本發(fā)明涉及神經(jīng)科學(xué)、醫(yī)學(xué)影像與電磁學(xué)交叉領(lǐng)域，尤其涉及一種基于磁共振腦功能聯(lián)接圖譜解析腦網(wǎng)絡(luò)效率轉(zhuǎn)化，進(jìn)而輔助優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控的方法和裝置。

背景技術(shù)：

現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(如深部腦刺激等)作為一種有效的外科治療手段，具有微創(chuàng)、可逆、可調(diào)性的特點，與立體定向毀損手術(shù)相比，大大降低了手術(shù)的致殘率，能夠為腦疾病患者提供一種新的選擇。但是，目前該類技術(shù)在臨床中的應(yīng)用仍然面臨很大的挑戰(zhàn)，治療方案的制定，包括選擇合適的作用靶點、制定正確的手術(shù)計劃、確保精準(zhǔn)的靶點定位及制定合理的調(diào)控參數(shù)等，都將影響治療的效果。目前臨床只能借助醫(yī)生的外科手術(shù)經(jīng)驗來選擇靶點、設(shè)置刺激參數(shù)，缺乏有力的客觀依據(jù)支持。由于神經(jīng)和精神類疾病病因復(fù)雜，加之患者存在個體差異，試圖采用通用的治療方案來對每個病患個體開展臨床治療，往往影響治療效果，導(dǎo)致不可預(yù)知的副作用，甚至錯過患者的最佳治療時間。因此，需要一種客觀、準(zhǔn)確并且可量化的輔助手段來幫助醫(yī)生篩選適合進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控治療的患者，并為其選擇最優(yōu)化的神經(jīng)調(diào)控治療方案。

結(jié)合先進(jìn)的磁共振成像技術(shù)，可以構(gòu)建由節(jié)點(不同的腦區(qū))和邊(各個腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián))組成的全腦功能網(wǎng)絡(luò)?；趫D論理論，全腦功能圖譜已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于腦疾病的機(jī)理研究、疾病治療的機(jī)制以及療效預(yù)測等領(lǐng)域。大量研究表明，神經(jīng)和精神類疾病可能是由于連接不同腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路的功能障礙導(dǎo)致的，神經(jīng)調(diào)控手段可以通過對腦網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行調(diào)整，輻射并逆轉(zhuǎn)整個腦網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)從而達(dá)到輔助治療疾病的效果。

以往基于磁共振影像數(shù)據(jù)的分析都只是評估兩組間在統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著性差異，但是，由于神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的個體差異性大，而組平均效應(yīng)使得現(xiàn)有方法無法滿足臨床中對個體患者疾病治療的要求，實際可操作性差。因此，急需為腦疾病患者提供一種能夠在個體水平進(jìn)行評估的優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控的方法，本發(fā)明解決了這一需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明一方面提供了一種用于優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控的方法，所述方法包括以下步驟：

a)模擬神經(jīng)調(diào)控；

b)篩選神經(jīng)調(diào)控靶點；

c)參數(shù)定標(biāo)和參數(shù)優(yōu)化；

通過所述方法可獲得受試者腦疾病的候選治療靶點及其對應(yīng)的候選調(diào)控參數(shù)。

其中，所述方法還包括以下步驟：

在步驟a)之前，采集磁共振數(shù)據(jù)，構(gòu)建疾病組宏觀全腦功能網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接圖譜；

在步驟b)之前，采集磁共振數(shù)據(jù)，構(gòu)建健康對照組宏觀全腦功能網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接圖譜。

在本發(fā)明的一些實施例中，所述受試者是個體水平或群體水平。

在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟a)神經(jīng)調(diào)控模擬，包括以下步驟：

a1)基于磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建的疾病組功能網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行線性縮放；

a2)使用網(wǎng)絡(luò)反卷積得到與功能網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的直接網(wǎng)絡(luò)；

a3)基于設(shè)定的調(diào)控幅度在直接網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控；

a4)將神經(jīng)調(diào)控后的直接網(wǎng)絡(luò)使用網(wǎng)絡(luò)卷積得到神經(jīng)調(diào)控后的功能網(wǎng)絡(luò)。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述步驟a2)使用網(wǎng)絡(luò)反卷積得到與功能網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的直接網(wǎng)絡(luò)，包括以下步驟：

a21)將功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行奇異值分解；

a22)對所有的奇異值進(jìn)行分式線性變換；

a23)基于所有奇異值的分式線性變換得到直接網(wǎng)絡(luò)。

在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟b)篩選神經(jīng)調(diào)控靶點是通過量化指標(biāo)篩選神經(jīng)調(diào)控靶點的調(diào)控評估，包括以下步驟：

b1)基于磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建健康對照組的全腦宏觀功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行群體水平評估；

b2)個體水平評估。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述步驟b1)群體水平評估，包括以下步驟：

b11)分別計算模擬調(diào)控前、模擬調(diào)控后的疾病組平均功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組平均功能網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度，并且計算其比值來量化衡量治療效果；

b12)通過最大化治療效果選取調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)；

b13)在所述調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)下根據(jù)治療效果篩選靶點。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，步驟b2)個體水平評估，包括以下步驟：

b21)分別計算模擬調(diào)控前、模擬調(diào)控后受試者個體功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組平均功能網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度，并且計算其比值來量化衡量治療效果；

b22)通過最大化治療效果選取調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)；

b23)在所述調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)下根據(jù)治療效果篩選靶點。

在本發(fā)明的一些實施例中，步驟c)參數(shù)定標(biāo)和參數(shù)優(yōu)化是結(jié)合神經(jīng)調(diào)控裝置，優(yōu)化刺激參數(shù)，包括以下步驟：

c1)搭建磁共振兼容的神經(jīng)調(diào)控裝置；

c2)刺激參數(shù)對腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的定標(biāo)；

c3)根據(jù)步驟b12)或b22)中獲得的調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)優(yōu)化刺激參數(shù)。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述參數(shù)定標(biāo)步驟需要的硬件設(shè)備包括：磁共振成像設(shè)備、磁場兼容的神經(jīng)調(diào)控裝置。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述的步驟c2)刺激參數(shù)對腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的定標(biāo)，包括以下步驟：

c21)將神經(jīng)調(diào)控設(shè)備的磁共振兼容部分通過波導(dǎo)管引入磁體間，使用磁共振兼容的刺激裝置，通過與刺激同步的全腦功能磁共振數(shù)據(jù)采集，在功能磁共振數(shù)據(jù)采集的不同階段，設(shè)置不同的刺激頻率、電壓幅值、脈沖寬度參數(shù)組合，獲得對應(yīng)的腦功能網(wǎng)絡(luò)矩陣；

c22)建立刺激條件組合與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度間的對應(yīng)關(guān)系，實現(xiàn)參數(shù)定標(biāo)。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述步驟c3)根據(jù)步驟b12)或b22)中獲得的調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)優(yōu)化刺激參數(shù)，包括以下步驟：

c31)根據(jù)所述步驟b)篩選神經(jīng)調(diào)控靶點中篩選得到的候選靶點，可以獲得針對每個靶點的調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)；

c32)對比候選網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度，在已定標(biāo)的對應(yīng)關(guān)系中，找到刺激條件組合(包括最優(yōu)的刺激條件組合)，反饋至刺激裝置進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化。

本發(fā)明的另一方面提供了一種篩選神經(jīng)調(diào)控相關(guān)的腦疾病治療靶點的裝置，其特征在于，所述裝置采用了如前任一所述的優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控的方法進(jìn)行篩選神經(jīng)調(diào)控相關(guān)的腦疾病治療靶點。

本發(fā)明的另一方面提供了一種篩選神經(jīng)調(diào)控相關(guān)的腦疾病治療靶點的裝置，其特征在于，所述裝置包括：

模擬神經(jīng)調(diào)控模塊和調(diào)控結(jié)果評估模塊；

其中，所述神經(jīng)調(diào)控模塊用于在宏觀腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的基礎(chǔ)上模擬神經(jīng)調(diào)控；所述調(diào)控結(jié)果評估模塊用于通過量化指標(biāo)篩選出神經(jīng)調(diào)控治療靶點；

所述裝置可用于篩選受試者神經(jīng)調(diào)控相關(guān)的腦疾病治療靶點。

其中，所述裝置還包括：

磁共振數(shù)據(jù)采集和功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊，

其中，所述磁共振數(shù)據(jù)采集和功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊是基于磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建功能網(wǎng)絡(luò)矩陣。

在本發(fā)明的一些實施例中，所述磁共振數(shù)據(jù)采集和功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模塊中的功能網(wǎng)絡(luò)包括疾病組功能網(wǎng)絡(luò)和健康對照組功能網(wǎng)絡(luò)。

在本發(fā)明的一些實施例中，所述受試者是個體水平或群體水平。

在本發(fā)明的一些實施例中，所述的模擬神經(jīng)調(diào)控模塊包括：

線性縮放單元、網(wǎng)絡(luò)反卷積單元、神經(jīng)調(diào)控單元、和網(wǎng)絡(luò)卷積單元；

其中，所述的線性縮放單元，是用于網(wǎng)絡(luò)反卷積算法的預(yù)處理步驟；所述的網(wǎng)絡(luò)反卷積單元，是用于得到與功能網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的直接網(wǎng)絡(luò)；所述的神經(jīng)調(diào)控單元，是基于設(shè)定的調(diào)控強(qiáng)度范圍對每個靶點在直接網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行雙側(cè)神經(jīng)調(diào)控；所述的網(wǎng)絡(luò)卷積單元，是用于將神經(jīng)調(diào)控后的直接網(wǎng)絡(luò)使用網(wǎng)絡(luò)卷積得到神經(jīng)調(diào)控后的功能網(wǎng)絡(luò)；

其中，所述線性縮放是基于磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建的疾病組功能網(wǎng)絡(luò)之后進(jìn)行的。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述的網(wǎng)絡(luò)反卷積單元，包括：

第一奇異值分解單元、第一分式線性變換單元、和直接網(wǎng)絡(luò)獲得單元；

其中，所述的第一奇異值分解單元，是將功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行奇異值分解；所述的第一分式線性變換單元，是對所有的奇異值進(jìn)行分式線性變換；所述的直接網(wǎng)絡(luò)獲得單元，是基于所有奇異值的分式線性變換得到直接網(wǎng)絡(luò)。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述的網(wǎng)絡(luò)卷積單元，包括：

第二奇異值分解單元、第二分式線性變換單元、和功能網(wǎng)絡(luò)獲得單元；

其中，所述的第二奇異值分解單元，是將神經(jīng)調(diào)控后的直接網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行奇異值分解；所述的第二分式線性變換單元，是對所有的奇異值進(jìn)行分式線性變換；所述的功能網(wǎng)絡(luò)獲得單元，是基于所有奇異值的分式線性變換得到神經(jīng)調(diào)控后的功能網(wǎng)絡(luò)。

在本發(fā)明的一些實施例中，所述的調(diào)控結(jié)果評估模塊，包括：

群體水平評估單元和個體水平評估單元；

其中，所述的調(diào)控結(jié)果評估是基于健康對照組的全腦宏觀功能網(wǎng)絡(luò)矩陣進(jìn)行的。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述群體水平評估單元，包括：

群體水平量化評估單元、調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)獲取單元、和靶點效果預(yù)測單元；

其中，所述群體水平量化評估單元，是分別計算模擬調(diào)控前、后疾病組平均功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組平均功能網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度，并且計算其比值來量化衡量治療效果；所述的調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)獲取單元，是通過最大化治療效果選取調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)；所述的靶點效果預(yù)測單元，是在所述調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)下根據(jù)治療效果篩選治療靶點。

在本發(fā)明的一些具體實施例中，所述個體水平評估單元，包括：

個體水平量化評估單元、調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)獲取單元、和靶點效果預(yù)測單元；

其中，所述的個體水平量化評估單元，是分別計算模擬調(diào)控前、后病人個體功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組平均功能網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度，并且計算其比值來量化衡量治療效果；所述的調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)獲取單元，是通過最大化治療效果選取調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)；所述的靶點效果預(yù)測單元，是在所述調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)下根據(jù)治療效果篩選靶點。

本發(fā)明還提供了一種優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控治療方案的裝置，其特征在于，所述裝置包括：

如前所述的本發(fā)明中所述的裝置、磁共振兼容的神經(jīng)調(diào)控裝置；

其中，如前所述的本發(fā)明中所述的裝置用于篩選候選治療腦疾病的靶點；所述磁共振設(shè)備和神經(jīng)調(diào)控裝置用于參數(shù)定標(biāo)和參數(shù)優(yōu)化。

在本發(fā)明中，所述腦疾病包括：少兒自閉癥、中年情感障礙類疾病、老年神經(jīng)退行性疾病。

其中，所述的中年情感障礙類疾病包括抑郁癥、強(qiáng)迫癥、成癮癥、厭食癥。

其中，所述的老年神經(jīng)退行性疾病包括帕金森、阿爾茨海默病。

發(fā)明的有益效果

本發(fā)明基于磁共振腦功能聯(lián)接圖譜，解析腦網(wǎng)絡(luò)效率轉(zhuǎn)化規(guī)則，能夠模擬特定腦區(qū)神經(jīng)調(diào)控的局部效果和全局效果，可針對神經(jīng)和精神類疾病，量化神經(jīng)調(diào)控所帶來的總差異、益處和風(fēng)險等因素，結(jié)合神經(jīng)調(diào)控設(shè)備，還可進(jìn)一步優(yōu)化調(diào)控參數(shù)，相較于以往僅依靠經(jīng)驗的方法，更為客觀、高效。通過前期試驗，在不借助任何臨床先驗的前提下，使用本發(fā)明方法準(zhǔn)確地找出了治療帕金森病的最優(yōu)靶點(蒼白球)，與目前臨床治療帕金森病的結(jié)果非常一致。腦疾病，例如少兒自閉癥、中年情感障礙類疾病(抑郁癥、強(qiáng)迫癥、成癮癥、厭食癥)以及老年神經(jīng)退行性疾病(帕金森、阿爾茨海默病)等，是由于神經(jīng)環(huán)路異常導(dǎo)致的認(rèn)知、感覺、運(yùn)動等障礙。這些疾病通常伴隨著大腦神經(jīng)環(huán)路的功能紊亂。對此類疾病的治療需要通過對神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，從而恢復(fù)大腦網(wǎng)絡(luò)的正常功能運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而達(dá)到治愈疾病的效果。因此，通過本發(fā)明所述方法，通過磁共振成像后構(gòu)建功能網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)過模擬神經(jīng)調(diào)控、篩選神經(jīng)調(diào)控靶點、參數(shù)定標(biāo)和參數(shù)優(yōu)化，在上述疾病中同樣適用所述方法。目前已在強(qiáng)迫癥病例中使用本發(fā)明方法，篩選出的候選靶點集中在基底節(jié)，這與臨床常用治療靶點(紋狀體、伏隔核)較為吻合，可以證明本方法在上述腦疾病中有普遍適用性。因此，本發(fā)明不僅可以加深對于神經(jīng)調(diào)控機(jī)制的理解，還可以運(yùn)用到個體水平的療效預(yù)測、神經(jīng)調(diào)控靶點篩選、調(diào)控參數(shù)優(yōu)化等方面，大大優(yōu)化了針對治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的神經(jīng)調(diào)控方案，順應(yīng)了個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢，從而更好地造福人類社會?；谏鲜鰡栴}，本發(fā)明提供了一種優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控治療方案的方法和裝置。本發(fā)明能夠加深研究者對于神經(jīng)調(diào)控機(jī)制的理解，而且對于優(yōu)化腦疾病的神經(jīng)調(diào)控治療方案有著非常廣泛的應(yīng)用前景。更為重要的是，與以往組平均分析方法相比，此方法可以運(yùn)用于個體分析，從而達(dá)到個性化精準(zhǔn)治療的目的。

附圖說明

圖1示出本發(fā)明的概念圖。

圖2示出本發(fā)明的優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控的方法的主要流程。

圖3示出如圖2所示步驟a)的細(xì)化流程圖。

圖4示出如圖2所示步驟b)的細(xì)化流程圖。

圖5示出如圖2所示步驟c)的細(xì)化流程圖。

圖6示出如圖4所示步驟b1)的細(xì)化流程圖。

圖7示出如圖4所示步驟b2)的細(xì)化流程圖。

圖8示出如圖5所示步驟c2)的細(xì)化流程圖。

圖9示出如圖5所示步驟c3)的細(xì)化流程圖。

圖10示出優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控的方法的具體流程圖。

圖11：不同調(diào)控強(qiáng)度對療效影響的曲線圖以及最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度的獲取示意圖，其中HIP代表海馬、PUT代表殼核、PAL代表豆?fàn)钌n白球、THA代表下丘腦，曲線圖的橫坐標(biāo)為調(diào)控強(qiáng)度(％)，縱坐標(biāo)是療效評估。

圖12：本發(fā)明對所有腦區(qū)作為帕金森病神經(jīng)調(diào)控治療靶點的療效預(yù)測圖。

圖13：本發(fā)明在個體化水平上對所有腦區(qū)作為帕金森病神經(jīng)調(diào)控治療靶點的療效預(yù)測圖?？v坐標(biāo)為病人編號，橫坐標(biāo)為各個腦區(qū)，圖表中的數(shù)字代表各腦區(qū)在個體病人上作為潛在靶點的排序(如：1代表根據(jù)模擬計算預(yù)測的最佳的靶點，以此類推。)。

圖14：本發(fā)明涉及的磁共振兼容神經(jīng)調(diào)控裝置圖。

具體實施方式

下面通過具體實施方式及實驗數(shù)據(jù)對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。盡管為了清楚的目的，在下文中使用了專用術(shù)語，但這些術(shù)語并不意味著定義或限制本發(fā)明的范圍。

如本文中所使用，術(shù)語“磁共振數(shù)據(jù)”指代利用磁共振成像技術(shù)掃描得到的影像數(shù)據(jù)。

如本文中所使用，術(shù)語“功能網(wǎng)絡(luò)”，也稱為“功能網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接圖譜”，指代利用磁共振掃描得到的被試靜息狀態(tài)下的功能影像并結(jié)合分區(qū)模板提取各腦區(qū)的磁共振信號的時間序列然后互相做皮爾森線性相關(guān)得到的全腦各腦區(qū)組成的功能連接網(wǎng)絡(luò)。

如本文中所使用，術(shù)語“網(wǎng)絡(luò)反卷積”指代從觀察到的網(wǎng)絡(luò)(包括直接連接和間接連接)出發(fā)得到直接網(wǎng)絡(luò)(僅有直接連接)的數(shù)學(xué)方法。

如本文中所使用，術(shù)語“網(wǎng)絡(luò)卷積”指代從觀察到的網(wǎng)絡(luò)(包括直接連接和間接連接)出發(fā)得到直接網(wǎng)絡(luò)(僅有直接連接)的數(shù)學(xué)方法?！熬W(wǎng)絡(luò)反卷積”與“網(wǎng)絡(luò)卷積”互逆。

如本文中所使用，術(shù)語“直接網(wǎng)絡(luò)”指代僅有直接連接不包括間接連接的網(wǎng)絡(luò)。

如本文中所使用，術(shù)語“奇異值分解”指代線性代數(shù)中一種重要的矩陣分解(Singular Value Decomposition)，是矩陣分析中正規(guī)矩陣酉對角化的推廣。

如本文中所使用，術(shù)語“分式線性變換”指代如和等帶分式的線性。

如本文中所使用，術(shù)語“神經(jīng)調(diào)控”是神經(jīng)介入技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的高端應(yīng)用，是利用植入性或非植入性技術(shù)，采用物理手段(如電刺激、磁刺激)或藥物手段(微量泵的植入)改變中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)或自主神經(jīng)系統(tǒng)活性從而來改善患病人群的癥狀，提高生命質(zhì)量的生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)。相對于傳統(tǒng)的腦部毀損和切除手術(shù)而言，它重點強(qiáng)調(diào)的是調(diào)控，也就是該過程是可逆的，治療參數(shù)是可被體外調(diào)整的。

在本文中所使用，術(shù)語“腦疾病”，也稱為“神經(jīng)和精神類疾病”是指由于神經(jīng)環(huán)路異常導(dǎo)致的認(rèn)知、感覺、運(yùn)動障礙等，例如少兒自閉癥、中年情感障礙類疾病(抑郁癥、強(qiáng)迫癥、成癮癥、厭食癥)以及老年神經(jīng)退行性疾病(帕金森、阿爾茨海默病)等。機(jī)體正常的神經(jīng)環(huán)路是由電刺激和化學(xué)信號構(gòu)成的一個固有平衡系統(tǒng)(即正常的腦網(wǎng)絡(luò))，但是疾病(包括先天性和后天性的因素)打破了這個平衡，從而導(dǎo)致感覺、運(yùn)動或認(rèn)知受損(即腦網(wǎng)絡(luò)異常)。雖然這些疾病的病因復(fù)雜，但具有一個共性，即通常伴隨著大腦神經(jīng)環(huán)路的功能紊亂。對此類疾病的治療需要通過對神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，從而恢復(fù)大腦網(wǎng)絡(luò)的正常功能運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而達(dá)到治愈疾病的效果。因此，基于“神經(jīng)調(diào)控手段可以通過對腦網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行調(diào)整，輻射并逆轉(zhuǎn)整個腦網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)從而達(dá)到輔助治療疾病的效果。”這一科學(xué)假設(shè)，結(jié)合國內(nèi)外大量的臨床證據(jù)，即通過對恰當(dāng)靶點的物理(電、磁等)手段干預(yù)，能夠有效治療上述腦疾病。本發(fā)明所述方法可以針對上述腦疾病，通過構(gòu)建功能網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接圖譜進(jìn)行候選治療靶點的篩選和神經(jīng)調(diào)控的參數(shù)優(yōu)化。即本發(fā)明的方法不是疾病治療方法，而是候選治療靶點的篩選和神經(jīng)調(diào)控的參數(shù)優(yōu)化的方法。

在本文中所使用，術(shù)語“靶點”，也稱“腦區(qū)靶點”，是指根據(jù)不同功能及解剖結(jié)構(gòu)對大腦進(jìn)行的分區(qū)，包括皮層、深部核團(tuán)，這些腦區(qū)與神經(jīng)調(diào)控相關(guān)，包括但不限于表1中所述的腦分區(qū)信息。

下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。其中所用的裝置、材料、試劑等，如無特殊說明，均可以從商業(yè)途徑買到。

具體實施例

實施例1優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控的總體方法

在結(jié)合以下附圖閱讀本公開的實施例的詳細(xì)描述之后，能夠更好地理解本發(fā)明的上述特征和優(yōu)點。在附圖中，各組件不一定是按比例繪制，并且具有類似的相關(guān)特性或特征的組件可能具有相同或相近的附圖標(biāo)記。

圖1示出本專利的總體概念?；谔岢瞿M從局部擴(kuò)散到整體網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控模型，我們首先將每個病人進(jìn)行模擬神經(jīng)調(diào)控(子圖A)。然后基于得到的調(diào)控后的病人的全腦功能網(wǎng)絡(luò)以及健康對照組的功能網(wǎng)絡(luò)，在群體水平和個體水平上量化評估調(diào)控效果，從而選取調(diào)控靶點(子圖B)。

圖2示出了本發(fā)明的較佳實施例的主要流程圖，詳細(xì)步驟如下：

一、在宏觀腦功能聯(lián)接圖譜的基礎(chǔ)上，模擬神經(jīng)調(diào)控

1、基于磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建待調(diào)控組功能網(wǎng)絡(luò)

簡要來說，使用預(yù)處理后的功能磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建全腦宏觀功能網(wǎng)絡(luò)。

其中，具體的預(yù)處理流程包括去除數(shù)據(jù)的前十個時間點；對每個圖像不同掃描層的時間差異進(jìn)行校正；將功能圖像配準(zhǔn)到結(jié)構(gòu)圖像并歸一化到標(biāo)準(zhǔn)空間中；使用線性回歸去除空間運(yùn)動偽影；去除低頻和高頻的呼吸和心臟的噪聲。之后，使用標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜模板提取全腦分區(qū)(不包含小腦)的平均時間序列。通過計算各個腦區(qū)時間序列的皮爾森相關(guān)性構(gòu)建全腦功能連接圖譜。

2、線性縮放

其中，將所有包括病人和健康對照的網(wǎng)絡(luò)矩陣乘以縮放因子α以確保后續(xù)的網(wǎng)絡(luò)反卷積方法的可收斂性。

α的確定方法如下：

對于每一個網(wǎng)絡(luò)矩陣，α需滿足不等式：這里λ₊和λ_-分別為此矩陣奇異值分解后絕對值最大的正特征和負(fù)特征值。β是認(rèn)為確定的參數(shù)，此參數(shù)的設(shè)定范圍為大于0小于等于1(0＜β≤1)，優(yōu)選為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0。然后，找到滿足上面不等式的α值。

3、使用網(wǎng)絡(luò)反卷積得到與功能網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的直接網(wǎng)絡(luò)

1)首先將功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行奇異值分解。

用F代表功能網(wǎng)絡(luò)，D代表直接網(wǎng)絡(luò)，其中，并且∑＝diag(λ₁，λ₂，…，λ_n)。

然后，對所有的奇異值進(jìn)行分式線性變換。

對所有的奇異值做如下的分式線性變換：

最后，基于所有奇異值的分式線性變換得到直接網(wǎng)絡(luò)。

直接網(wǎng)絡(luò)就可以表示為

4、針對每一個調(diào)控靶點，基于設(shè)定的調(diào)控幅度在直接網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控

該步驟是對直接網(wǎng)絡(luò)D做局部區(qū)域的神經(jīng)調(diào)控模擬并且模擬的都是左右雙側(cè)同時的神經(jīng)調(diào)控。即對于某一個要調(diào)控的腦區(qū)i，其左側(cè)左腦區(qū)為第2×i-1個，右側(cè)為2×i個。那么進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控時，對D矩陣的第2×i-1行，第2×i-1列，第2×i行和第2×i行分別乘以某個的數(shù)x，x×100％即為調(diào)控強(qiáng)度。這里將會對每個腦區(qū)在一定范圍內(nèi)的所有調(diào)控強(qiáng)度下都進(jìn)行調(diào)控模擬。

5、將神經(jīng)調(diào)控后的直接網(wǎng)絡(luò)使用網(wǎng)絡(luò)卷積得到神經(jīng)調(diào)控后的功能網(wǎng)絡(luò)

其中，首先將神經(jīng)調(diào)控后的直接網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行奇異值分解。

其中并且S＝diag(η₁，η₂，…，η_n)。

然后，對所有的奇異值進(jìn)行分式線性變換：

最后，基于所有奇異值的分式線性變換得到神經(jīng)調(diào)控后的功能網(wǎng)絡(luò)：

二、通過量化指標(biāo)分別篩選出群體和個體水平上的神經(jīng)調(diào)控治療靶點(包括最優(yōu)的神經(jīng)調(diào)控治療靶點)

1、構(gòu)建健康對照的全腦宏觀的功能網(wǎng)絡(luò)

磁共振數(shù)據(jù)的具體處理流程與疾病組的相同，只是所分析的對象為健康對照。

其中，使用預(yù)處理后的功能磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建全腦宏觀功能網(wǎng)絡(luò)。

具體的預(yù)處理流程包括去除數(shù)據(jù)的前十個時間點；對每個圖像不同掃描層的時間差異進(jìn)行校正；將功能圖像配準(zhǔn)到結(jié)構(gòu)圖像并歸一化到標(biāo)準(zhǔn)空間中；使用線性回歸去除空間運(yùn)動偽影；去除低頻和高頻的呼吸和心臟的噪聲。之后，使用標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜模板提取全腦分區(qū)(不包含小腦)的平均時間序列。通過計算各個腦區(qū)時間序列的皮爾森相關(guān)性構(gòu)建全腦功能連接圖譜。

2、在群體水平上預(yù)測治療靶點及其療效

1)在群體水平上對模擬調(diào)控的療效進(jìn)行量化評估

首先分別將調(diào)控前的疾病組的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣以及健康對照組的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣平均，即針對每一個組，將組內(nèi)所有個體的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣相加后除以組內(nèi)人數(shù)，得到組平均矩陣。計算調(diào)控前的疾病組的平均網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組的平均網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度。相似度的具體計算方法如下：將兩個矩陣的上三角部分依列向量化，然后計算兩個向量的皮爾森相關(guān)值，此值為這兩個矩陣的量化的相似度。

然后量化治療效果：對于某一調(diào)控強(qiáng)度下某一個靶點得到的模擬調(diào)控后的疾病組的網(wǎng)絡(luò)矩陣取平均。計算模擬調(diào)控后的平均矩陣和健康對照組的平均矩陣的相似度。將此相似度與第一步的相似度相除計算得到調(diào)控前后與正常網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度的相對變化。相似度的相對變化即為此調(diào)控強(qiáng)度下此靶點的量化的治療效果。

在不同的靶點下使用不同的調(diào)控強(qiáng)度重復(fù)量化治療效果這一步驟，最終得到對于在調(diào)控范圍內(nèi)所有調(diào)控強(qiáng)度下所有靶點的治療效果。

2)根據(jù)量化評估選擇調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)

對于每一個靶點，選擇出得到最佳治療效果的調(diào)控強(qiáng)度作為最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度。

3)根據(jù)最優(yōu)調(diào)控幅度下每個靶點的療效對靶點進(jìn)行排序與篩選

對所有靶點在最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度下的治療效果進(jìn)行排序，篩選出第一名作為推薦的治療靶點，前5名作為潛在的治療靶點。

3、個體化預(yù)測治療靶點及其療效

1)在個體水平上對模擬調(diào)控的療效進(jìn)行量化評估

首先將健康對照組的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣平均，計算調(diào)控前的病人個體的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組的平均網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度。相似度的具體計算方法如下：將兩個矩陣的上三角部分依列向量化，然后計算兩個向量的皮爾森相關(guān)值，此值為這兩個矩陣的量化的相似度。

然后，對于某一調(diào)控強(qiáng)度下某一個靶點，計算模擬調(diào)控后的該病人個體的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組的平均矩陣的相似度。將此相似度與第一步的相似度相除計算得到調(diào)控前后與正常網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度的相對變化。相似度的相對變化即為此調(diào)控強(qiáng)度下此靶點的量化的治療效果。

在不同的靶點下使用不同的調(diào)控強(qiáng)度重復(fù)量化治療效果這一步驟，最終得到對于在調(diào)控范圍內(nèi)所有調(diào)控強(qiáng)度下所有靶點的治療效果。

2)根據(jù)量化評估選擇調(diào)控強(qiáng)度(包括最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)

對于每一個靶點，選擇出得到治療效果最佳的調(diào)控強(qiáng)度作為最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度。

3)根據(jù)最優(yōu)調(diào)控幅度下每個靶點的療效對靶點進(jìn)行排序與篩選(步驟b)33)

對所有靶點在最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度下的治療效果進(jìn)行排序，篩選出第一名作為推薦的治療靶點，前5名作為潛在的治療靶點。

三、結(jié)合神經(jīng)調(diào)控裝置，優(yōu)化刺激參數(shù)

1、搭建磁共振兼容的神經(jīng)調(diào)控裝置

需要涉及的硬件設(shè)備包括：磁共振成像設(shè)備、磁場兼容的神經(jīng)調(diào)控裝置。具體操作時，需要將神經(jīng)調(diào)控設(shè)備的磁共振兼容部分通過波導(dǎo)管引入磁體間，并且在功能磁共振數(shù)據(jù)采集的同時，實施刺激。

2、刺激參數(shù)對腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的定標(biāo)

1)使用磁共振兼容的刺激裝置，通過與刺激同步的全腦功能磁共振數(shù)據(jù)采集，獲得在不同刺激條件下(包括刺激頻率、電壓幅值、脈沖寬度)的腦功能網(wǎng)絡(luò)矩陣

對設(shè)備可調(diào)參數(shù)，包括頻率、幅值、脈寬等，設(shè)置一定的組合，該組合應(yīng)該遵循安全有效、分布均勻、具有區(qū)域代表性等特點。

2)建立刺激條件組合與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度間的對應(yīng)關(guān)系，實現(xiàn)定標(biāo)

定標(biāo)時根據(jù)測量值推演得到計算值，從而實現(xiàn)覆蓋整個可調(diào)參數(shù)范圍的腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度對應(yīng)關(guān)系，即在任意可調(diào)參數(shù)組合的指引下，都可以查詢到其在腦網(wǎng)絡(luò)中的作用強(qiáng)度。

3、根據(jù)調(diào)控強(qiáng)度(最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度)優(yōu)化刺激參數(shù)

1)在上述預(yù)測治療靶點步驟中，可以獲得針對每個靶點的最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度

2)對比最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度，在已定標(biāo)的對應(yīng)關(guān)系中，找到最優(yōu)刺激條件組合，反饋至刺激裝置進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化

根據(jù)調(diào)控評估環(huán)節(jié)篩選得到的最優(yōu)靶點，對應(yīng)其最優(yōu)調(diào)控幅度，對比最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度，在已定標(biāo)的對應(yīng)關(guān)系中，找到最優(yōu)刺激條件組合，反饋至刺激裝置進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化。

通過本發(fā)明上述步驟，最終可獲得最優(yōu)治療靶點及其對應(yīng)的最優(yōu)調(diào)控參數(shù)設(shè)置。本發(fā)明不僅可以加深對于神經(jīng)調(diào)控機(jī)制的理解，還可以運(yùn)用到個體水平的療效預(yù)測、神經(jīng)調(diào)控靶點篩選、調(diào)控參數(shù)優(yōu)化等方面，大大優(yōu)化了針對治療神經(jīng)和精神類疾病的神經(jīng)調(diào)控方案，順應(yīng)了個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢，從而更好地造福人類社會。

實施例2優(yōu)化腦疾病神經(jīng)調(diào)控的具體流程

本實施例的環(huán)節(jié)包括：磁共振數(shù)據(jù)采集環(huán)節(jié)1、功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建環(huán)節(jié)2、神經(jīng)調(diào)控模擬環(huán)節(jié)3、調(diào)控評估環(huán)節(jié)4、參數(shù)定標(biāo)環(huán)節(jié)5、參數(shù)優(yōu)化環(huán)節(jié)6；本實施例的裝置涉及：磁共振設(shè)備、神經(jīng)調(diào)控裝置。圖10示出了整個實施例的流程圖。具體內(nèi)容包括：

磁共振數(shù)據(jù)采集環(huán)節(jié)1：

用于獲得構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)的磁共振原始數(shù)據(jù)。簡要來說，是利用磁共振掃描獲得的全腦結(jié)構(gòu)圖像和靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)。具體而言，數(shù)據(jù)采集過程中，受試者將平躺在磁共振成像掃描床上，頭部與線圈之間將放置一些海綿填充物以減少頭部運(yùn)動造成的圖像偽影，并配置耳塞以降低設(shè)備噪聲對受試者的影響。采集的圖像包括：常規(guī)定位像、高分辨率解剖結(jié)構(gòu)像，用來分析腦網(wǎng)絡(luò)功能聯(lián)接的靜息態(tài)功能磁共振圖像，在此階段要求受試者閉眼保持清醒的休息狀態(tài)，不進(jìn)行特定的規(guī)律性思維活動。

功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建環(huán)節(jié)2：

用于構(gòu)建疾病組、健康對照組的功能網(wǎng)絡(luò)。簡要來說，使用預(yù)處理后的功能磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建全腦宏觀功能網(wǎng)絡(luò)。具體的預(yù)處理流程包括去除數(shù)據(jù)的前十個時間點；對每個圖像不同掃描層的時間差異進(jìn)行校正；將功能圖像配準(zhǔn)到結(jié)構(gòu)圖像并歸一化到標(biāo)準(zhǔn)空間中；使用線性回歸去除空間運(yùn)動偽影；去除低頻和高頻的呼吸和心臟的噪聲。接著，使用標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜模板提取全腦分區(qū)(不包含小腦)的平均時間序列。通過計算各個腦區(qū)時間序列的皮爾森相關(guān)性構(gòu)建全腦功能連接圖譜。

線性縮放31步驟：

所有包括病人和健康對照的網(wǎng)絡(luò)矩陣乘以縮放因子α以確保后續(xù)的網(wǎng)絡(luò)反卷積方法的可收斂性。α的確定方法如下：

對于每一個網(wǎng)絡(luò)矩陣，α需滿足不等式：這里λ+和λ-分別為此矩陣奇異值分解后絕對值最大的正特征和負(fù)特征值。β是認(rèn)為確定的參數(shù)，此參數(shù)的設(shè)定范圍為大于0小于等于1(0＜β≤1)，優(yōu)選為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0。然后，找到滿足上面不等式的α值。

線性縮放作為本發(fā)明所述篩選候選靶點方法的重要步驟之一，缺少該步驟后會造成候選靶點篩選不準(zhǔn)確以及候選靶點顯著性減少等影響。

網(wǎng)絡(luò)反卷積32步驟：

是使用網(wǎng)絡(luò)反卷積得到與功能網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的直接網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步包括第一奇異值分解、第一分式線性變換、直接網(wǎng)絡(luò)獲得。

第一奇異值分解是將功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行奇異值分解。用F代表功能網(wǎng)絡(luò)，D代表直接網(wǎng)絡(luò)，其中，并且∑＝diag(λ₁，λ₂，…，λ_n)。

第一分式線性變換是對所有的奇異值進(jìn)行分式線性變換：

直接網(wǎng)絡(luò)獲得基于所有奇異值的分式線性變換得到直接網(wǎng)絡(luò)，直接網(wǎng)絡(luò)表示為：

神經(jīng)調(diào)控33步驟：

是基于設(shè)定的調(diào)控幅度在直接網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控。更具體而言，是對直接網(wǎng)絡(luò)D做局部區(qū)域的神經(jīng)調(diào)控模擬并且模擬的都是左右雙側(cè)同時的神經(jīng)調(diào)控。記對于某一個要調(diào)控的腦區(qū)i，其左側(cè)左腦區(qū)為第2×i-1個，右側(cè)為2×i個。那么進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控時，對D矩陣的第2×i-1行，第2×i-1列，第2×i行和第2×i行分別乘以某個的數(shù)x，x×100％即為調(diào)控強(qiáng)度。這里將會對每個腦區(qū)在一定范圍內(nèi)的所有調(diào)控強(qiáng)度下都進(jìn)行調(diào)控模擬。

網(wǎng)絡(luò)卷積34步驟：

是將神經(jīng)調(diào)控后的直接網(wǎng)絡(luò)使用網(wǎng)絡(luò)卷積得到神經(jīng)調(diào)控后的功能網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步包括第二奇異值分解、第二分式線性變換、功能網(wǎng)絡(luò)獲得。

第二奇異值分解是將神經(jīng)調(diào)控后的直接網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行奇異值分解：

其中并且S＝diag(η₁，η₂，…，η_n)。

然后由第二分式線性變換對所有的奇異值進(jìn)行分式線性變換：

最后，通過功能網(wǎng)絡(luò)獲得基于所有奇異值的分式線性變換得到神經(jīng)調(diào)控后的功能網(wǎng)絡(luò)：

調(diào)控結(jié)果評估環(huán)節(jié)4：

通過量化指標(biāo)篩選出最優(yōu)神經(jīng)調(diào)控靶點。該環(huán)節(jié)分為群體水平評估41和個體水平評估42。

群體水平評估41步驟：

是在群體水平上預(yù)測治療靶點及其療效。進(jìn)一步包括群體水平量化評估、最優(yōu)調(diào)控幅度獲取、靶點效果預(yù)測、靶點篩選。

群體水平量化評估，是在群體水平上對模擬調(diào)控的療效進(jìn)行量化評估。首先分別將調(diào)控前的疾病組的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣以及健康對照組的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣平均，即針對每一個組，將組內(nèi)所有個體的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣相加后除以組內(nèi)人數(shù)，得到組平均矩陣。計算調(diào)控前的疾病組的平均網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組的平均網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度。相似度的具體計算方法如下：將兩個矩陣的上三角部分依列向量化，然后計算兩個向量的皮爾森相關(guān)值，此值為這兩個矩陣的量化的相似度。

然后，對于某一調(diào)控強(qiáng)度下某一個靶點得到的模擬調(diào)控后的疾病組的網(wǎng)絡(luò)矩陣取平均。計算模擬調(diào)控后的平均矩陣和健康對照組的平均矩陣的相似度。將此相似度與第一步的相似度相除計算得到調(diào)控前后與正常網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度的相對變化。相似度的相對變化即為此調(diào)控強(qiáng)度下此靶點的量化的治療效果。

重復(fù)上一步驟，計算得到對于在調(diào)控范圍內(nèi)所有調(diào)控強(qiáng)度下所有靶點的治療效果。

最優(yōu)調(diào)控幅度獲取，是根據(jù)量化評估選擇最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度。對于每一個靶點，選擇出得到治療效果最佳的調(diào)控強(qiáng)度作為最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度。

靶點效果預(yù)測，是根據(jù)最優(yōu)調(diào)控幅度下每個靶點的療效對靶點進(jìn)行排序與篩選。對所有靶點在最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度下的治療效果進(jìn)行排序。

靶點篩選，將篩選出第一名作為推薦的治療靶點，前5名作為潛在的治療靶點。

個體水平評估42步驟：

是在群體水平上預(yù)測治療靶點及其療效。其進(jìn)一步包括個體水平量化評估、最優(yōu)調(diào)控幅度獲取、靶點效果預(yù)測、靶點篩選。

個體水平量化評估，是在個體水平上對模擬調(diào)控的療效進(jìn)行量化評估。

首先將健康對照組的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣平均，計算調(diào)控前的病人個體的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組的平均網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度。相似度的具體計算方法如下：將兩個矩陣的上三角部分依列向量化，然后計算兩個向量的皮爾森相關(guān)值，此值為這兩個矩陣的量化的相似度。

然后，對于某一調(diào)控強(qiáng)度下某一個靶點，計算模擬調(diào)控后的該病人個體的功能網(wǎng)絡(luò)矩陣和健康對照組的平均矩陣的相似度。將此相似度與第一步的相似度相除計算得到調(diào)控前后與正常網(wǎng)絡(luò)矩陣的相似度的相對變化。相似度的相對變化即為此調(diào)控強(qiáng)度下此靶點的量化的治療效果。

重復(fù)上一步驟，計算得到對于單個病人在調(diào)控范圍內(nèi)所有調(diào)控強(qiáng)度下所有靶點的治療效果。

最優(yōu)調(diào)控幅度獲取，是根據(jù)量化評估選擇最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度。對于每一個靶點，選擇出得到治療效果最佳的調(diào)控強(qiáng)度作為最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度

靶點效果預(yù)測，是根據(jù)最優(yōu)調(diào)控幅度下每個靶點的療效對靶點進(jìn)行排序與篩選。對所有靶點在最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度下的治療效果進(jìn)行排序。

靶點篩選，將篩選出第一名作為推薦的治療靶點，前5名作為潛在的治療靶點。

參數(shù)定標(biāo)環(huán)節(jié)5：

用于建立神經(jīng)調(diào)控設(shè)備參數(shù)與腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度間的對應(yīng)關(guān)系。該環(huán)節(jié)需要涉及的硬件設(shè)備包括：磁共振成像設(shè)備、磁場兼容的神經(jīng)調(diào)控裝置。具體的實現(xiàn)示例如下：將神經(jīng)調(diào)控設(shè)備的磁共振兼容部分通過波導(dǎo)管引入磁體間，在功能磁共振數(shù)據(jù)采集的不同階段，設(shè)置不同的頻率、幅值、脈寬參數(shù)組合，從而獲得在不同參數(shù)設(shè)置情況下，腦網(wǎng)絡(luò)受調(diào)控的強(qiáng)弱，以此建立一個參數(shù)組合與調(diào)控強(qiáng)度間的對應(yīng)關(guān)系，實現(xiàn)參數(shù)定標(biāo)。

參數(shù)優(yōu)化環(huán)節(jié)6：

用于確定針對個體進(jìn)行治療的最優(yōu)化參數(shù)選擇。具體而言，根據(jù)調(diào)控評估環(huán)節(jié)篩選得到的最優(yōu)靶點，對應(yīng)其最優(yōu)調(diào)控幅度，對比最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控強(qiáng)度，在已定標(biāo)的對應(yīng)關(guān)系中，找到最優(yōu)刺激條件組合，反饋至刺激裝置進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化。

通過本實施例最終可獲得最優(yōu)治療靶點及其對應(yīng)的最優(yōu)調(diào)控參數(shù)設(shè)置。

實施例3帕金森病人中量化評估的療效預(yù)測和靶點篩選

根據(jù)實施例1中所述的方法，在帕金森病人中完成磁共振數(shù)據(jù)采集環(huán)節(jié)1、功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建環(huán)節(jié)2、神經(jīng)調(diào)控模擬環(huán)節(jié)3、調(diào)控評估環(huán)節(jié)4、參數(shù)定標(biāo)環(huán)節(jié)5和參數(shù)優(yōu)化環(huán)節(jié)6。

圖11以帕金森病人為例子顯示了量化評估的療效預(yù)測。這里顯示了5個腦區(qū)在調(diào)控范圍內(nèi)(-60％～+60％)的療效變化。虛線標(biāo)記了最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度的位置(是當(dāng)療效-調(diào)控強(qiáng)度曲線中療效最大所對應(yīng)的調(diào)控強(qiáng)度值)?？梢钥吹角€存在極大值，這意味著調(diào)控幅度存在最優(yōu)范圍。這是符合醫(yī)學(xué)常識的，過小的調(diào)控并不會有太大的效果，而過大的調(diào)控則必然會引發(fā)非常多的副作用。

圖12顯示了預(yù)測的各個腦區(qū)作為帕金森病的神經(jīng)調(diào)控的靶點的治療效果，也就是各個腦區(qū)的最優(yōu)調(diào)控強(qiáng)度下的治療效果。蒼白球(GP)是最佳的調(diào)控靶點。前五的調(diào)控靶點包括下丘腦(THA)、海馬(HIP)、殼核(PUT)和枕上回(SOG)。其中圖12中涉及的腦分區(qū)信息詳見表1。

表1本發(fā)明中所涉及的標(biāo)準(zhǔn)腦分區(qū)信息

圖13顯示了帕金森病人個體化的神經(jīng)調(diào)控的靶點篩選。圖中，每一列是一個病人，每一行是一個腦區(qū)。每個病人作為前五的調(diào)控靶點的腦區(qū)被標(biāo)注了出來，數(shù)字代表的是名次。可以看到，對于大部分病人來說蒼白球(GP)仍然是最佳的調(diào)控靶點，但是對于一部分病人來說其他在基底節(jié)區(qū)的腦區(qū)以及海馬區(qū)也是最佳至少前五的調(diào)控靶點。

實施例4磁共振兼容神經(jīng)調(diào)控裝置

圖14顯示了本發(fā)明涉及的磁共振兼容神經(jīng)調(diào)控裝置圖。圖中以卡通圖形式展示了裝置架構(gòu)以及動物實驗的開展形式。整個裝置共包含四個部分：磁共振成像單元、磁共振數(shù)據(jù)分析單元、電磁刺激控制單元以及磁共振兼容電磁刺激單元。按照本發(fā)明技術(shù)方法所述的內(nèi)容，一般流程如下：首先，通過計算機(jī)控制系統(tǒng)設(shè)置電磁刺激參數(shù)，經(jīng)由電磁刺激模塊、電磁刺激隔離器，產(chǎn)生指定的刺激電流(電壓)，經(jīng)過濾波后由電纜引入磁共振成像環(huán)境，通過磁共振兼容電磁刺激單元。隨后，在動物的特定腦區(qū)實施深部腦刺激、經(jīng)顱磁刺激或者經(jīng)顱直流電刺激，磁共振成像單元在電磁刺激同時，采集相應(yīng)的腦功能數(shù)據(jù)，并傳輸至磁共振數(shù)據(jù)分析單元進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)分析，經(jīng)過一系列電磁刺激參數(shù)實驗后，獲得參數(shù)定標(biāo)。最后，根據(jù)該定標(biāo)內(nèi)容，指導(dǎo)后續(xù)個體水平疾病的治療方案優(yōu)化，即根據(jù)本發(fā)明所述的技術(shù)方案，結(jié)合最優(yōu)靶點及調(diào)控幅度，對應(yīng)得到最優(yōu)刺激參數(shù)，進(jìn)而優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控方案。

從上述的結(jié)果不難看出，本發(fā)明在基于磁共振結(jié)構(gòu)、功能數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)模型，通過數(shù)學(xué)模型計算，篩選出治療帕金森病的最優(yōu)靶點(蒼白球)，這一結(jié)果與目前臨床治療帕金森病的結(jié)果非常一致。腦疾病，例如少兒自閉癥、中年情感障礙類疾病(抑郁癥、強(qiáng)迫癥、成癮癥、厭食癥)以及老年神經(jīng)退行性疾病(帕金森、阿爾茨海默病)等，是由于神經(jīng)環(huán)路異常導(dǎo)致的認(rèn)知、感覺、運(yùn)動等障礙。這些疾病通常伴隨著大腦神經(jīng)環(huán)路的功能紊亂。對此類疾病的治療需要通過對神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，從而恢復(fù)大腦網(wǎng)絡(luò)的正常功能運(yùn)轉(zhuǎn)，進(jìn)而達(dá)到治愈疾病的效果。因此，通過本發(fā)明所述方法，通過磁共振成像后構(gòu)建功能網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)過模擬神經(jīng)調(diào)控、篩選神經(jīng)調(diào)控靶點、參數(shù)定標(biāo)和參數(shù)優(yōu)化，在上述疾病中同樣適用所述方法。目前已在強(qiáng)迫癥病例中使用本發(fā)明方法，篩選出的候選靶點集中在基底節(jié)，這與臨床常用治療靶點(紋狀體、伏隔核)較為吻合，可以證明本方法在上述腦疾病中有普遍適用性。

這種方法是無需借助任何臨床經(jīng)驗的、客觀、準(zhǔn)確并且可量化的輔助手段。因此，本發(fā)明不僅可以加深對于神經(jīng)調(diào)控機(jī)制的理解，還可以運(yùn)用到個體水平的療效預(yù)測、神經(jīng)調(diào)控靶點篩選、調(diào)控參數(shù)優(yōu)化等方面，大大優(yōu)化了針對治療神經(jīng)和精神類疾病的神經(jīng)調(diào)控方案，順應(yīng)了個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢，從而更好地造福人類社會。

以上，基于本發(fā)明的實施方式進(jìn)行了說明，但本發(fā)明不限定于此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的主旨的范圍內(nèi)能夠以進(jìn)行變形和變更的方式實施，這樣的變形和變更的方式，理應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。