本實(shí)用新型涉及心血管醫(yī)療設(shè)備技術(shù)領(lǐng)域，特別地涉及一種含二氮嗪的血管支架。

背景技術(shù)：

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，常常被稱為“冠心病”。冠心病是危害人類健康的嚴(yán)重心血管疾病之一，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)已經(jīng)成為治療冠心病的常規(guī)手段。

支架生物工程技術(shù)的飛速發(fā)展，支架結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝、藥物載體以及涂層藥物等工藝改進(jìn)，提高支架植入術(shù)在臨床冠心病介入治療中的療效。

相比再狹窄率高達(dá)50%經(jīng)皮冠脈成形術(shù)，裸金屬支架再狹窄率大幅下降；但10%~20%支架內(nèi)再狹窄率以及晚期支架血栓仍是制約皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后臨床效果的重要因素。支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓可致患者再次發(fā)生包括心絞痛、急性心肌梗死，甚至心原性猝死等主要心血管不良事件，是目前冠心病介入支架治療后面臨的嚴(yán)峻問題。

臨床研究發(fā)現(xiàn)支架植入患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄源于罪犯血管再血管化治療前后的病理變化，表現(xiàn)為內(nèi)皮功能紊亂和內(nèi)膜增生等。內(nèi)皮功能紊亂延遲內(nèi)皮化時(shí)程；內(nèi)膜增生主要成分是平滑肌細(xì)胞，在形成內(nèi)膜過程的早期，聚集的血小板、巨噬細(xì)胞釋放出大量細(xì)胞因子，其中血小板衍生生長因子能刺激血管壁中層的平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移，增殖并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，此間尚伴有平滑肌細(xì)胞表型變化，這些導(dǎo)致了新生內(nèi)膜的形成從而引起支架內(nèi)的再狹窄。為克服支架內(nèi)再狹窄，科研人員相繼研發(fā)了藥物洗脫性支架，但仍有10%再狹窄率。

二氮嗪(Diazoxide)，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下，

。

二氮嗪是KATP通道開放劑，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀外流，細(xì)胞膜電位超極化，電壓依賴性鈣通道關(guān)閉，鈣內(nèi)流減少，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度下降，從而抑制血管收縮和血管重構(gòu)。文件1中公布了二氮嗪腸外給藥方式，每5~15分鐘單次注射的劑量1~3mg/kg到最大150mg/kg，從而治療高血壓急癥；二氮嗪可以600~800mg每天的劑量范圍口服應(yīng)用，從而處理難治性高血壓。

KATP通道在體內(nèi)分布廣泛，功能多樣，參與調(diào)解胰島素分泌、抗心肌缺血保護(hù)作用、調(diào)節(jié)血管張力等，KATP通道是偶聯(lián)細(xì)胞膜電位和細(xì)胞能量代謝狀態(tài)的重要傳感器。在心血管疾病方面，KATP通道調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管功能，研究已證實(shí)激活內(nèi)皮細(xì)胞KATP通道有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、糾正內(nèi)皮功能紊亂的效應(yīng)、以及抑制晚期內(nèi)膜增生等作用。

與現(xiàn)有藥物血管支架相比較，二氮嗪可以通過激活KATP通道，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)植入支架表面內(nèi)皮化；抑制血管平滑肌增殖與平滑肌表型轉(zhuǎn)換，是潛在的抗血管增殖的藥物，防止與逆轉(zhuǎn)血管平滑肌表型轉(zhuǎn)換與增值中有非常重要的作用。但如何將二氮嗪應(yīng)用于血管支架上則是一個(gè)急需解決的技術(shù)問題。

文件1：100μmol/L二氮嗪對(duì)缺氧復(fù)氧心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞起著保護(hù)作用(張永華，陳秋萍，曹蘇，沈施仁，中國組織工程研究，2012，16(28):5149-5153)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了使得二氮嗪更好的應(yīng)用于血管支架上，本實(shí)用新型提供一種含二氮嗪的血管支架。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本實(shí)用新型提供了一種含二氮嗪的血管支架，包括支架本體；還包括高分子多聚物層與若干層二氮嗪層；所述二氮嗪層與高分子多聚物層依次包覆于支架本體上，并且高分子多聚物層位于最外層；所述高分子多聚物層包括殼聚糖層、明膠層或肝素層。

作為本實(shí)用新型改進(jìn)的技術(shù)方案，所述二氮嗪層層數(shù)為10~12層。

作為本實(shí)用新型改進(jìn)的技術(shù)方案，所述二氮嗪層層數(shù)為11層。

作為本實(shí)用新型改進(jìn)的技術(shù)方案，還包括聚合物底層；所述聚合物底層設(shè)于二氮嗪層與支架本體之間，包括殼聚糖層或肝素層。

作為本實(shí)用新型改進(jìn)的技術(shù)方案，還包括插設(shè)層，所述插設(shè)層設(shè)于支架本體與二氮嗪層之間、以及二氮嗪層與二氮嗪層之間；所述插設(shè)層為殼聚糖層、肝素層中的一種或者兩種。

作為本實(shí)用新型改進(jìn)的技術(shù)方案，所述支架本體的材質(zhì)為鈦合金、不銹鋼或鉑-銥合金。

本實(shí)用新型具有以下有益效果

本實(shí)用新型提供的血管支架上包覆有二氮嗪層，在將該類血管支架應(yīng)用于血管中時(shí)，該血管支架能選擇性改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖；同時(shí)包覆于二氮嗪層上的高分子多聚物能對(duì)該藥物起到緩釋的作用，延長支架在人體內(nèi)的釋放藥物的作用時(shí)間。

附圖說明

附圖1 本實(shí)用新型的一種含二氮嗪的血管支架的立體示意圖；

附圖2 本實(shí)用新型的一種含二氮嗪的血管支架的在A處的一種結(jié)構(gòu)示意圖；

附圖3 本實(shí)用新型的一種含二氮嗪的血管支架的在A處的第二種結(jié)構(gòu)示意圖；

附圖4 本實(shí)用新型的一種含二氮嗪的血管支架的在A處的第三種結(jié)構(gòu)示意圖；

圖中：1、支架本體；2、二氮嗪層；3、高分子多聚物層；41、殼聚糖層；42、肝素層。

具體實(shí)施方法

以下舉例說明二氮嗪和血管支架的制備方法，當(dāng)實(shí)用新型提供的血管支架不限于此。

本實(shí)用新型提供一種血管內(nèi)血管支架，該血管支架包括至少一層的二氮嗪。二氮嗪可以但不限于按常規(guī)化合物合成法制得。

本申請(qǐng)的二氮嗪層可單獨(dú)或與其它治療組合使用，如類固醇（包括，但不限于，地塞米松，氫化可的松、強(qiáng)的松、醋酸脫氧皮質(zhì)酮）等。本實(shí)用新型提供的涂層可以采用常規(guī)方法包覆于血管支架本體上，比如可以采用涂層自組裝、浸入干燥法、多層組裝法等。

一種含二氮嗪的血管支架，包括支架本體；還包括高分子多聚物層與若干層二氮嗪層；所述二氮嗪層與高分子多聚物層依次包覆于支架本體上；所述高分子多聚物層包括殼聚糖層、明膠層或肝素層；所述二氮嗪層層數(shù)為10~12層更優(yōu)選為11層；進(jìn)一步的有還包括聚合物底層；所述聚合物底層設(shè)于二氮嗪層與支架本體之間，包括殼聚糖層或肝素層；還包括插設(shè)層，所述插設(shè)層設(shè)于支架本體與高分子多聚物層之間，并將相鄰的二氮嗪層與二氮嗪層間隔開；所述插設(shè)層為殼聚糖層、肝素層中的一種或者兩種；所述支架本體為鈦合金支架、鈦支架、不銹鋼支架或鉑-銥合金。

本實(shí)用新型提供的涂層支架的立體結(jié)構(gòu)如圖1所示。該血管支架包括支架本體和包覆于二氮嗪層和高分子多聚物層，如圖2。血管內(nèi)涂層支架表面包覆二氮嗪后，能選擇性抑制血管平滑肌增生，避免術(shù)后再狹窄的發(fā)生。高分子多聚層可以常用的支架表層高分子多聚物層，優(yōu)選為殼聚層、肝素層，更優(yōu)選為肝素層。肝素層可以為肝素鈉或低分子肝素鈉層。多個(gè)具體的物質(zhì)在支架表面形成單一涂層后，高分子多聚物層可由多層單一涂層組成。

優(yōu)選的還包括插入層，插入層設(shè)于血管支架與高分子多聚物層之間，在本實(shí)施例中，插入層由殼聚糖層與肝素層組成，插入層將相鄰的二氮嗪層與二氮嗪層間隔開，在插設(shè)層與二氮嗪層布置完成后在最外層涂覆高分子多聚物層，如圖3所示。采用該結(jié)構(gòu)的血管內(nèi)支架能使藥物在進(jìn)入血管后釋放，延長治療時(shí)間，促進(jìn)術(shù)后血管恢復(fù)。高分子多聚物層優(yōu)選肝素層。以肝素層作為高分子多聚物層時(shí)，所得涂層支架表面更光滑，便于內(nèi)皮細(xì)胞的攀附，有利于支架涂層中藥物進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮療效。

有聚合物底層與插設(shè)層的血管支架，在本實(shí)施例中的結(jié)構(gòu)如圖4所示，血管支架包括支架本體和第二結(jié)構(gòu)單元。第二結(jié)構(gòu)單元依次疊置肝素層、第一層二氮嗪層、殼聚糖層（插設(shè)層）、第二層二氮嗪層，重復(fù)該單元10次，其中，貼附于支架本體上一層肝素層為聚合物底層，得到血管支架。

以下舉例說明二氮嗪涂覆的血管支架的制備方法，當(dāng)本實(shí)用新型提供的血管支架不限于此。

實(shí)施例1 舉例說明多層組裝法制備復(fù)層血管內(nèi)涂層支架制備方法。

取國產(chǎn)鉑-銥合金支架浸泡在60℃、濃度為20%的NaOH溶液中浸泡24小時(shí)，充分清洗，再用雙蒸水清洗超聲清洗，室溫干燥。

二氮嗪乙醇溶液制備方法：將二氮嗪加入乙醇溶液中配制成濃度100μmol/L，配制成作為二氮嗪乙醇溶液。

取肝素鈉溶于雙蒸水中，制備成PH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陰離子溶液。將殼聚糖溶解于體積分?jǐn)?shù)1%的醋酸溶液中，制備成PH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陽離子溶液。

將浸泡過氧氫氧化鈉溶液的合金裸支架分別依次浸泡在二氮嗪溶液和肝素溶液中，浸泡時(shí)間分別為1、15分鐘，每次浸泡結(jié)束后均對(duì)包覆涂層的支架進(jìn)行干燥；以此作為一個(gè)單元，重復(fù)多次該單元，重復(fù)進(jìn)行10次該單元，得到含二氮嗪的復(fù)合涂層的支架；支架的涂層為以肝素層為插設(shè)層，一層肝素層位于支架本體與二氮嗪層支架、其余肝素層設(shè)于二氮嗪層與二氮嗪層之間，殼聚糖層為高分子多聚物層的支架涂層。

實(shí)施例2 舉例說明多層組裝法制備復(fù)層血管內(nèi)涂層支架制備方法。

取國產(chǎn)不銹鋼支架浸泡在60℃、濃度為20%的NaOH溶液中浸泡24小時(shí)，充分清洗，再用雙蒸水清洗超聲清洗，室溫干燥。

二氮嗪乙醇溶液制備方法：將二氮嗪加入乙醇溶液中配制成濃度100μmol/L，配制成作為二氮嗪乙醇溶液。

取肝素鈉溶于雙蒸水中，制備成PH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陰離子溶液。

將殼聚糖溶解于體積分?jǐn)?shù)1%的醋酸溶液中，制備成PH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陽離子溶液。

將浸泡過氧氫氧化鈉溶液的合金裸支架分別依次浸泡在殼聚糖溶液，肝素溶液，二氮嗪溶液乙醇溶液，浸泡時(shí)間分別為15，15，1分鐘，每次浸泡結(jié)束后均對(duì)包覆涂層的支架進(jìn)行干燥；以此作為一個(gè)單元，重復(fù)進(jìn)行該單元10次，這里殼聚糖層與肝素層均為插設(shè)層，最后將所得支架浸入肝素鈉溶液中得到肝素鈉層作為高分子聚合物層，得到含二氮嗪的復(fù)合涂層的支架，支架上的涂層為以殼聚糖層、肝素層共同作為插設(shè)層，插設(shè)層設(shè)于支架本體與二氮嗪層之間以及二氮嗪層與二氮嗪層之間，最外層肝素層為高分子多聚物層。

實(shí)施例3 舉例說明多層組裝法制備復(fù)層血管內(nèi)涂層支架制備方法。

取國產(chǎn)鈦合金支架浸泡在60^oC、濃度為20%的NaOH溶液中浸泡24小時(shí)，充分清洗，再用雙蒸水清洗超聲清洗，室溫干燥。

二氮嗪乙醇溶液制備方法：將二氮嗪加入乙醇溶液中配制成濃度100μmol/L，配制成作為二氮嗪乙醇溶液。

取肝素鈉溶于雙蒸水中，制備成PH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陰離子溶液。將殼聚糖溶解于體積分?jǐn)?shù)1%的醋酸溶液中，制備成PH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陽離子溶液。

將浸泡過氧氫氧化鈉溶液的合金裸支架分別依次浸泡在肝素溶液，二氮嗪溶液乙醇溶液，殼聚糖溶液，和二氮嗪溶液中，浸泡時(shí)間分別為15，1，15，1分鐘，每次浸泡結(jié)束后均對(duì)包覆涂層的支架進(jìn)行干燥；以此作為一個(gè)單元，重復(fù)多次該單元，重復(fù)進(jìn)行10次該單元。最后將所得支架浸入殼聚糖溶液中得到殼聚糖層作為高分子聚合物層，得到含二氮嗪的血管支架；支架本體與二氮嗪層之間插設(shè)的為肝素層、二氮嗪層與二氮嗪層之間交替插設(shè)肝素層、殼聚糖層，殼聚糖層為最外層高分子多聚物層。

以上所述僅為本實(shí)用新型的優(yōu)選實(shí)施而已，并不用于限制本實(shí)用新型，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本實(shí)用新型可以有各種更改和變化。凡在本實(shí)用新型的精神和原則之內(nèi)，所得任何修改、改進(jìn)、替換等，均應(yīng)包含在本實(shí)用新型的保護(hù)范圍之內(nèi)。