本發(fā)明屬于化學(xué)制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸特拉唑嗪是哌唑嗪的同類物,具有選擇性阻滯突觸后α1-腎上腺受體的作用，該藥于1985年首次在德國上市,口服吸收好,起效時(shí)間快,半衰期長,每日只需服用一次,用于治療輕中度高血壓；良性前列腺肥大患者，結(jié)構(gòu)式如下：鹽酸特拉唑嗪可使膀胱頸、前列腺及其包膜平滑肌松弛，從而使尿道阻力和壓力、膀胱阻力減低，故可用于治療良性前列腺增生。但其阻滯突觸后α1腎上腺素受體可引起周圍血管擴(kuò)張，外周阻力下降而降低血壓。鹽酸特拉唑嗪片在高溫影響因素試驗(yàn)(溫度為60℃，時(shí)間30天，下同)過程中，主要的降解雜質(zhì)是雜質(zhì)A，結(jié)構(gòu)式如下所示，影響因素試驗(yàn)是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容。多批次鹽酸特拉唑嗪片的高溫影響因素試驗(yàn)表明，雜質(zhì)A的增長趨勢(shì)存在顯著差異，大多數(shù)批次鹽酸特拉唑嗪片的雜質(zhì)A大于0.3％，只有少批次的雜質(zhì)A小于0.3％。穩(wěn)定性是制劑產(chǎn)品研究的重要內(nèi)容，因此，深入研究有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生的原因，從而有效降低或避免有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生和增加，提高制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性，是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟需解決的問題。通過研究，令人驚異的發(fā)現(xiàn)，原料藥鹽酸特拉唑嗪的制備工藝對(duì)雜質(zhì)A的增長影響巨大。我們通過研究發(fā)現(xiàn)，只有使用鹽酸與特拉唑嗪游離堿的摩爾比為1.0～1.2:1制備得到的鹽酸特拉唑嗪壓制的鹽酸特拉唑嗪片，在高溫影響因素試驗(yàn)中雜質(zhì)A小于0.3％。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片藥物組合物及其制備方法，克服了目前現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：本發(fā)明提供一種高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片，包括活性成分鹽酸特拉唑嗪和輔料，所述鹽酸特拉唑嗪制備方法如下：在90-100％乙醇中，加入特拉唑嗪游離堿，加熱至60-70℃攪拌0.5-1.5小時(shí)，緩慢滴加15-25％的濃鹽酸，滴完后加入活性碳脫色，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，濾餅用90-100％乙醇洗滌，烘干后得到白色結(jié)晶鹽酸特拉唑嗪，其中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的摩爾比為：1.0～1.2:1。優(yōu)選的，所述鹽酸特拉唑嗪制備方法如下：在95％乙醇中，加入特拉唑嗪游離堿，加熱至65℃攪拌1小時(shí)，緩慢滴加20％的濃鹽酸，滴完后加入活性碳脫色，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，濾餅乙醇洗滌，烘干后得到白色結(jié)晶鹽酸特拉唑嗪，其中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的物質(zhì)的量比(摩爾比)為：1.0～1.2:1。本發(fā)明的高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片，配方組成如下：優(yōu)選的，本發(fā)明的高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片，配方組成如下：本發(fā)明進(jìn)一步提供一種高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片的制備方法，包括如下內(nèi)容：(1)制備過程包括預(yù)混、制粒、總混、壓片；(2)制粒的方式是濕法制粒。優(yōu)選的，本發(fā)明鹽酸特拉唑嗪片的制備方法如下：(1)采用等量遞加法，將活性成分鹽酸特拉唑嗪與微晶纖維素進(jìn)行預(yù)混合；(2)向混合料中加入處方量的乳糖，混合均勻；(3)淀粉漿制粒，干燥，整粒；(4)向混合料中加入硬脂酸鎂進(jìn)行混合；和(5)將上述混合料采用壓片機(jī)進(jìn)行壓片。本發(fā)明的制備方法是通過篩選獲得的，本發(fā)明的篩選過程如下：其中，鹽酸特拉唑嗪采用如下方法制備：在95％乙醇(1450ml)中,加入特拉唑嗪游離堿(38.7g，0.1mol)，加熱至65℃攪拌1小時(shí)，緩慢滴加20％的濃鹽酸。滴完后加入活性碳脫色,趁熱過濾,濾液冷卻結(jié)晶,過濾,濾餅乙醇洗滌，烘干后得到白色結(jié)晶鹽酸特拉唑嗪。按照上述鹽酸特拉唑嗪片的處方工藝，分別采用不同鹽酸：特拉唑嗪游離堿摩爾比制得的鹽酸特拉唑嗪。其中制備過程中滴加20％的濃鹽酸的量以及制備后立即進(jìn)行檢測的結(jié)果見下表。四批次鹽酸使用量統(tǒng)計(jì)檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽酸：特拉唑嗪游離堿的摩爾比在1-1.4:1時(shí)，制備后立即檢測鹽酸特拉唑嗪中的雜質(zhì)A的含量均小于0.1％(w/w)對(duì)上述4個(gè)批次的鹽酸特拉唑嗪片進(jìn)行30天的高溫恒溫箱中放置，影響因素試驗(yàn)(溫度為60℃)。結(jié)果見下表。4批次片劑高溫影響因素試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)(雜質(zhì)A)鹽酸特拉唑嗪片批號(hào)鹽酸特拉唑嗪批號(hào)雜質(zhì)A含量12015070110.13％22015070240.28％32015070290.34％42015070380.38％結(jié)果顯示：鹽酸特拉唑嗪片中的活性成分鹽酸特拉唑嗪，其在制備過程中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的摩爾比為1.0～1.2:1時(shí)，該藥物組合物鹽酸特拉唑嗪片在60℃、30天的影響因素試驗(yàn)中，雜質(zhì)A按照面積歸一化法計(jì)算小于0.3％，而鹽酸摩爾量大于1.2后，雜質(zhì)A含量超過了0.3％，表明在制備過程中控制鹽酸的量1.0～1.2摩爾時(shí)效果最佳。經(jīng)過篩選以及和對(duì)比實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的存在以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明制備的鹽酸特拉唑嗪片在高溫影響因素試驗(yàn)中，雜質(zhì)A小于0.3％。本發(fā)明的有益效果為：通過嚴(yán)格控制鹽酸特拉唑嗪制備過程中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的物質(zhì)的量比的范圍，以保證制備得到的鹽酸特拉唑嗪片能夠有效控制雜質(zhì)A的增加，從而提高制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性，在高溫影響因素試驗(yàn)中雜質(zhì)A小于0.3％。具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例，提供了一種高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片及其制備方法。實(shí)施例1：鹽酸特拉唑嗪片的制備各組分含量如表1所示：表1上述高穩(wěn)定性鹽酸特拉唑嗪片的制備方法如下：(1)采用等量遞加法，將活性成分鹽酸特拉唑嗪與微晶纖維素進(jìn)行預(yù)混合；(2)向混合料中加入處方量的乳糖，混合均勻；(3)淀粉漿制粒，干燥，整粒；(4)向混合料中加入硬脂酸鎂進(jìn)行混合；和(5)將上述混合料采用壓片機(jī)進(jìn)行壓片。實(shí)施例2：鹽酸特拉唑嗪的制備在95％乙醇(1450ml)中,加入特拉唑嗪游離堿(38.7g，0.1mol)，加熱至65℃攪拌1小時(shí)，緩慢滴加20％的濃鹽酸(18.5g，0.1mol)。滴完后加入活性碳脫色,趁熱過濾,濾液冷卻結(jié)晶,過濾,濾餅乙醇洗滌，烘干后得到白色結(jié)晶鹽酸特拉唑嗪。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3