止藥芯成分與外層包衣層成分發(fā)生配合變化、使掩蓋效果減弱的效果。特別是，組合了本發(fā)明的外層包衣、中間包衣和密封包衣的實施例23，與組合了本發(fā)明的外層包衣和中間包衣的其它實施例相比，流出液中的藥物濃度也顯示為低值，確認在服用時掩蓋令人不快的味道的效果高。此外，在表7中30秒流出液濃度欄的○表示溶出液濃度為50μg/ml以下，在表8中30秒流出液濃度欄的○表示溶出液濃度為60μg/ml以下。通過試驗例3進行的評價結果比較例1、2中的溶出速度非常快。在含有hpmc和糖醇的實施例1～4、不含卡波普而含有黃原膠和hpmc以及赤蘚醇的實施例2-1中，在30分鐘時的溶出率成為80％以上，顯示有優(yōu)良的溶出性。作為增粘劑，在只使用卡波普的實施例2-2中是70％以上的溶出率。根據(jù)實施例1和實施例1-4的結果可見，當覆膜中的卡波普含量為12％時，未引起溶出延遲現(xiàn)象，但若增量至16質(zhì)量％時則略微有延遲。根據(jù)實施例5～7的結果可知，即使將赤蘚醇替換為麥芽糖醇(還原麥芽糖漿)或海藻糖，也同樣顯示出優(yōu)良的溶出性。在實施例5以后的研究中通過降低外層包衣液的包衣量來實施，但在實施例5以后的所有配方中，顯示出實用上充分的溶出率，也未發(fā)現(xiàn)由未包衣片的不同配方或密封包衣所產(chǎn)生的影響。此外，在表7和表8中，30分鐘的溶出率欄的◎表示30分鐘的溶出率為80％以上、○表示30分鐘的溶出率為60％以上。如上所述本發(fā)明的口服用組合物，通過少量水或唾液而使片劑表層迅速凝膠化，片劑相互之間變得易于凝聚并易于在粘膜上滑動，從而易于吞咽。另外，凝膠化的包衣覆膜在吞咽之前的短時間內(nèi)抑制了藥物溶出從而顯示出掩蓋令人不快的味道的效果，在吞咽后覆膜迅速崩解而不影響藥物流出。當前第1頁12當前第1頁12