技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1前序部分的腹膜透析用溶液。
背景技術(shù)：
除了緩沖體系和滲透劑之外，腹膜透析溶液中通常還含有電解質(zhì)，所述電解質(zhì)通常為以氯化物形式應(yīng)用的鈣鹽、鈉鹽和鎂鹽。
在透析治療期間，要經(jīng)腹膜將許多血液組分(尤其是鈉離子)從患者血液中轉(zhuǎn)移到透析液中。按照這種方式從血液中除去的鈉的量主要取決于血液側(cè)和透析液側(cè)之間的鈉濃度梯度。
人們熟知，患有高血壓的患者通常被建議不要吃食鹽(NaCl)。一方面，通過低鹽飲食，和另一方面，通過在透析期間有效提取鈉，血壓可以得到降低。為了降低血壓，要在透析期間降低細胞外間隙的鈉含量，已經(jīng)建議使用鈉含量低的腹膜透析溶液(Clin.Neph.Vol.41(6)(1994)pp.357～363，Nakayama等人)。由該文獻公開的腹膜透析溶液的鈉含量為120mmol/l。其它組分為鈣離子、鎂離子(這些陽離子通常無需氯作為陰離子)、乳酸鹽和葡萄糖。這種腹膜透析溶液的應(yīng)用使得胞外鈉含量和血壓得到了明顯降低，這是因為存在升高的濃度梯度，鈉離子經(jīng)擴散而非經(jīng)對流運移得到了相當大程度的提取。
然而，一方面由于患者脫水不足，和另一方面由于低血鈉的原因，先前已知的腹膜透析溶液的應(yīng)用會產(chǎn)生不希望的副作用。特別是對于低口服鈉攝取的患者，所述鈉濃度為120mmol/l的腹膜透析溶液的單獨應(yīng)用涉及顯著的不利之處(低血鈉)，因此是無法接受的。
由美國專利說明書U.S.5,589,197、U.S 5,629,025和U.S.5,631,025所知的腹膜透析溶液含有不同的滲透劑，其鈉含量介于35mmol/l-125mmol/l。作為優(yōu)選的濃度范圍，其中給出了鈉離子濃度≤120mmol/l。使用與典型鈉離子濃度在134mmol/l范圍內(nèi)的已知標準溶液滲透性相同的這種類型腹膜透析溶液，臨床發(fā)現(xiàn)同樣降低了血壓和提高了超濾體積。然而，由于鈉含量太低，應(yīng)用上述美國專利說明書中公開的腹膜透析溶液同樣會導(dǎo)致上述臨床缺點。
由此，可以預(yù)期使用已知的腹膜透析溶液將會產(chǎn)生高血壓問題(鈉離子濃度為約134mmol/l)或者臨床副作用問題(鈉離子濃度≤120mmol/l)。目前，在通常應(yīng)用的腹膜透析中，一般將鈉離子濃度設(shè)置在134mmol/l的范圍內(nèi)，因為按照這種方式，所述低鈉含量透析溶液的副作用可以得到避免。同時產(chǎn)生的高血壓問題可以通過藥物進行治療。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就是提供一種腹膜透析用溶液，其具有降低血壓作用，并且不會產(chǎn)生已知的應(yīng)用低鈉含量腹膜透析溶液所產(chǎn)生的副作用。
具體實施方式
由具有權(quán)利要求1特征的腹膜透析用溶液，上述目的得到了實現(xiàn)。據(jù)此，所述腹膜透析溶液的鈉離子濃度為121～129mmol/l。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，所述溶液的鈉離子濃度為124～126mmol/l。用鈉離子濃度為125mmol/l的腹膜透析溶液，可以達到特別有利的結(jié)果。由此，特別優(yōu)選鈉離子濃度為125mmol/l的腹膜透析溶液。
鈉一般以食鹽(NaCl)即作為氯化物的形式進行應(yīng)用。由此，鈉離子濃度的降低可以導(dǎo)致氯離子濃度的等摩爾降低。由于在以氯化物的形式使用鈉的情形中，氯離子濃度必然會同樣降低，因此不可能排除協(xié)同作用。
根據(jù)本發(fā)明用于腹膜透析的溶液能夠有效降低血壓，同時能夠避免副作用，當鈉離子含量在權(quán)利要求范圍時可以產(chǎn)生這些效果，鈉離子含量為125mmol/l時上述效果特別顯著，并且優(yōu)選氯離子含量為91～94mmol/l。同樣可以將鈉離子濃度設(shè)定為126～129mmol/l，例如設(shè)定為127mmol/l或者128mmol/l。其濃度值同樣可以低于特別優(yōu)選值125mmol/l，即121、122、123和124mmol/l，即濃度為121～124mmol/l。就此而言，相適應(yīng)的氯離子濃度是特別優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的腹膜透析溶液能導(dǎo)致鹽排泄升高并能支持食鹽飲食。由于根據(jù)本發(fā)明溶液的血壓降低作用，在50％以上的腹膜透析患者中可以無需使用抗高血壓劑。
本發(fā)明的另一方面是提供還含有滲透劑、其它電解質(zhì)和緩沖劑的腹膜透析溶液。
已知EP 0 935 967 A2提供了由兩種單獨的溶液組成的腹膜透析溶液，第一種單獨溶液含有鈣離子、其它電解質(zhì)鹽類和葡萄糖，并使用生理學上相容的酸酸化至pH值低于3.2，和第二種單獨溶液含有含量≤10mmol/l的碳酸氫鹽和含有pKa＜5的弱酸的鹽。這種類型的腹膜透析溶液具有以下優(yōu)點，一方面，在加熱滅菌期間葡萄糖的降解得到了阻止，和另一方面，由于具有低CO2分壓，關(guān)于CO2的阻透性能，對袋材料沒有特殊要求。
這種由兩種單獨的溶液組成的腹膜透析溶液同樣可以考慮用于本發(fā)明中。
因此，可以提供由兩種單獨的溶液組成的溶液，第一種單獨溶液含有滲透劑和生理學上相容的酸，和第二種單獨含有緩沖劑。
如果所述腹膜透析溶液由兩種單獨的溶液組成，那么可以使鈉離子存在于每一種單獨溶液中。在此方面，可以對混合比例進行設(shè)定，從而使得作為最終應(yīng)用溶液的腹膜透析溶液的鈉離子濃度為121～129mmol/l，優(yōu)選為124～126mmol/l，并且特別優(yōu)選為125mmol/l。
本發(fā)明的另一面，提供除鈉離子之外，還含有鈣離子、鎂離子、過量H+離子、氯離子、乳酸根離子、碳酸氫根離子和葡萄糖的腹膜透析溶液。
如果使用兩種單獨的溶液，那么除鈣離子之外，還可以使其它電解質(zhì)、滲透劑(例如葡萄糖)以及生理學上相容的酸存在于第一種單獨溶液中?？梢允咕彌_體系存在于第二種單獨溶液中。所述第二種單獨溶液例如可以由碳酸氫鹽和弱酸鹽(例如，乳酸鹽)組成。根據(jù)EP 0 935 967 A2的教導(dǎo)，當將第一單獨酸化至pH值低于3.2和當使第二單獨溶液中的碳酸氫鹽濃度不超過10mmol/l時，能夠獲得有利的結(jié)果。在此參考EP 0 935967 A2的內(nèi)容。
如果所述腹膜透析溶液由兩種單獨的溶液組成，那么可以使第一單獨溶液包括以下組分：
鈉離子[mmol/l]：172～200
鈣離子[mmol/l]：2～4
鎂離子[mmol/l]：0.8～1.2
H+過量離子[mmol/l]：0.9～1.1
氯離子[mmol/l]：176～210
葡萄糖[mmol/l]：100～500。
第二單獨溶液可以包括以下組分：
鈉離子[mmol/l]：70～80
乳酸根離子[mmol/l]：65～75
碳酸氫根離子[mmol/l]：4～6。
通過以適當比例混合第一和第二單獨溶液，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用溶液的鈉離子濃度范圍可以輕易得到設(shè)定。
除了基于乳酸鹽和碳酸氫鹽的緩沖體系之外，還可以使用其它適宜的緩沖體系。例如，可以使用純碳酸氫鹽緩沖溶液。據(jù)此，在本發(fā)明的另一方面，提供了由碳酸氫鹽緩沖劑組成的緩沖液。就此而言，所述溶液可以由兩種單獨的溶液組成。所述第一單獨溶液可以含有鈉離子、鈣離子、鎂離子、過量H+離子、氯離子和葡萄糖，和所述第二單獨溶液可以含有鈉離子和碳酸氫根離子。
所述第一單獨溶液可以包括以下組分：
鈉離子[mmol/l]：172～200
鈣離子[mmol/l]：2～4
鎂離子[mmol/l]：0.8～1.2
H+過量[mmol/l]：0.9～1.1
氯離子[mmol/l]：176～210
葡萄糖[mmol/l]：100～500
所述第二單獨溶液可以含有碳酸氫鹽緩沖劑并且具有以下組分：
鈉離子[mmol/l]：70～80
碳酸氫根離子[mmol/l]：＜80
如果使用兩種單獨溶液，那么一般要對它們進行加熱滅菌，隨后將它們合并從而形成應(yīng)用溶液，然后將所得溶液發(fā)放給患者。如果不使用兩種單獨溶液，那么還可以使用多于兩種溶液，條件是在個體情形中這種應(yīng)用是有意義的。
同樣可以僅僅提供一種單獨溶液，使鈉離子以根據(jù)本發(fā)明的濃度范圍存在于該單獨溶液中。
另外，本發(fā)明還涉及具有根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求1～13任一項的溶液的由塑料袋組成的雙室袋，其中具有第一單獨溶液的第一室和具有第二單獨溶液的第二室彼此相鄰布置，所述兩個室通過一定尺寸的熔接縫進行分離，從而使得所述熔接縫在施加在充滿液體的一個室上的壓力作用下打開，使得兩個室中的物質(zhì)可以彼此混合。在這種類型的雙室袋中，可以將由例如乳酸鹽和碳酸氫鹽組成的緩沖體系貯存在所述袋的一個室中，而可以將葡萄糖和電解質(zhì)貯存在酸性環(huán)境的第二室中。在對其進行滅菌之后，將袋中所含物質(zhì)彼此混合并提供給患者。就此而言，可對單獨溶液中的鈉離子濃度進行選擇，以使得在最終的應(yīng)用溶液中形成根據(jù)本發(fā)明的鈉離子濃度。
參考一項研究，本發(fā)明的其它細節(jié)和優(yōu)點可以得到更為詳盡地說明，所述研究用根據(jù)本發(fā)明腹膜透析溶液治療透析患者。將可以從Clin.Neph.Vol.41(6)(1994)pp.357-363，Nakayama等人中得到的研究結(jié)果作為對比。
開始研究時(W 0)，使用根據(jù)本發(fā)明的透析溶液的患者的鈉含量被設(shè)定為134mmol/l，在Nakayama等人的研究中，患者的鈉含量被設(shè)定為132mmol/l。根據(jù)本發(fā)明的腹膜透析溶液的氯離子濃度總計為93.5mmol/l。
然后，根據(jù)本發(fā)明將透析液中的鈉離子濃度設(shè)定到125mmol/l，并且將其與根據(jù)Nakayama等人的公開數(shù)值120mmol/l進行對比。
使用本發(fā)明的透析溶液血壓(MAD)得到了明顯降低。在兩周(W+2)治療時間之后，同根據(jù)Nakayama等人的對比試驗相比，在絕對和相對數(shù)值上都產(chǎn)生了較大的血壓降低，盡管根據(jù)本發(fā)明的透析溶液具有較高的鈉濃度。四周治療時間之后，得到了與對比試驗類似的血壓值，盡管根據(jù)本發(fā)明的溶液具有較高的鈉離子濃度。
根據(jù)本發(fā)明的溶液的平均超濾體積(UF體積)與開始試驗時(鈉含量134mmol/l)所應(yīng)用的溶液在同樣的數(shù)量級上。
應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的腹膜透析溶液不會產(chǎn)生副作用或者任何嚴重的不期望事件。與此相對比，在根據(jù)Nakayama等人的試驗中，不得不對兩名患者中途放棄研究。在一個病例中發(fā)現(xiàn)了多水，而在另一病例中，治療由于低鈉血以及由此產(chǎn)生的副作用而終止。
由此，根據(jù)本發(fā)明的透析溶液能夠用于腹膜透析，其中使用先前已知低鈉含量透析溶液所引起的副作用可以得到避免，并且其中可以實現(xiàn)血壓的有效降低。