本發(fā)明涉及一種制藥技術(shù)領(lǐng)域，且特別涉及一種治療急性腎炎的中藥組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

急性腎小球腎炎簡(jiǎn)稱急性腎炎，是由于免疫反應(yīng)而引起的急性腎小球疾病，大多發(fā)生在感染后，尤其是溶血性鏈球菌感染后1-3周，以浮腫、蛋白尿、血尿和高血壓為主要臨床表現(xiàn)。急性腎炎為臨床常見病，多發(fā)病，任何年齡均可發(fā)病，但以兒童多見，本病約占兒科住院病人的2-5％，居泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒的首位；青年次之，一般男性發(fā)病率高于女性。急性腎炎臨床表現(xiàn)頗為復(fù)雜，如果治療不當(dāng)，會(huì)由急性腎炎轉(zhuǎn)為慢性腎炎，治療難度大大增加，而一旦出現(xiàn)尿毒癥，則幾無治愈的可能，因此急性腎炎的有效治療成了治療腎病的關(guān)鍵問題。

西醫(yī)認(rèn)為急性腎炎發(fā)病原因與免疫反應(yīng)有關(guān)，因此防治本病無特異方法，主要是通過去除感染，利尿和降壓等方式進(jìn)行對(duì)癥治療，常用西藥有青霉素、氫氯噻嗪、硝苯地平等。但是西藥治療腎炎的整體療效不太理想，往往會(huì)使病程遷延，且西藥都有程度不一的副作用，有些患者停藥后，病情復(fù)發(fā)。

急性腎炎臨床表現(xiàn)與中醫(yī)學(xué)“皮水”相似，可歸屬于“水腫、尿血”范疇。中醫(yī)認(rèn)為是其病因病機(jī)是由于外感風(fēng)邪(風(fēng)熱、風(fēng)寒之邪)，水濕，或是皮膚瘡毒入內(nèi)，使肺失宣降，不能通調(diào)水道；脾失健運(yùn)，不能轉(zhuǎn)輸水液；腎失開合，不能化氣行水；膀胱氣化不行，三焦水道不利，導(dǎo)致水液的排泄障礙，潴留體內(nèi)，泛溢于肌膚而形成水腫。中醫(yī)學(xué)根據(jù)病因病機(jī)將其分為風(fēng)水相搏型、陽虛水泛型、濕熱內(nèi)阻型。中醫(yī)治療急性腎炎時(shí)，抓住浮腫這一主癥，辯清表里、虛實(shí)、寒熱及臟腑所在進(jìn)行分證論證，中醫(yī)治療急性腎炎因切中病機(jī)，且從整體上改善和調(diào)節(jié)臟腑功能，故療效穩(wěn)定、副作用小且不易復(fù)發(fā)，與西醫(yī)對(duì)癥治療相比，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

雖然急性腎炎中醫(yī)證型中“風(fēng)水相搏證”最常見，但用于治療的中成藥較少，臨床上常采用張仲景《金貴要略》中的越婢加術(shù)湯水煎劑進(jìn)行治療，取得較滿意的療效。越婢加術(shù)湯由麻黃、石膏、白術(shù)、生姜、大棗、甘草藥材組成，是治療急性腎炎中醫(yī)證型中“風(fēng)水相搏證”的代表方劑，但是越婢加術(shù)湯屬于傳統(tǒng)水煎劑，因工藝粗糙而含有大量的蛋白質(zhì)、多糖、淀粉等大分子物質(zhì)，以致于存在有效成分含量低、服用劑量大、質(zhì)量不易控制、患者用藥順應(yīng)性差及易吸潮等缺點(diǎn)，因此將其開發(fā)成用量小、療效確切，副作用少、質(zhì)量穩(wěn)定、可控、患者用藥順應(yīng)性好的中成藥，對(duì)滿足臨床用藥需求具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療急性腎炎的中藥組合物，用于治療急性腎炎中醫(yī)證型中“風(fēng)水相搏證”，服用量小、療效確切，副作用少、質(zhì)量穩(wěn)定、可控且患者用藥順應(yīng)性好，更好地滿足臨床用藥需求。

本發(fā)明還提供了一種治療急性腎炎的中藥組合物的制備方法可以多富集越婢加術(shù)湯中的有效成分，減少無效成分，有利于提高藥物的質(zhì)量和療效，減小副作用，減少服用量，提高患者服藥順應(yīng)性。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。

一種治療急性腎炎的中藥組合物的制備方法，其包括以下步驟：

按照重量份數(shù)計(jì)，稱取中藥材：麻黃6-24份、石膏8-32份、白術(shù)4-16份、生姜3-12份、大棗2-12份、甘草2-8份，加提取溶劑進(jìn)行超聲提取，收集提取液；

先用微濾膜對(duì)提取液除雜，再用多級(jí)超濾膜組件對(duì)除雜后的提取液進(jìn)行逐級(jí)分離純化，沿滲透液流經(jīng)方向，后一級(jí)超濾膜組件的截留分子量小于前一級(jí)超濾膜組件的截留分子量，收集最后一級(jí)超濾膜組件分離后的滲透液，濃縮、干燥、粉碎成細(xì)粉，加入輔料，混合均勻，制粒、干燥、過篩，即得中藥組合物。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，細(xì)粉與輔料按重量比1：0.5-1.5進(jìn)行配料。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，輔料包括乳糖、甘露醇、淀粉、糊精、羧甲基纖維素、硬脂酸鎂和矯味劑中的至少一種；中藥組合物的劑型為顆粒劑、片劑或膠囊劑。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，提取溶劑為水或者濃度為40％-80％的乙醇水溶液。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，超聲提取的次數(shù)為1-3次，每次超聲提取時(shí)，提取溶劑的加入量為中藥材總重量的6-10倍，超聲提取的時(shí)間為0.5-1小時(shí)，超聲提取溫度為40-70℃，超聲波的頻率為20-26kHz，超聲波的功率為400-1500W。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，微濾膜、超濾膜組件中的超濾膜均為無機(jī)膜，或者聚偏氟乙烯、聚砜、聚醚砜、磺化聚醚砜、聚砜酰胺、聚醚酮中的一種制成的有機(jī)膜。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，用微濾膜對(duì)提取液除雜時(shí)，微濾膜的孔徑為0.45-0.8um，料液溫度為35-55℃，進(jìn)液壓力為0.15-0.5MPa。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，多級(jí)超濾膜組件包括截留分子量為10KD-200KD之間的3-5級(jí)超濾膜組件。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，逐級(jí)分離純化時(shí)的料液溫度為35-55℃，進(jìn)液壓力為0.2-0.5MPa。

一種治療急性腎炎的中藥組合物，其采用上述的治療急性腎炎的中藥組合物的制備方法制得。

本發(fā)明實(shí)施例的治療急性腎炎的中藥組合物及其制備方法的有益效果是：本發(fā)明實(shí)施例的治療急性腎炎的中藥組合物的制備方法是將麻黃、石膏、白術(shù)、生姜、大棗、甘草六味中藥材進(jìn)行超聲提取，提取液先用微濾膜除去大部分雜質(zhì)后，再用截留分子量不同的超濾膜進(jìn)行逐級(jí)分離純化，收集最后一級(jí)超濾膜的滲透液、濃縮，干燥、粉碎，加入輔料制成適合臨床使用的劑型。該制備方法可以多富集越婢加術(shù)湯中的有效成分，減少無效成分，有利于提高藥物的療效和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，降低副作用和減少服用量，提高患者服藥順應(yīng)性，從而達(dá)到以下效果：①、有利于提高藥物療效，降低副作用；②、有利于減少服用劑量，提高患者服藥順應(yīng)性；③、有利于儲(chǔ)藏、攜帶、運(yùn)輸；④、有利于控制藥品質(zhì)量、提高藥品穩(wěn)定性。該制備方法為治療急性腎小球腎炎中醫(yī)證型中“風(fēng)水相搏證”的中成藥制備提供了一種新的提取、分離純化工藝，該制備工藝中超聲提取、超濾膜逐級(jí)分離純化工藝與中藥傳統(tǒng)的提取、分離純化工藝相比具有能耗低、提取和分離純化效率高、設(shè)備體積較小、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。該中藥組合物是用于治療急性腎炎中醫(yī)證型中“風(fēng)水相搏證”的中成藥，對(duì)滿足臨床用藥需求具有重要意義。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購(gòu)買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的治療急性腎炎的中藥組合物及其制備方法進(jìn)行具體說明。

本發(fā)明實(shí)施例提供一種治療急性腎炎的中藥組合物的制備方法，其包括以下步驟：

S1超聲提取：按重量份數(shù)計(jì)，稱取中藥材：麻黃6-24份、石膏8-32份、白術(shù)4-16份、生姜3-12份、大棗2-12份、甘草2-8份，加提取溶劑進(jìn)行超聲提取，收集提取液。

其中，提取溶劑為水或者濃度為40％-80％的乙醇水溶液。

超聲提取的次數(shù)為1-3次，每次超聲提取時(shí)，提取溶劑的加入量為中藥材總重量的6-10倍，超聲提取的時(shí)間為0.5-1小時(shí)，超聲提取溫度為40-70℃，超聲波的頻率為20-26kHz，超聲波的功率為400-1500W。

S2除雜：用微濾膜對(duì)提取液進(jìn)行除雜，以除去大部分雜質(zhì)，微濾膜的孔徑為0.45-0.8um，料液溫度為35-55℃，進(jìn)液壓力為0.15-0.5MPa。

其中，微濾膜為無機(jī)膜，或者聚偏氟乙烯(PVDF型)、聚砜(PS型)、聚醚砜(PES型)、磺化聚醚砜(SPES型)、聚砜酰胺(PSA型)、聚醚酮(PEK型)等有機(jī)膜。

S3逐級(jí)分離純化：用超濾膜組件系統(tǒng)對(duì)除雜后的提取液進(jìn)行逐級(jí)分離純化，逐級(jí)分離純化時(shí)的料液溫度為35-55℃，進(jìn)液壓力為0.2-0.5MPa；超濾膜組件系統(tǒng)由截留分子量不同的多級(jí)超濾膜組件組成，且沿滲透液流經(jīng)方向，后一級(jí)超濾膜組件的截留分子量小于前一級(jí)超濾膜組件的截留分子量，超濾膜組件系統(tǒng)優(yōu)選由截留分子量為10KD-200KD之間的3-5級(jí)超濾膜組件組成。收集最后一級(jí)超濾膜組件(即截留分子量最小的一級(jí)超濾膜組件)分離后的滲透液，濃縮、干燥、粉碎成細(xì)粉。

其中，超濾膜組件中的超濾膜為無機(jī)膜，或者聚偏氟乙烯(PVDF型)、聚砜(PS型)、聚醚砜(PES型)、磺化聚醚砜(SPES型)、聚砜酰胺(PSA型)、聚醚酮(PEK型)等有機(jī)膜。

S4制成品：按細(xì)粉與輔料的重量比為1：0.5-1.5進(jìn)行配料，輔料包括乳糖、甘露醇、淀粉、糊精、羧甲基纖維素、硬脂酸鎂和矯味劑中的至少一種；將輔料加入細(xì)粉中，混合均勻，再經(jīng)過制粒、干燥、過篩、包裝，即得顆粒劑、片劑或膠囊劑等適合臨床上使用劑型的中藥組合物。

本發(fā)明實(shí)施例的制備方法采用的超聲提取、超濾膜逐級(jí)分離純化工藝，與中藥傳統(tǒng)提取、純化工藝相比，具有能耗低、分離效率高、設(shè)備體積較小、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。而且該制備方法可以多富集越婢加術(shù)湯中有效成分，減少無效成分，從而：①有利于提高藥物療效，降低副作用；②有利于減少服用劑量，提高患者服藥順應(yīng)性；③有利于儲(chǔ)藏、攜帶、運(yùn)輸；④有利于控制藥品質(zhì)量、提高藥品穩(wěn)定性。

另外，在藥材投料方面，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法是直接用中藥飲片投料；而現(xiàn)有技術(shù)多是將中藥飲片粉碎至1-10um微粉投料，這種投料方式費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，且不符合中藥生產(chǎn)的實(shí)際需求。

在提取方面，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法是將全部中藥飲片在溫度為40-70℃條件下超聲提取；而現(xiàn)有技術(shù)一般是采取不同的方式分別將中藥微粉進(jìn)行提取(例如，60％的麻黃、石膏、生姜微粉加熱回流提取+60％的甘草、白術(shù)、大棗微粉超聲波分散萃取+40％的麻黃、石膏、生姜、甘草、白術(shù)、大棗微粉水煎提取)，但是該提取方式復(fù)雜，對(duì)有效成分的提取不充分，且加熱回流和水煎提取這些傳統(tǒng)提取工藝的提取溫度較高，而熱敏感的有效成分，比如白術(shù)內(nèi)酯、姜辣素等在傳統(tǒng)提取工藝的提取過程中會(huì)損失。

在純化方面，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法是將全部中藥飲片的提取液先用微濾膜，以除去大部分雜質(zhì)，再用截留分子量不同的超濾膜組件進(jìn)行逐級(jí)分離純化；而現(xiàn)有技術(shù)的純化不完全。

綜上所述，采用本發(fā)明實(shí)施例的制備方法所得的中藥組合物相較于現(xiàn)有的中藥組合物，有效成分含量高，服藥量小。

本發(fā)明實(shí)施例還提供一種治療急性腎炎的中藥組合物，其采用上述治療急性腎炎的中藥組合物的制備方法制得。

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

實(shí)施例1提供一種治療急性腎炎的中藥組合物，其按照以下制備方法制得：

取麻黃9KG、石膏12KG、甘草3KG、大棗4.5KG、白術(shù)6KG、生姜4.5KG，共計(jì)藥材39KG在溫度為65℃、頻率24kHz、功率1200W條件下用水超聲提取2次，每次加12倍的水，超聲1小時(shí)，合并提取液，提取液在溫度55℃，進(jìn)液壓力為0.45MPa條件下依次通過孔徑或(截留分子量)為0.8um、200KD、100KD、50KD、20KD的PVDF濾膜，收集截留分子量20KD濾膜滲透液、濃縮、干燥、粉碎過60目篩、加1.2倍的乳糖混勻，12目篩制粒，60℃烘干，10目篩整粒，篩去60目以下的細(xì)粉，用藥用鋁塑復(fù)合膜包裝得成品。

實(shí)施例2

實(shí)施例2提供一種治療急性腎炎的中藥組合物，其按照以下制備方法制得：

取麻黃6KG、石膏8KG、甘草2KG、大棗3KG、白術(shù)4KG、生姜3KG，共計(jì)藥材26KG在溫度為50℃，頻率22kHz及超聲功率1000W條件下用50％的乙醇溶液超聲提取2次，每次加10倍的50％的乙醇溶液，每次超聲1小時(shí)，合并提取液，提取液在溫度45℃，進(jìn)液壓力為0.35MPa條件下依次通過孔徑或(截留分子量)為0.65um、140KD、100KD、50KD、20KD的PS濾膜，收集截留分子量為20KD的PS濾膜滲透液、濃縮、干燥、粉碎過60目篩、加1.2倍甘露醇混合、12目篩制粒，60℃烘干，10目篩整粒，篩去60目以下的細(xì)粉，用藥用鋁塑復(fù)合膜包裝得成品。

實(shí)施例3

實(shí)施例3提供一種治療急性腎炎的中藥組合物，其按照以下制備方法制得：

取麻黃6KG、石膏8KG、甘草2KG、大棗3KG、白術(shù)4KG、生姜3KG，共計(jì)藥材26KG在溫度為50℃，頻率20kHz、超聲功率800W條件下用60％的乙醇超聲提取3次，每次超聲0.5小時(shí)，每次加8倍的60％的乙醇，合并提取液，提取液在溫度50℃，進(jìn)液壓力為0.4MPa條件下依次通過孔徑或(截留分子量)為0.8um、100KD、70KD、30KD、10KD的PES濾膜，收集截留分子量為10KD的PES超濾膜滲透液、濃縮、干燥、粉碎過60目篩，加0.5倍的乳糖混勻、20目制粒、60℃烘干、用18目篩整粒，篩去60目以下的細(xì)粉，加0.25％硬脂酸鎂混勻后裝入膠囊得成品。

實(shí)施例4

實(shí)施例4提供一種治療急性腎炎的中藥組合物，其按照以下制備方法制得：

取麻黃6KG、石膏8KG、甘草2KG、大棗3KG、白術(shù)4KG、生姜3KG，共計(jì)藥材26KG在溫度為40℃，頻率20kHz、超聲功率1000W條件下用70％的乙醇超聲提取3次，每次超聲0.5小時(shí)，每次加8倍的70％的乙醇，合并提取液，提取液在溫度50℃，進(jìn)液壓力為0.45MPa條件下依次通過孔徑或(截留分子量)為0.8um、140KD PVDF濾膜、50KD PS濾膜、10KD PES濾膜，收集10KD的PES濾膜膜滲透液、濃縮、干燥、粉碎，加0.5倍的微晶纖維素混合均勻、20目篩制粒、60℃烘干、18目篩整粒，篩去60目以下的細(xì)粉，加0.5％硬脂酸鎂混勻后壓片得成品。

對(duì)比例

對(duì)比例提供一種越婢加術(shù)湯干膏粉，其按傳統(tǒng)的水煎煮方法制得，具體制備方法如下：

取麻黃1.8KG、石膏2.4KG、甘草0.6KG、大棗0.9KG、白術(shù)1.2KG、生姜0.9KG，共計(jì)藥材7.8KG，加水煎煮2次，每次加10倍的水煎煮1.5h，合并煎煮液、濃縮、干燥、粉碎過60目篩即得越婢加術(shù)湯干膏粉。

實(shí)施例藥效作用研究：

將實(shí)施例1-4中所得的干膏粉與對(duì)比例得到的越婢加術(shù)湯干膏粉進(jìn)行利尿作用比較、對(duì)家兔C-BSA腎炎的治療作用比較，具體試驗(yàn)過程及結(jié)果如下：

一、對(duì)正常水負(fù)荷大鼠的利尿作用研究

選用健康雄性Wistar種大鼠，體重為120-150g，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水18h，應(yīng)用Aston利尿篩選法，按體重灌胃蒸餾水2.2ml/100g，立即放于代謝籠中收集灌胃后2h的尿液，選用尿量超過40％的正常水負(fù)荷大鼠進(jìn)行利尿試驗(yàn)，將篩選出的大鼠按尿量隨機(jī)分為正常對(duì)照組、氫氯噻嗪組、實(shí)施例1-4干膏粉組、越婢加術(shù)湯干膏粉組，每組10只。將上述大鼠禁食不禁水16小時(shí)后，分別進(jìn)行灌胃給藥，正常對(duì)照組的大鼠給予等容量1％鹽水溶液，給藥后輕壓下腹使膀胱排空，放于大鼠代謝籠中收集尿液，每小時(shí)測(cè)量1次，連續(xù)5h，計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)尿量的變化及5h的尿總量，結(jié)果用t檢驗(yàn)法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果見表1。

表1 對(duì)正常水負(fù)荷大鼠的利尿作用

與正常對(duì)照組比較：*P<0.05；**P<0.01。

結(jié)果表明：實(shí)施例1-4所得的干膏粉對(duì)正常水負(fù)荷大鼠利尿作用均明顯優(yōu)于越婢加術(shù)湯干膏粉對(duì)正常水負(fù)荷大鼠利尿作用。

二、對(duì)家兔C-BSA腎炎的治療作用

將家兔用碳化二亞胺處理的天然牛血清白蛋白(C-BSA)，靜脈注射，每天一次，連續(xù)6周，至蛋白尿出現(xiàn)，表明腎炎模型形成。

將正常家兔作為正常對(duì)照組，將造模成功的家兔隨機(jī)分為模型組、氫氯噻嗪組、實(shí)施例1-4干膏粉組、越婢加術(shù)湯干膏粉組，每組10只，對(duì)每組家兔進(jìn)行灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給藥21d：正常對(duì)照組、模型組的家兔給予同體積的蒸餾水。分別于造模前、造模后(給藥前)、給藥7d、14d、21d后測(cè)定24h尿蛋白；給藥21d后測(cè)定血清尿素氮，結(jié)果用t檢驗(yàn)法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果見表2。

表2 對(duì)家兔C-BSA腎炎的治療作用

與模型組比較：*P<0.05；**P<0.01。

結(jié)果表明：實(shí)施例1-4所得的干膏粉對(duì)家兔C-BSA腎炎的治療作用均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)水煎法所得的越婢加術(shù)湯干膏粉對(duì)家兔C-BSA腎炎的治療作用。

三、有效成分含量變化

將實(shí)施例1-4所得的干膏粉與對(duì)比例的越婢加術(shù)湯干膏粉中有效成分(分子量均小于1000)進(jìn)行了HPLC含量測(cè)定，含量結(jié)果見表3。

表3 干膏粉有效成分的含量

結(jié)果表明，實(shí)施例1-4所得干膏粉中有效成分含量均明顯高于傳統(tǒng)水煎法所得的干膏粉中有效成分含量，這有利于提高本發(fā)明實(shí)施例的藥效和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，減少患者服用量。

綜上所述，本發(fā)明實(shí)施例的治療急性腎炎的中藥組合物的制備方法可以多富集越婢加術(shù)湯中的有效成分，減少無效成分，有利于提高藥物的質(zhì)量和療效，減小副作用，減少服用量，提高患者服藥順應(yīng)性。得到的治療急性腎炎的中藥組合物，用于治療急性腎炎中醫(yī)證型中“風(fēng)水相搏證”，服用量小、療效確切，副作用少、質(zhì)量穩(wěn)定、可控，患者用藥順應(yīng)性好。

以上所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。本發(fā)明的實(shí)施例的詳細(xì)描述并非旨在限制要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍，而是僅僅表示本發(fā)明的選定實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。