本發(fā)明涉及制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種復(fù)合維生素緩釋片膠囊。
背景技術(shù)：
：維生素是一類在日常飲食中必需的、少量即可滿足機(jī)體需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。盡管維生素分子小、數(shù)量甚微，但對(duì)機(jī)體至關(guān)重要，一般分為脂溶性維生素和水溶性維生素。脂溶性維生素包括維生素A、D、E、K及其衍生物，是維持機(jī)體正常生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝和機(jī)體生理功能所必需的物質(zhì)。維生素A又稱為視黃醇，只存在動(dòng)物性食品中，具有維持視覺(jué)、生殖、細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育等生理功能，但過(guò)量會(huì)引起肝臟毒性作用，視力下降、孕婦產(chǎn)畸形胎兒。維生素E又稱為生育酚，具有抗氧化、抗衰老、保護(hù)血管、促進(jìn)生育的作用。維生素D為固醇類衍生物，能夠促進(jìn)鈣在骨骼沉積，具抗佝僂病作用。如果缺乏或者攝入過(guò)量，就會(huì)引起代謝失衡，嚴(yán)重時(shí)會(huì)產(chǎn)生缺乏癥疾病，甚至致人死亡。水溶性維生素包括B族維生素及維生素C等。維生素C又名抗壞血酸，是一種水溶性維生素，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在光、熱、氧、堿性和金屬離子環(huán)境下易氧化降解。維生素C具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善心功能，降血脂，抗血栓，抗癌等藥理作用。口服的維生素C通常在口腔黏膜和胃有少量吸收，主要在小腸上方(十二指腸和空腸上部)被吸收。其吸收過(guò)程是一個(gè)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程，吸收能力與載體的數(shù)量有關(guān)。當(dāng)攝取量在30-180mg時(shí)，吸收率可達(dá)70％-90％；然而當(dāng)攝取量為1500mg時(shí)，吸收率降到50％；當(dāng)攝取量達(dá)到6000mg時(shí)，吸收率則只有16％。故當(dāng)臨床上需要大劑量服用維生素C時(shí)，需要每日給藥3-4次，頻繁且大劑量的給藥會(huì)導(dǎo)致患者順應(yīng)性差、易出現(xiàn)漏服現(xiàn)象，而且瞬時(shí)較大劑量的服用會(huì)導(dǎo)致大量維生素C無(wú)法被吸收，不但達(dá)不到最佳治療效果，而且還會(huì)造成維生素C很大的浪費(fèi)。B族維生素是水溶性維生素中重要的一類，其中多種是酶的輔基和酶的組成部分。當(dāng)人體內(nèi)缺乏B族維生素時(shí)，便可導(dǎo)致多種疾病的產(chǎn)生，而人體自身又無(wú)法合成這些化合物，必須通過(guò)食物鏈或服用復(fù)合維生素制劑給予補(bǔ)充。隨著人們對(duì)生活品質(zhì)要求的提高，復(fù)合維生素制劑及高檔營(yíng)養(yǎng)品的出現(xiàn)，對(duì)食物中或藥物中B族維生素的產(chǎn)生了廣泛關(guān)注。維生素B1(VB1)、維生素B2(VB2)是人們生活中必需的營(yíng)養(yǎng)要素，是一些具有調(diào)節(jié)和控制新陳代謝過(guò)程作用的生物活性物質(zhì)。VB1與糖代謝有密切關(guān)系，缺乏時(shí)會(huì)使血、尿和神經(jīng)組織中丙酮酸含量升高和得腳氣病。VB2的生理功能是作為輔酶，參與氧化作用，缺乏時(shí)會(huì)使皮膚、眼睛與神經(jīng)系統(tǒng)損傷。維生素B3(煙酸)過(guò)量會(huì)引起高血糖、肝臟毒性作用。專利CN104258407A以原淀粉制備緩釋型維生素E衍生物，具有很好的產(chǎn)業(yè)價(jià)值，由于其在小腸吸收，緩釋并未能有效的提高其穩(wěn)定性。專利CN101002789A中提到維生素A、維生素D和維生素E在一起的可以增強(qiáng)主藥的藥效的作用效果。專利1939301A提供了維生素A煙酸酯緩釋制劑的方法，通過(guò)包衣微丸，制備微丸片的方法。但是以上微量脂溶性的維生素制劑均未提供一些穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)，而且制劑工藝操作繁瑣。專利CN102038691A公開(kāi)了一種復(fù)合維生素制劑，包括維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B9、維生素B12、維生素C、維生素A、維生素D2、維生素E和氨基酸，通過(guò)制備緩釋微丸，填裝膠囊來(lái)達(dá)到緩釋的效果。專利CN105434402A通過(guò)制備B族維生素和維生素C的微囊，選用磷脂作為助劑，達(dá)到制備一種優(yōu)化釋放的緩釋膠囊，提高了原料的部位定性質(zhì)，增加產(chǎn)品的潤(rùn)濕性和水分散性。專利CN103877115B、CN105410943A公開(kāi)了維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B7、維生素B9、維生素A、維生素E、維生素K和維生素C的組合物。專利CN102150748A公開(kāi)了一種B族維生素的晶體膠囊的方法，來(lái)達(dá)到緩釋的效果。專利CN204671589U涉及一種緩釋B族維生素的軟膠囊的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，保證了其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。專利105560201A提供了緩釋維生素的滴丸制備工藝，但是其含有多種維生素的復(fù)合體系，未對(duì)其每個(gè)維生素進(jìn)行考察其穩(wěn)定性和釋放度。專利CN103478732通過(guò)骨架材料控釋制備骨架型緩釋維生素功能食品(維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B7、維生素B9、維生素B12、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K和維生素C)，骨架材料主要為HPMC和膠塊糖。此類專利雖保證了維生素的整體攝取和用量，但是并未能夠考察到穩(wěn)定性和各個(gè)維生素之間的相互作用以及糖的用量等問(wèn)題。專利CN101756916A制備了維生素B6的緩釋層與維生素B9和維生素B12的速釋層，用以減輕晨吐癥狀的發(fā)生，但此專利缺乏對(duì)穩(wěn)定性的考察、藥物的釋放度性質(zhì)和藥物的相互作用的考察。但是以上方法均沒(méi)有提供一種比較好的穩(wěn)定的B族維生素緩釋制劑，也沒(méi)有能夠改善維生素之間的穩(wěn)定性問(wèn)題。專利CN1533767A先將維生素C及金屬螯合劑等輔料混合后，采用粉末層積的方式以20％蟲(chóng)膠乙醇溶液為粘合劑將維生素C層積至空白丸芯上，制備維生素C載藥微丸，再在上述微丸基礎(chǔ)上進(jìn)行緩釋包衣制備維生素C緩釋微丸，最后填裝膠囊。其缺點(diǎn)在于：(1)在處方中使用了金屬螯合劑，增加了處方的復(fù)雜性；(2)在制備維生素C微丸的過(guò)程中使用了乙醇，由于乙醇的易燃易爆，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境有更高的要求；(3)由于使用了空白丸芯，所以單位體積下維生素C的載藥量較少，維生素C微丸中維生素C的含量及含量均勻度均難以控制；(4)制備工藝復(fù)雜，需長(zhǎng)時(shí)間干燥，制備周期較長(zhǎng)。專利CN1582922A將維生素C、金屬螯合劑及抗氧劑溶解于水中，采用液相層積的方式將維生素C噴于空白丸芯上，制備維生素C載藥微丸。其缺點(diǎn)在于：(1)在處方中含有金屬螯合劑，此外還包括致孔劑和消泡劑，增加了處方的復(fù)雜性和生產(chǎn)成本；(2)在制備維生素C緩釋微丸時(shí)，將維生素C全部溶解于水中極大的降低了維生素C的穩(wěn)定性，雖然在此溶液中加入了金屬螯合劑及抗氧劑，但是由于液相層積方式制備微丸所耗用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，維生素C極易降解。(3)由于使用了空白丸芯，一方面使單位體積下維生素C的載藥量較少，不利于膠囊填充，另一方面導(dǎo)致維生素C微丸中維生素C的含量及含量均勻度均難以控制。專利CN102908319A使用粘合劑水溶液對(duì)維生素C和素丸輔料混合均勻的素丸粉進(jìn)行制粒，然后用余量的素丸粉料和粘合液對(duì)該顆粒進(jìn)行粉末層積制成素丸，最后對(duì)素丸進(jìn)行緩釋包衣制成維生素C緩釋微丸。其缺點(diǎn)在于：制備過(guò)程主要為濕法制粒，需進(jìn)行多次粉末層積，進(jìn)行多次干燥，并對(duì)干燥后水分控制有嚴(yán)格要求，操作較為繁瑣。當(dāng)臨床上或者生活中大劑量服用復(fù)合維生素片的時(shí)候，患者的依從性較差，經(jīng)常出現(xiàn)漏服現(xiàn)象。如何研制一種穩(wěn)定的、長(zhǎng)期緩釋的、具有獨(dú)特的釋放動(dòng)力學(xué)的復(fù)合維生素緩釋片一直備受人們關(guān)注。而且在復(fù)合維生素的整體輸送系統(tǒng)上，不同維生素之間的組合設(shè)計(jì)和維生素的釋放動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)急需一種新的制劑設(shè)計(jì)策略。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明提供了一種復(fù)合維生素緩釋片膠囊。該復(fù)合維生素緩釋片膠囊為新型釋放動(dòng)力學(xué)組合的復(fù)合維生素緩釋片組合物。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種復(fù)合維生素緩釋片膠囊，膠囊內(nèi)的復(fù)合維生素緩釋片由B族維生素緩釋片、維生素C緩釋片和微量維生素片組成；B族維生素緩釋片包括B族維生素、緩釋骨架材料和潤(rùn)滑劑，B族維生素選自VB1、VB2、VB3、VB5、VB6、VB7、VB12中的一種或幾種。本發(fā)明提供了一種新型釋放動(dòng)力學(xué)組合的緩釋片劑組合物，包括B族維生素緩釋片、維生素C緩釋片和微量維生素片3個(gè)片，然后填充膠囊。釋放度實(shí)驗(yàn)、中試實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，表明此組合方案的水溶性、脂溶性復(fù)合維生素緩釋片緩釋效果和穩(wěn)定性良好。本研究在復(fù)合維生素的穩(wěn)定性研究上，通過(guò)不同維生素的組合研究發(fā)現(xiàn)B族維生素之間有明顯的相互作用，尤其是維生素B9的穩(wěn)定性，需要將其與B族維生素其他維生素分開(kāi)。試驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明中組合對(duì)VB9的穩(wěn)定性可較好的維持作用。試驗(yàn)表明，B族維生素緩釋片和維生素C緩釋片有顯著的緩釋效果，其中復(fù)合VB緩釋片中，VB2呈零級(jí)釋放，VB1、VB3、VB5和VB6呈一級(jí)釋放，VB7呈Higchi釋放；VC緩釋片呈一級(jí)釋放。作為優(yōu)選，每180mgB族維生素緩釋片中，各組分用量為：VB10～4.8mg，VB20～4.8mg，VB30～40.0mg，VB50～12.0mg，VB60～4.8mg，VB710～45.0mg，VB120～4.8mg。作為優(yōu)選，維生素C緩釋片包括維生素C、緩釋骨架材料、抗氧劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。作為優(yōu)選，每180mg維生素C緩釋片中，維生素C的用量為1～150mg。優(yōu)選地，每180mg維生素C緩釋片中，維生素C的用量為50～150mg。作為優(yōu)選，微量維生素片包括微量維生素、填充劑、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。作為優(yōu)選，微量維生素選自VB7、VB12、VB9(葉酸)、維生素A、維生素D3、天然維生素E醋酸酯中的一種或幾種。作為優(yōu)選，每180mg微量維生素片中，微量維生素各組分量為：VB70.1～0.9mg，VB120.001～0.0048mg，葉酸0.1～1.0mg，維生素A0.1～1.0mg，維生素D31～10mg，天然維生素E醋酸酯10～40mg。作為優(yōu)選，B族維生素緩釋片中緩釋骨架材料選自羥丙甲基纖維素、黃原膠、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、阿卡伯膠、黃原膠或卡拉膠中的一種或幾種。作為優(yōu)選，B族維生素緩釋片中緩釋骨架材料的質(zhì)量百分含量為30％～60％。作為優(yōu)選，羥丙甲基纖維素為K100LV、K4M、K15M或K100M。優(yōu)選地，B族維生素緩釋片中緩釋骨架材料的質(zhì)量百分含量為40％～50％。優(yōu)選地，B族維生素緩釋片中緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素K4M和羧甲基纖維素鈉，羥丙甲基纖維素K4M與羧甲基纖維素鈉的質(zhì)量比為(1:1)～(10:1)。更優(yōu)選地，羥丙甲基纖維素K4M與羧甲基纖維素鈉的質(zhì)量比為(4.3：1)～(9.5：1)。優(yōu)選地，B族維生素緩釋片中緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素K4M和卡波姆，羥丙甲基纖維素K4M與卡波姆的質(zhì)量比為(1:1)～(10:1)。更優(yōu)選地，羥丙甲基纖維素K4M與卡波姆的質(zhì)量比為(4.3：1)～(9.5：1)。潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、聚乙二醇或滑石粉中的一種或幾種，B族維生素緩釋片中潤(rùn)滑劑的質(zhì)量百分含量為0.001％～1％。作為優(yōu)選，維生素C緩釋片中緩釋骨架材料選自羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、黃原膠或阿拉伯膠中的一種或幾種；優(yōu)選地，維生素C緩釋片中緩釋骨架材料的質(zhì)量百分含量為30％～60％。更優(yōu)選地，維生素C緩釋片中緩釋骨架材料的質(zhì)量百分含量為30％～50％。作為優(yōu)選，羥丙甲基纖維素為K100LV、K4M、K15M或K100M。優(yōu)選地，羥丙甲基纖維素為羥丙甲基纖維素K100M和羧甲基纖維素鈉，或者為羥丙甲基纖維素K100M和卡波姆。作為優(yōu)選，抗氧劑選自硫脲、硫代蘇糖醇、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸或硼酸中的一種或幾種。作為優(yōu)選，維生素C緩釋片中抗氧劑的質(zhì)量百分含量為0.1％～2％，優(yōu)選0.5％～1.5％。作為優(yōu)選，助流劑為膠態(tài)二氧化硅和/或二氧化硅。作為優(yōu)選，維生素C緩釋片中助流劑的質(zhì)量百分含量為0.1％～2％，優(yōu)選0.1％～1％。作為優(yōu)選，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、聚乙二醇或滑石粉中的一種或幾種。作為優(yōu)選，維生素C緩釋片中潤(rùn)滑劑的質(zhì)量百分含量為0.1％～2％。優(yōu)選地，維生素C緩釋片中潤(rùn)滑劑的質(zhì)量百分含量為0.1％～1％。作為優(yōu)選，微量維生素片中填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇、磷酸鈣或者硫酸鈣中的一種或幾種。優(yōu)選地，填充劑為乳糖和微晶纖維素。作為優(yōu)選，微量維生素片中填充劑的質(zhì)量百分含量為10％～60％。優(yōu)選地，微量維生素片中填充劑的質(zhì)量百分含量為20％～50％。崩解劑為干淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。優(yōu)選地，崩解劑為羧甲淀粉鈉。作為優(yōu)選，微量維生素片中崩解劑的質(zhì)量百分含量為1％～20％。優(yōu)選地，微量維生素片中崩解劑的質(zhì)量百分含量為1％～15％。作為優(yōu)選，助流劑為微粉硅膠和/或SiO2。作為優(yōu)選，微量維生素片中助流劑的質(zhì)量百分含量為0.001％～1％。作為優(yōu)選，微量維生素片中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、聚乙二醇或滑石粉中的一種或幾種。作為優(yōu)選，微量維生素片中潤(rùn)滑劑的質(zhì)量百分含量為0.001％～1％。作為優(yōu)選，膠囊為0#～5#填充膠囊。優(yōu)選地，膠囊為0#～3#填充膠囊。在本發(fā)明提供的實(shí)施例中，B族維生素緩釋片、維生素C緩釋片和微量維生素片3個(gè)片劑均通過(guò)粉末直壓和薄膜包衣的制劑方法制備。制備的具體工藝：將各原輔料過(guò)60～100目篩網(wǎng)后混合均勻，備用；然后加入處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片；最后緩釋片外層包防潮保護(hù)衣。作為優(yōu)選，B族維生素緩釋片還包括包衣材料；維生素C緩釋片還包括包衣材料；微量維生素片還包括包衣材料。包衣粉：羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、胭脂紅鋁色淀、日落黃鋁色淀、滑石粉、聚多糖、三乙酸甘油酯和檸檬黃鋁色淀等不同種組合；B族維生素緩釋片包黃色薄膜衣。本發(fā)明提供了一種復(fù)合維生素緩釋片膠囊。該復(fù)合維生素緩釋片膠囊內(nèi)的復(fù)合維生素緩釋片由B族維生素緩釋片、維生素C緩釋片和微量維生素片組成。本發(fā)明至少具有如下優(yōu)勢(shì)之一：1、本發(fā)明提供了一種新型釋放動(dòng)力學(xué)組合的緩釋片劑組合物，包括B族維生素緩釋片、維生素C緩釋片和微量維生素片3個(gè)片，然后填充膠囊。釋放度實(shí)驗(yàn)、中試實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，表明此組合方案的水溶性、脂溶性復(fù)合維生素緩釋片制備工藝、緩釋效果和穩(wěn)定性良好；2、本發(fā)明制備的維生素緩釋片膠囊服用方便，順應(yīng)性好，緩釋效果良好；3、本發(fā)明制備的維生素緩釋片制備工藝，方便快捷，穩(wěn)定性良好，載藥量高；片劑填充膠囊設(shè)計(jì)，小巧新穎，便于攜帶，利于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1示實(shí)施例1中B族維生素緩釋片釋放曲線；圖2示實(shí)施例2中B族維生素緩釋片釋放曲線；圖3示對(duì)比例1中B族維生素緩釋片釋放曲線；圖4示對(duì)比例1中B族維生素緩釋片中VB9穩(wěn)定性；圖5示對(duì)比例1中B族維生素緩釋片中其他VB的穩(wěn)定性；圖6示實(shí)施例3中維生素C緩釋片釋放曲線；圖7示實(shí)施例3中維生素C緩釋片加速實(shí)驗(yàn)樣品釋放曲線；圖8示實(shí)施例4中維生素C緩釋片釋放曲線；圖9示實(shí)施例5中微量維生素片中VB9穩(wěn)定性；圖10示維生素組合物的外觀形態(tài)結(jié)構(gòu)圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)合維生素緩釋片膠囊，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。術(shù)語(yǔ)解釋：如本文所用，術(shù)語(yǔ)“復(fù)合維生素緩釋骨架片”、“復(fù)合維生素緩釋凝膠骨架片”、“復(fù)合維生素緩釋片”可互換使用，是利用復(fù)合維生素和凝膠骨架混合壓片成為凝膠骨架制劑，遇到水形成一定的凝膠形態(tài)，控制藥物釋放的機(jī)理形成的一種緩控釋制劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“VB”是指第B族復(fù)合維生素。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“VC”是指維生素C。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“VADE”是指復(fù)合維生素A、復(fù)合維生素D、復(fù)合維生素E。各B族維生素簡(jiǎn)寫(xiě)如下：硝酸硫胺素：VB1鹽酸吡哆醇：VB6核黃素：VB2生物素：VB7煙酰胺：VB3葉酸：VB9泛酸鈣：VB5鈷胺素：VB12在以下實(shí)施例中，維生素A為維生素A粉(325000IU)，維生素D3為維生素D3粉(100000IU/g，2.5‰)，天然維生素E醋酸酯為天然維生素E醋酸酯粉(50％)。本發(fā)明提供的復(fù)合維生素緩釋片膠囊中所用原料或輔料均可由市場(chǎng)購(gòu)得。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：實(shí)施例1B族維生素緩釋片的制備(1)B族維生素緩釋片的配方如下：表1B族維生素緩釋片的配方成分每片用量/mg百分比/％硝酸硫胺素VB12.401.33核黃素VB22.401.33煙酰胺VB320.0011.11泛酸鈣VB56.003.33鹽酸吡哆醇VB62.401.33生物素(2％)VB745.0025.00鈷胺素(0.1％)VB123.201.77羥丙甲基纖維素K4M87.4048.60羧甲基纖維素鈉9.405.00硬脂酸鎂MS1.801.00總量180.00100(2)制備方法：將各原輔料混合均勻，備用。最后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。具體為：先將VB1、VB2、VB5、VB6和VB12手動(dòng)混合均勻(物料①)；將物料①和VB3、VB7混合均勻(物料②)；物料②與HPMC(K4MSR/K15MSR)、CMCNa用三維混合機(jī)混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合。壓片參數(shù)：直徑6mm,片重175-185mg。(3)釋放度測(cè)定方法：色譜條件：色譜柱為AgilentZORBAXPlusC18色譜柱2.1×100mm,3.5μm)；柱溫：25℃；流動(dòng)相為10mM甲酸銨-乙腈；流速：0.20mL/min；進(jìn)樣量：1μL；質(zhì)譜條件：干燥氣溫度和流速為300℃和8L/min；鞘氣溫度和流速為350℃和8L/min；霧化氣壓力為35psi；毛細(xì)管電壓為3500V；噴嘴電壓為500V；△EMV為200eV；檢測(cè)離子如下表所示：表2B族維生素緩釋片的檢測(cè)結(jié)果VBm/zT(min)VB1265.1>1221.18VB2377.1>2433.71VB3123.1>80.11.4VB5220.1>901.8VB6170.1>1521.34VB7245.1>2274.70VB12678.3>147/釋放度測(cè)定裝置：中國(guó)藥典槳法；溶出條件：介質(zhì)為1000mL去離子水，轉(zhuǎn)速100rpm，溫度37℃；取樣測(cè)定：在0.5、1、2、4、6、8、10和12h取樣5mL，并補(bǔ)液5mL，稀釋10倍作為溶出樣品，用LC-MS/MS測(cè)定。釋放度結(jié)果如圖1。結(jié)果表明，各個(gè)B族維生素都呈現(xiàn)一個(gè)較好的緩釋效果。選擇實(shí)施例1的處方，進(jìn)行釋放度檢測(cè)后，按照其平均釋放度(見(jiàn)表2)，應(yīng)用零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、Higuchi方程、Ritger-Peppas方程和Hixson-Crowell方程分別進(jìn)行擬合，確定擬合方程，并計(jì)算各模型擬合方程的相關(guān)系數(shù)R值，確定緩釋片體外釋放的最佳擬合模型，根據(jù)擬合結(jié)果對(duì)釋藥機(jī)制進(jìn)行初步研究和分析。結(jié)果表明：B族維生素緩釋片有顯著的緩釋效果，其中復(fù)合VB緩釋片中，VB2呈零級(jí)釋放，VB1、VB3、VB5和VB6呈一級(jí)釋放，VB7呈Higchi釋放。(4)維生素B緩釋片加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將維生素B緩釋片在溫度為40℃，濕度為75％的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察，不同加速時(shí)間條件下，維生素B緩釋片釋放曲線的相似性f2值皆大于50，含量無(wú)明顯差異。本發(fā)明中的維生素B緩釋片穩(wěn)定性良好。實(shí)施例2B族維生素緩釋片的制備(1)B族維生素緩釋片的配方如下：表3B族維生素緩釋片的配方(2)制備方法：將各原輔料混合均勻，備用。最后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。具體為：先將VB1、VB2、VB5和VB6手動(dòng)混合均勻(物料①)；將物料①和VB3混合均勻(物料②)；物料②與HPMC(K4MSR/K15MSR)、CMCNa用三維混合機(jī)混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合。壓片參數(shù)：直徑6mm，片重175-185mg。(3)釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，釋放度結(jié)果如圖2。(4)維生素B緩釋片加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將維生素B緩釋片在溫度為40℃，濕度為75％的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察，不同加速時(shí)間條件下，維生素B緩釋片釋放曲線的相似性f2值皆大于50，含量無(wú)明顯差異。本發(fā)明中的維生素B緩釋片穩(wěn)定性良好。對(duì)比例1B族維生素緩釋片(1)B族維生素緩釋片的配方如下：表4B族維生素緩釋片的配方(2)制備方法：將各原輔料混合均勻，備用。最后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。具體為：先將VB1、VB2、VB5、VB6、VB9和VB12手動(dòng)混合均勻(物料①)；將物料①和VB3、VB7混合均勻(物料②)；物料②與HPMC(K4MSR/K15MSR)、CMCNa用三維混合機(jī)混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合。壓片參數(shù)：直徑6mm,片重175-185mg。(3)B族維生素釋放度方法學(xué)：LC-MS/MS，同實(shí)施例1。具體釋放度實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖3，結(jié)果表明VB緩釋片中各個(gè)VB呈現(xiàn)緩釋效果，但是VB9釋放較低。(4)穩(wěn)定性檢測(cè)檢測(cè)方法：VB緩釋片中各個(gè)VB分別配制一定濃度的溶液分別混合在一起(混合液中VB1，2.40ng/mL；VB2，2.40ng/mL；VB3，20.00ng/mL；VB5，6.00ng/mL；VB6，2.40ng/mL；VB7，45.00ng/mL；VB9，0.40ng/mL；VB12，3.20ng/mL)，在37℃的條件下考察不同維生素組合之間的穩(wěn)定性。結(jié)果見(jiàn)圖4、5。試驗(yàn)結(jié)果：維生素緩釋片的組合方案中的穩(wěn)定性研究中，VB緩釋片中各個(gè)VB分別配制處方量濃度的溶液分別混合在一起，在37℃的條件下考察不同維生素組合的穩(wěn)定性。其中，以VB9為例，VB緩釋片中其他的VB和輔料對(duì)VB9穩(wěn)定性都有影響，其他B族維生素之間穩(wěn)定性良好；VB9對(duì)其他成分幾乎沒(méi)有影響。因此，在本發(fā)明中需要將VB9與其它B族維生素分開(kāi)制備片劑，以便提高VB9的穩(wěn)定性。實(shí)施例3維生素C緩釋片處方(1)維生素C緩釋片的配方如下：表5維生素C緩釋片的配方成分每片用量/mg百分比/％VC(60目)100.055.6HPMC(K100M)40.222.3殼聚糖(CS)18.010.0卡波姆18.010.0檸檬酸2.01.1微粉硅膠0.90.5硬脂酸鎂0.90.5片重180/(2)制備方法：處方工藝為粉末直壓。具體為：處方中HPMC(K100M)、殼聚糖、卡波姆、檸檬酸均過(guò)100目篩后使用。稱取處方量的VC、CS、卡波姆、微粉硅膠于研缽中研磨混合5min，混合后再加入HPMC和檸檬酸研磨5min，最后加入硬脂酸鎂研磨2min后在轉(zhuǎn)速12.0rpm，壓力“3”的條件下進(jìn)行壓片。(3)HPLC法測(cè)定維生素C釋放度：色譜儀：Agilent1260；色譜柱：DiamonsilC18(2)5u250×4.6mm；流動(dòng)相：0.02mol/L磷酸二氫鉀緩沖液(磷酸調(diào)pH3.0)：甲醇＝95：5；流速：1mL/min；柱溫：25℃；進(jìn)樣量：20μL；檢測(cè)波長(zhǎng)：245nm；釋放度測(cè)定裝置：中國(guó)藥典2015年版第四部0931第二法(槳法)；溶出條件：溶出介質(zhì)為1000mL水，轉(zhuǎn)速100rpm，溫度37℃；取樣點(diǎn)：在0.5、1、2、4、6、8、10和12h取樣5mL，并同溫同體積補(bǔ)液，樣品溶液過(guò)0.45μm微孔濾膜，濾液用HPLC進(jìn)行測(cè)定。釋放度結(jié)果如圖6。(4)維生素C緩釋片加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將維生素C緩釋片在溫度為40℃，濕度為75％的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察，不同加速時(shí)間條件下，維生素C緩釋片釋放曲線的相似性f2值皆大于50，含量無(wú)明顯差異。本發(fā)明中的維生素C緩釋片穩(wěn)定性良好。表6維生素C緩釋片加速樣品含量測(cè)定加速時(shí)間含量/mg未加速97.2加速1個(gè)月96.7加速2個(gè)月95.9加速3個(gè)月95.4加速6個(gè)月96.3穩(wěn)定性結(jié)果如圖7。實(shí)施列4維生素C緩釋片的制備(1)維生素C緩釋片的配方如下：表7維生素C緩釋片的配方成分每片用量(mg)百分比(％)VC(60目)100.055.6HPMC(K100M)39.321.8殼聚糖36.020.0檸檬酸2.01.1硬脂酸鎂1.81.0微粉硅膠0.90.5片重180/(2)制備方法：處方工藝同實(shí)施例3。(3)HPLC法測(cè)定維生素C釋放度：同實(shí)施列3。釋放度結(jié)果如圖8。(4)維生素C緩釋片加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將維生素C緩釋片在溫度為40℃，濕度為75％的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察，不同加速時(shí)間條件下，維生素C緩釋片釋放曲線的相似性f2值皆大于50，含量無(wú)明顯差異。本發(fā)明中的維生素C緩釋片穩(wěn)定性良好。表8維生素C緩釋片加速樣品含量測(cè)定加速時(shí)間含量/mg未加速96.0加速1個(gè)月94.4加速2個(gè)月95.9加速3個(gè)月98.5加速6個(gè)月95.4實(shí)施例5微量維生素緩釋片的制備(1)微量維生素緩釋片的配方如下：表9微量維生素緩釋片的配方原輔料名稱含量(mg)/片百分比/％維生素A粉(325000IU)4.62.56葉酸(VB9)0.40.22天然維生素E醋酸酯粉(50％)32.017.78維生素D3粉(100000IU/g)(2.5‰)5.22.89維生素B12(0.1％)3.21.78生物素(2％)2.251.25羧甲淀粉鈉9.05.00乳糖(直壓型)30.617.00二氧化硅1.81.00硬脂酸鎂1.81.00微晶纖維素(直壓型，MCC)83.7546.53包衣粉5.43.00總量180100(2)制備方法：原輔料前處理：原輔料過(guò)60目篩；混合均勻：將各原輔料過(guò)60目篩，混合均勻，備用。最后加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。混合：維生素A粉、維生素D粉、維生素E粉、VB7、VB9和VB12預(yù)混；加入其他輔料；加入硬脂酸鎂混合。壓片參數(shù)：直徑6mm，片重175-185mg。(3)穩(wěn)定性檢測(cè)穩(wěn)定性檢測(cè)方法同實(shí)施例3。VB9穩(wěn)定性結(jié)果見(jiàn)圖9。試驗(yàn)結(jié)果顯示，微量維生素片中，VB9成分相對(duì)穩(wěn)定，所以VB9適合加入微量維生素片中。實(shí)施例6復(fù)合維生素緩釋片膠囊的制備將實(shí)施例1制得的B族維生素緩釋片、實(shí)施例3制得的維生素C緩釋片和實(shí)施例5制得的微量維生素緩釋片按圖10填充入膠囊殼中，得到復(fù)合維生素緩釋片膠囊。實(shí)施例7復(fù)合維生素緩釋片膠囊的制備將實(shí)施例2制得的B族維生素緩釋片、實(shí)施例4制得的維生素C緩釋片和實(shí)施例5制得的微量維生素緩釋片按圖10填充入膠囊殼中，得到復(fù)合維生素緩釋片膠囊。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3