本實(shí)用新型涉及一種微球制備裝置，尤其涉及一種用于生物醫(yī)藥微球制劑生產(chǎn)的，操作簡(jiǎn)捷、環(huán)保安全、無(wú)菌易控的微球生產(chǎn)裝置。

背景技術(shù)：

上世紀(jì)80年代以來(lái)，蛋白、多肽藥市場(chǎng)以每年14％-16％的速率驟增，目前已有約150個(gè)蛋白藥上市，占了全部處方藥市場(chǎng)的半壁河山。蛋白、多肽藥一般經(jīng)注射給藥，但由于其生物半衰期短，往往需頻繁注射給藥，極大地降低了患者了順應(yīng)性，并且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和用藥危險(xiǎn)。

微球是粒徑范圍在1-250μm的微小球狀實(shí)體。隨著藥劑學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)微球制劑具有靶向、緩釋和長(zhǎng)效輸送的效果。微球既可以作為小分子化學(xué)藥物的載體，又可以作為蛋白質(zhì)、多肽的載體。微球通過(guò)將活性藥物成分包封入聚合物中，使活性成分長(zhǎng)期穩(wěn)定可控的從微球中釋放出來(lái)，從而達(dá)到緩釋控釋的目的。載藥微球一般經(jīng)口服、肌肉注射或皮下注射給藥。在長(zhǎng)效注射劑領(lǐng)域，聚合物微球仍是目前唯一能夠提供每針長(zhǎng)達(dá)兩周以上的藥效的制劑。

微球一般的評(píng)價(jià)指標(biāo)是粒徑大小及均一性、載藥量、包封率和釋放周期等。此外，對(duì)于制備過(guò)程中有使用有機(jī)溶劑的，還要控制有機(jī)溶劑殘留符合標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于某些易失活的藥物，在制備過(guò)程中還要盡可能地使用溫和的條件以保證藥物的穩(wěn)定性和生物活性。

盡管微球制劑有許多優(yōu)點(diǎn)，但其應(yīng)用并不普遍，迄今為止仍是用在少數(shù)幾個(gè)產(chǎn)品上的小眾制劑。這主要是因?yàn)槲⑶虻闹苽涔に囘^(guò)于繁瑣，質(zhì)控困難，不能夠過(guò)濾除菌，相應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備復(fù)雜、質(zhì)量控制要素較多，且相互獨(dú)立而不自洽，造成多個(gè)參數(shù)在接近邊界條件下運(yùn)行。開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)約而自洽的微球無(wú)菌制備裝置是微球制劑從小眾走向大眾的關(guān)鍵。

工業(yè)上微球的制備常用的有以下方法：

相分離法，其制備過(guò)程一般如下：在材料溶液中加入一種對(duì)材料不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，從而將藥物包裹，進(jìn)而制得微球。但其中需要用到很多有毒性的溶劑，不僅污染環(huán)境，而且產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。該方法在工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用不大。

乳化液中干燥法，該法的基本原理是將不相混溶的兩相通過(guò)機(jī)械攪拌或超聲乳化方式制成乳劑，內(nèi)相溶劑揮發(fā)除去，成球聚合物析出，固化成微球。O/W和O/O法適用于包埋水不溶性的藥物。W/O、W/O/O、W/O/W三種方法都適用于包埋水溶性藥物。該法批間操作控制較困難，微球的工業(yè)化生產(chǎn)中亦少見(jiàn)此法。

噴霧干燥法，一般是將藥物分散在材料溶液中，噴霧法將此混合液通過(guò)小的噴嘴，經(jīng)過(guò)高壓氣體剪切后噴入高溫氣流中，得到含藥微球。此法需要較高溫度，而且微球的外徑和粒徑分布難以控制，僅限于少數(shù)較特別的材料制備微球。通過(guò)此法得到的微球外形大多無(wú)規(guī)則，因此能夠采用此法生產(chǎn)微球產(chǎn)品的應(yīng)用極少。

還有一些變通的噴霧干燥法，其制備流程是先將載體材料、乳化劑、水、有機(jī)溶劑等制成乳液，再將乳液噴霧入大量的由液氮冷凍的乙醇冰中，升溫出去有機(jī)溶劑，從而得到微球。其制備過(guò)程較復(fù)雜，成本高昂，實(shí)際應(yīng)用較少。

目前上述方法生產(chǎn)過(guò)程中一般需要使用大量表面活性劑或有機(jī)溶劑，產(chǎn)品的得率和包封率較低，生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，工業(yè)生產(chǎn)的可靠性和重復(fù)性差。此外，工藝生產(chǎn)中大量使用的有機(jī)溶劑容易使蛋白質(zhì)和多肽失活，并且導(dǎo)致終產(chǎn)品有機(jī)溶劑殘留超標(biāo)。這些難題都大大地制約了藥物微球的工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。目前，工業(yè)規(guī)模上沒(méi)有適合進(jìn)行藥物微球生產(chǎn)的物理機(jī)械以及相應(yīng)的生產(chǎn)方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本實(shí)用新型要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于生物醫(yī)藥微球制劑生產(chǎn)的，操作簡(jiǎn)捷、環(huán)保安全、無(wú)菌易控的微球生產(chǎn)裝置。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本實(shí)用新型的技術(shù)方案是提供一種集成式微球制備裝置，其特征在于，包括：

用于將液態(tài)物料加工成初步固化的微球的微球成型線；

用于對(duì)初步固化的微球進(jìn)行進(jìn)一步固化、回溫、清洗的微球后處理罐；

用于將微球成型線生產(chǎn)的微球送入微球后處理罐的連接和傳遞裝置；

用于對(duì)微球后處理罐處理后的微球進(jìn)行灌裝凍干的制冷裝置；

微球成型線、微球后處理罐、連接和傳遞裝置、制冷裝置均設(shè)于無(wú)菌隔離罩內(nèi)。

優(yōu)選地，所述微球成型線包括物料罐，物料罐連接沉降固化柱，沉降固化柱頂部設(shè)有微球成型膜，沉降固化柱底部設(shè)有用于承接初步固化的微球的微球富集器，微球成型膜連接物料傳輸泵。

更優(yōu)選地，所述物料罐包括物料攪拌裝置、壓力控制裝置和儲(chǔ)液罐，物料攪拌裝置設(shè)于儲(chǔ)液罐內(nèi)，壓力控制裝置包括互相連接的加壓容器和氣體輸送管道，氣體輸送管道另一端連接儲(chǔ)液罐。

進(jìn)一步地，所述物料攪拌裝置采用振動(dòng)攪拌或者超聲攪拌及其他形式的攪拌。

進(jìn)一步地，所述加壓容器內(nèi)的高壓氣體為氮?dú)?、二氧化碳或其他惰性氣體。

進(jìn)一步地，所述氣體輸送管道為軟管或金屬管道。

優(yōu)選地，所述微球成型膜為給定孔徑大小的膜或者噴射口；所述微球富集器為倒錐形容器或其他微球不掛壁的形狀的容器。

優(yōu)選地，所述微球成型膜與物料傳輸泵之間、微球成型膜與壓力控制裝置之間均設(shè)有無(wú)菌過(guò)濾膜。

優(yōu)選地，所述微球后處理罐包括清洗罐和用于控制清洗罐內(nèi)液體溫度的溫控裝置，清洗罐內(nèi)底部設(shè)有清洗攪拌裝置，清洗罐內(nèi)上部設(shè)有過(guò)濾排液裝置，過(guò)濾排液裝置連接物料傳輸泵。

更優(yōu)選地，所述清洗罐材質(zhì)為不銹鋼。

更優(yōu)選地，所述清洗罐設(shè)有出料口和進(jìn)料口，且出料口位于清洗罐底部，進(jìn)料口位于清洗罐頂部。

更優(yōu)選地，所述清洗攪拌裝置為磁力攪拌器。

進(jìn)一步地，所述磁力攪拌器附有調(diào)速裝置，用以控制攪拌轉(zhuǎn)速。

更優(yōu)選地，所述溫控裝置位于清洗罐外側(cè)或內(nèi)側(cè)，并包含溫度傳感器。

更優(yōu)選地，所述過(guò)濾排液裝置由浮力箱和篩膜組成，篩膜固定在浮力箱上，浮力箱與所述物料傳輸泵相連。

優(yōu)選地，所述制冷裝置為制冷機(jī)組，制冷機(jī)組設(shè)于所述微球成型線和微球后處理罐的底部，所述微球富集器設(shè)于制冷機(jī)組內(nèi)。

更優(yōu)選地，所述制冷機(jī)組提供0～8℃的制冷。

優(yōu)選地，所述連接與傳遞裝置包括物料傳輸泵和可以來(lái)回伸縮以調(diào)整角度和長(zhǎng)度的轉(zhuǎn)移管，轉(zhuǎn)移管外套有波紋管，轉(zhuǎn)移管一端設(shè)于所述微球富集器內(nèi)，轉(zhuǎn)移管另一端與所述清洗罐相連，轉(zhuǎn)移管上設(shè)有閥門(mén)。

更優(yōu)選地，所述物料傳輸泵為蠕動(dòng)泵或電磁泵。

更優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)移管設(shè)于微球富集器內(nèi)的一端為喇叭口或其他形狀的管口。

優(yōu)選地，所述無(wú)菌隔離罩包括無(wú)菌隔離層，所述微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置均設(shè)于無(wú)菌隔離層內(nèi)，無(wú)菌隔離層上設(shè)有過(guò)濾排風(fēng)裝置、物料傳遞窗及隔離操作系統(tǒng)。

使用時(shí)，首先關(guān)閉轉(zhuǎn)移管上的閥門(mén)，將無(wú)菌的物料溶液首先加入沉降固化柱中、再泵入微球成型膜內(nèi)，在設(shè)定的壓力下過(guò)膜形成微球；待微球自然沉降到微球富集器底部時(shí)，打開(kāi)轉(zhuǎn)移管上的閥門(mén)，微球進(jìn)入清洗罐；然后關(guān)閉轉(zhuǎn)移管上的閥門(mén)，繼續(xù)向沉降固化柱中補(bǔ)加無(wú)菌的物料溶液，打開(kāi)轉(zhuǎn)移管上的閥門(mén)，讓剩余微球進(jìn)入清洗罐，重復(fù)若干次，以使微球富集器中的微球盡量轉(zhuǎn)移到清洗罐內(nèi)，轉(zhuǎn)移完畢后，關(guān)閉轉(zhuǎn)移管上的閥門(mén)；接著向清洗罐內(nèi)加入無(wú)菌的物料溶液，攪拌，加熱，然后把清洗罐內(nèi)的溶液泵出，再向清洗罐加入超純水，繼續(xù)攪拌清洗；清洗完畢后，把清洗罐內(nèi)的大部分液體泵出，打開(kāi)清洗罐底部的出料口，灌裝后凍干，即得微球產(chǎn)品。

本實(shí)用新型提供的裝置克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，將微球制備過(guò)程的成型、固化、收集、洗滌和過(guò)篩五個(gè)單元操作落實(shí)在一臺(tái)微球設(shè)備上，從而整個(gè)工藝過(guò)程可以置于無(wú)菌隔離器中，實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)便的無(wú)菌生產(chǎn)，且操作簡(jiǎn)捷、環(huán)保安全，滿足了工業(yè)化的需求。

附圖說(shuō)明

圖1為本實(shí)施例提供的集成式微球制備裝置的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2為本實(shí)施例提供的集成式微球制備裝置的微球富集器的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖3為本實(shí)施例提供的集成式微球制備裝置的清洗罐所包含的過(guò)濾排液裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本實(shí)用新型。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本實(shí)用新型而不用于限制本實(shí)用新型的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本實(shí)用新型講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本實(shí)用新型作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。

圖1為本實(shí)施例提供的集成式微球制備裝置的結(jié)構(gòu)示意圖，所述的集成式微球制備裝置包括無(wú)菌隔離罩1、微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置等。微球成型線生產(chǎn)出的微球進(jìn)入微球后處理罐完成固化、回溫、清洗過(guò)程，微球后處理罐處理過(guò)的微球收集后在制冷裝置的作用下進(jìn)行灌裝凍干。微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置均位于無(wú)菌隔離罩1內(nèi)，微球制備的所有過(guò)程均在無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行。

微球成型線包括物料罐、微球成型膜14、沉降固化柱2、微球富集器3。其中，物料罐包括物料攪拌裝置、壓力控制裝置和儲(chǔ)液罐。物料攪拌裝置設(shè)于儲(chǔ)液罐內(nèi)，物料攪拌裝置為振動(dòng)攪拌或者超聲攪拌及其他形式的攪拌。壓力控制裝置包括互相連接的加壓容器和氣體輸送管道，氣體輸送管道另一端連接儲(chǔ)液罐，加壓容器內(nèi)的高壓氣體為氮?dú)狻⒍趸蓟蚱渌栊詺怏w，氣體輸送管道為軟管或金屬管道。微球成型膜14為給定孔徑大小的膜或者噴射口。微球成型膜14與蠕動(dòng)泵7之間以及微球成型膜14與壓力控制裝置之間均設(shè)有無(wú)菌過(guò)濾膜。微球富集器3是由倒錐形容器或其他微球不掛壁的形狀的容器構(gòu)成，用于承接初步固化的微球。

微球后處理罐包括清洗罐5、清洗攪拌裝置10、溫控裝置和過(guò)濾排液裝置6。其中，清洗罐5材質(zhì)為不銹鋼。清洗攪拌裝置10為磁力攪拌器，磁力攪拌器的攪拌體位于清洗罐5內(nèi)底部，并且磁力攪拌器附有調(diào)速裝置，用以控制攪拌轉(zhuǎn)速。過(guò)濾排液裝置6位于清洗罐5內(nèi)上部，結(jié)合圖3，過(guò)濾排液裝置6由浮力箱16和篩膜17組成，篩膜17通過(guò)固定件固定在浮力箱16上，浮力箱16與蠕動(dòng)泵7相連。溫控裝置位于清洗罐5外側(cè)或內(nèi)側(cè)，并可有溫度傳感器。清洗罐5有出料口9和進(jìn)料口8，且出料口9位于清洗罐5底部，進(jìn)料口8位于清洗罐5頂部。微球后處理罐主要用于微球的清洗、回溫老化及其他后處理步驟。

制冷裝置為制冷機(jī)組11。制冷機(jī)組11位于整個(gè)裝置底部，提供0～8℃的制冷，微球富集器3置于其中。

連接與傳遞裝置包括轉(zhuǎn)移管4和物料傳輸泵。結(jié)合圖2，轉(zhuǎn)移管4外套有波紋管15，轉(zhuǎn)移管4一端位于微球富集器3內(nèi)，該端為喇叭口或其他形狀的管口，另一端通過(guò)軟管與清洗罐5相連，轉(zhuǎn)移管4上設(shè)有閥門(mén)。轉(zhuǎn)移管4可以來(lái)回伸縮，以調(diào)整角度和長(zhǎng)度。物料傳輸泵可以是蠕動(dòng)泵或電磁泵，本實(shí)施例中采用蠕動(dòng)泵7。

無(wú)菌隔離罩1包括無(wú)菌隔離層、過(guò)濾排風(fēng)裝置、物料傳遞窗和隔離操作系統(tǒng)，微球成型線、微球后處理罐、制冷裝置以及連接和傳遞裝置均位于無(wú)菌隔離層內(nèi)，無(wú)菌隔離層上設(shè)有過(guò)濾排風(fēng)裝置和物料傳遞窗，無(wú)菌隔離層上還設(shè)有用于調(diào)整電源開(kāi)關(guān)、工作時(shí)的溫度、壓力及攪拌速度的隔離操作系統(tǒng)12。

上述集成式微球設(shè)備裝置使用時(shí)，首先打開(kāi)總電源，打開(kāi)過(guò)濾排風(fēng)裝置和制冷機(jī)組11，關(guān)閉轉(zhuǎn)移管4上的閥門(mén)；將無(wú)菌的聚乙烯醇溶液通過(guò)物料傳遞窗加入沉降固化柱2中，接著聚乙烯醇溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵泵入微球成型膜14內(nèi)，在一定的壓力下過(guò)膜形成微球，待微球自然沉降到微球富集器3底部時(shí)，打開(kāi)轉(zhuǎn)移管4上的閥門(mén)，在重力作用下，微球進(jìn)入清洗罐5；然后關(guān)閉轉(zhuǎn)移管4上的閥門(mén)，繼續(xù)向沉降固化柱2中補(bǔ)加無(wú)菌的聚乙烯醇溶液，打開(kāi)轉(zhuǎn)移管4上的閥門(mén)，讓剩余微球進(jìn)入清洗罐5，重復(fù)若干次，以使微球富集器3中的微球盡量轉(zhuǎn)移到清洗罐5內(nèi)，轉(zhuǎn)移完畢后，關(guān)閉轉(zhuǎn)移管4上的閥門(mén)；接著通過(guò)清洗罐5頂部的進(jìn)料口8加入適量的無(wú)菌的聚乙烯醇溶液，打開(kāi)磁力攪拌器，控制合適攪拌速度，攪拌2h，待固化完全后，接著打開(kāi)溫控裝置加熱，調(diào)節(jié)溫度在40℃～45℃范圍，繼續(xù)攪拌4h，攪拌完畢后停止加熱，打開(kāi)蠕動(dòng)泵把清洗罐5內(nèi)的溶液泵出，然后通過(guò)清洗罐5頂部的進(jìn)料口8加入超純水，繼續(xù)攪拌清洗若干時(shí)間，反復(fù)清洗三次；清洗完畢后，打開(kāi)蠕動(dòng)泵把清洗罐5內(nèi)的大部分水泵出，留少量溶液，打開(kāi)清洗罐5底部的出料口，灌裝后凍干，即得微球產(chǎn)品。

本實(shí)用新型將微球制備過(guò)程的五個(gè)單元操作(成型、固化、收集、洗滌和過(guò)篩)落實(shí)在一臺(tái)微球設(shè)備上，從而整個(gè)工藝過(guò)程可以置于無(wú)菌層流罩(無(wú)菌隔離器)中，實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)便的無(wú)菌生產(chǎn)，滿足了工業(yè)化的需求。