本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種治療皮炎的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
吡布特羅，膠囊狀，為一種選擇性支氣管β2-受體興奮劑，對心臟影響較小。適用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫等引起的呼吸困難的治療。
目前，吡布特羅僅僅是被用來治療呼吸困難方面的疾病。本發(fā)明通過將吡布特羅與多塞平復(fù)配使用，得到一種用于治療皮炎的藥物組合物，該組合物具有刺激性小、療效快、效果顯著的優(yōu)點。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種皮膚刺激性小、療效快、效果顯著的治療皮炎的藥物組合物及其應(yīng)用。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
一種治療皮炎的藥物組合物，由吡布特羅和多塞平組成，其中，吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：1.6-2.2。
作為本發(fā)明進一步的方案：所述的吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：1.8-2.1。
作為本發(fā)明進一步的方案：所述的吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：2.0。
所述的藥物組合物在制備治療皮炎藥物中的應(yīng)用，所述的皮炎為過敏性皮炎和接觸性皮炎中一種或兩種。
作為本發(fā)明進一步的方案：所述的藥物組合物的成人給藥劑量為0.35-0.45mg/kg/日。
作為本發(fā)明進一步的方案：所述的藥物組合物的成人給藥劑量為0.42mg/kg/日。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
本發(fā)明通過將吡布特羅與多塞平復(fù)配使用，得到一種皮膚刺激性小的用于治療皮炎的藥物組合物，且該組合物還具有療效快、效果顯著的優(yōu)點。
本發(fā)明組合物可用于治療過敏性和/或接觸性皮炎等。由于本發(fā)明組合物具有極低的皮膚刺激性，因此其特別適用于嬰幼兒或兒童，這對于擴大特殊人群的適用范圍是極為有利的，也符合當前國家在兒童用藥方面大力投入的趨勢。
具體實施方式
下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
實施例1
本發(fā)明實施例中，一種治療皮炎的藥物組合物，由吡布特羅和多塞平組成，其中，吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：1.6。
實施例2
本發(fā)明實施例中，一種治療皮炎的藥物組合物，由吡布特羅和多塞平組成，其中，吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：2.2。
實施例3
本發(fā)明實施例中，一種治療皮炎的藥物組合物，所述的吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：1.8。
實施例4
本發(fā)明實施例中，一種治療皮炎的藥物組合物，所述的吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：2.1。
實施例5
本發(fā)明實施例中，一種治療皮炎的藥物組合物，所述的吡布特羅與多塞平的質(zhì)量比為1：2.0。
上述實施例中，所述的治療皮炎的藥物組合物的制備步驟為：以吡布特羅和多塞平為有效成分，利用藥劑學上可接受的工藝和輔料，制成各種藥劑學上可接受的口服劑型即可。
毒理研究
遺傳毒性：Ames實驗、DNA損傷修復(fù)試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、小鼠微核試驗及大鼠骨髓染色體畸變試驗均未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性。
藥效學考察
過敏性接觸性皮膚炎癥是臨床常見的一類皮膚病，病因和發(fā)病機制復(fù)雜，因其常伴有皮膚搔癢丘斑疹等癥狀而嚴重影響生活質(zhì)量?，F(xiàn)考察本發(fā)明組合物的在抗皮炎例如過敏性和/或接觸性皮炎方面的效果。
(1)材料
動物：SPF級ICR小鼠，雄性，體重20-22g，4-5周，由中國科學院上海實驗動物中心提供，合格證號SCXK(滬)2007-0003。
藥品與試劑：實施例1-5的組合物；2,4-二硝基氟苯(DNFB，德國Merck公司，分析純)；小鼠IL-4，IgE和INF-γELISA試劑盒(R&D Systems，Minneapolis，MN，美國)。
儀器：測厚儀(桂林廣陸數(shù)字測控股份有限公司，精度10μm)；Kryostatl720石蠟切片機(美國)；BX50F4光學顯微鏡(日本Olympus)。
(2)方法
小鼠模型建立：參照《藥理實驗方法學》用DNFB丙酮橄欖油溶液(丙酮-橄欖油4：1)致敏和激發(fā)小鼠皮膚建立小鼠過敏性接觸性皮炎(ACD)模型[徐叔云，卞如濂，陳修，藥理實驗方法學[M]：北京人民衛(wèi)生出版社，2002：1429]。ICR小鼠正常飼養(yǎng)于SPF屏障系統(tǒng)內(nèi)1周，于實驗前1天腹部脫毛，范圍約3cm×3cm，實驗第1天脫毛部位均勻涂以1％DNFB丙酮橄欖油溶液50μL致敏，實驗第2天重復(fù)強化致敏1次。實驗第5天，小鼠雙耳各均勻涂1％DNFB丙酮橄欖油溶液10μL進行激發(fā)。正常對照組在相同部位僅涂以丙酮橄欖油溶液(丙酮-橄欖油4：1)作對照。
分組與給藥：將48只小鼠隨機分為6組，每組8只，分別為正常組、模型組、實施例1組合物(0.45mg/kg)、實施例2組合物(0.45mg/kg)、實施例3組合物(0.45mg/kg)、實施例4組合物(0.45mg/kg)、實施例2組合物(0.45mg/kg)。小鼠按上述分組方法于致敏后每日在腹部脫毛處均勻涂以藥物(四種藥物)或者注射用水(正常組、模型組)，第1天和第2天在施以50μL丙酮橄欖油溶液4小時以后再給藥。造模成功并采集完水腫紅斑評分和腫脹度數(shù)據(jù)后，各組動物以摘眼球法取血，隨后頸椎脫臼處死，取下小鼠雙耳于4％中性多聚甲醛溶液中固定。
小鼠耳腫脹度：在激發(fā)前及激發(fā)后24h以測厚儀測定小鼠雙側(cè)耳腫脹度，并對激發(fā)后耳水腫紅斑程度進行評分，無紅斑0分，輕微可見紅斑1分，中度紅斑2分，嚴重紅斑3分，水腫性紅斑4分；無水腫0分，輕度水腫1分，中度水腫2分，嚴重水腫3分。
數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)以均值±SD表示，用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，組間比較采用ANOVA One-way檢驗和SNK-q檢驗。
(3)結(jié)果
小鼠耳部激發(fā)24h后模型組小鼠耳腫脹度明顯(與對照組相比P<0.01)，表明造模成功。
與模型相比，不同藥物組合物呈現(xiàn)不同程度的抑制小鼠耳腫脹程度，其中實施例1-5的組合物與模型組相比，均具有顯著差異(P<0.05)。
與模型組相比各給藥組小鼠耳水腫紅斑亦呈現(xiàn)不同程度的評分值，其中實施例1-5的組合物與模型組相比，均具有顯著差異(P<0.05)。具體結(jié)果見表1。這些結(jié)果表明本發(fā)明組合物能夠呈現(xiàn)優(yōu)良的治療過敏性接觸性皮炎的效果，而現(xiàn)有技術(shù)組合物卻不能實現(xiàn)此功能。
表1組合物對小鼠耳腫脹度和水腫紅斑評分值的影響(n＝8)
接觸性過敏性皮炎屬于皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)，是一種T細胞介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)，參與的細胞包括Th1細胞，1型細胞毒細胞(Tc1)，以及Th2型細胞。本實驗中建立的ACD模型是較為經(jīng)典的動物模型，成功模擬了由Th1細胞和Tc1細胞介導(dǎo)的抗原特異性皮膚過敏反應(yīng)。通過成功建立小鼠ACD模型，考察了本發(fā)明組合物對模型耳部紅腫程度的影響，實驗結(jié)果表明，本發(fā)明組合物能夠減輕模型耳部腫脹度和抑制模型水腫紅斑形成，說明本發(fā)明組合物具有良好的抗ACD的作用。眾所周知的，上述小鼠ACD模型是一種經(jīng)典的過敏性皮炎和接觸性皮炎的藥效學模型。
藥物刺激性試驗
上述藥效學考察中，在小鼠的腹部給藥處，記錄每只動物每天給藥前給藥處的皮膚刺激性。結(jié)果顯示，不同試藥呈現(xiàn)不同程度的刺激性，主要體現(xiàn)為皮膚變紅。以5分尺表征變紅程度，0分表示未見變紅，1分表示有微弱變紅，分值越大變紅程度越大，直至5分達最嚴重，每組以其各動物從第1天至最后一天所得分值的平均值表示。結(jié)果：對照組得分為0分，模型組得分0.44分(可能是由于DNFB造成的)，實施例1-5的得分分別為0.41分、0.43分、0.46分、0.47分、0.46分，該得分與模型組相當，表明此五組動物給予本發(fā)明組合物后無皮膚刺激性)。
采用與藥效學考察相同的動物，利用實施例1-5所得的全部試樣，共5個組別，每個給藥組8只小鼠。小鼠正常飼養(yǎng)于SPF屏障系統(tǒng)內(nèi)1周，于實驗前1天腹部脫毛，范圍約3cm×3cm，接著在此脫毛處每天涂抹藥物(0.45mg/kg)，連續(xù)涂藥7天。自給藥后第2-8天，對于每個給藥組的8只動物，每天觀察其涂藥部位在變紅程度方面的刺激性，記錄該組動物在此7天記錄中刺激性分值，計算每組的平均值。結(jié)果，實施例1-5各組的刺激性分值均小于0.5，均在0～0.3范圍內(nèi)，顯示基本上沒有刺激性。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
此外，應(yīng)當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實施方式。