相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求于2016年4月12日提交的第62/321,558號(hào)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)、于2015年12月15日提交的第62/267,510號(hào)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)、于2015年6月30日提交的第62/186,638號(hào)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的權(quán)益，其中每個(gè)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

本公開(kāi)涉及通過(guò)施用多肽藥物特利加壓素(terlipressin)治療腹水患者的方法。

背景技術(shù)：

腹水是晚期肝硬化的常見(jiàn)且危及生命的并發(fā)癥，在診斷兩年內(nèi)有40％的預(yù)期死亡率。到目前為止，美國(guó)fda尚未批準(zhǔn)任何專門(mén)治療腹水的治療，盡管一些藥物(例如，利尿劑)在非核準(zhǔn)標(biāo)示之外使用(off-labelused)具有有限和暫時(shí)的功效。研究已顯示，對(duì)患有1型肝腎綜合征(hrs)的住院患者每4至6小時(shí)靜脈內(nèi)(iv)注射特利加壓素可以挽救他們的生命。hrs是腎衰竭的開(kāi)始，并且經(jīng)常發(fā)生在患有已變得難以用利尿劑治療的腹水的患者中。此外，調(diào)查性研究已顯示，每4至6小時(shí)靜脈內(nèi)注射特利加壓素結(jié)合利尿劑可解決住院患者的頑固性腹水并減少對(duì)大量腹腔放液術(shù)(通過(guò)針抽取腹水)的需要。然而，這些間歇性的高劑量iv注射(通常單劑1或2mg)具有副作用的高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)住院hrs患者的最近研究表明，連續(xù)輸注特利加壓素可獲得與間歇性注射相似的療效，且具有更好的安全性。然而，迄今為止還沒(méi)有發(fā)表過(guò)使用連續(xù)低劑量輸注特利加壓素來(lái)控制患有肝硬化的非住院患者的腹水的研究。

因此，發(fā)明人已確定本領(lǐng)域需要在門(mén)診患者基礎(chǔ)上治療腹水患者的方法，該方法可能避免或延遲因hrs或其它危及生命的并發(fā)癥而住院治療的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在一個(gè)方面，本公開(kāi)涉及治療被診斷患有由肝硬化引起的腹水的患者的方法。該方法包括施用作為連續(xù)輸注的特利加壓素或其鹽。患者的狀況可能尚未發(fā)展成hrs。

在另一方面，本公開(kāi)涉及在腹水患者中在穿刺過(guò)程中減少腹水體積的方法。該方法包括施用作為連續(xù)輸注的特利加壓素或其鹽。

仍在另一方面，本公開(kāi)涉及減少腹水患者每月穿刺過(guò)程次數(shù)的方法。該方法包括施用作為連續(xù)輸注的特利加壓素或其鹽。

更進(jìn)一步，本公開(kāi)涉及改善腹水患者腎功能的方法。該方法包括施用作為連續(xù)輸注的特利加壓素或其鹽。在多個(gè)方面，腎功能的改善包括以下中的一種或多種：血清肌酐濃度的降低，血漿鈉濃度的增加，尿鈉排泄量的增加和血清中脲濃度的降低。

本公開(kāi)還涉及糾正腹水患者低鈉血癥的方法。該方法包括向患者施用作為連續(xù)輸注的特利加壓素或其鹽。

在另一方面，本公開(kāi)涉及改善患有因丙型肝炎引起的肝硬化的腹水患者的健康狀態(tài)的方法。該方法包括組合施用丙型肝炎抗病毒藥物與施用作為連續(xù)輸注的特利加壓素或其鹽。

在另一方面，本公開(kāi)涉及改善腹水患者終末期肝病(meld)模型評(píng)分的方法。該方法包括施用作為連續(xù)輸注的特利加壓素或其鹽。

在本發(fā)明的每個(gè)方面中，患者的狀況可能尚未發(fā)展成hrs。同時(shí)，特利加壓素的劑量可在每天約1.0mg至約12.0mg范圍內(nèi)，并且特利加壓素劑量可在治療過(guò)程中逐漸升高。此外，特利加壓素可施用約1天至約12個(gè)月的時(shí)間。并且，連續(xù)性特利加壓素可用便攜式輸注泵(ambulatoryinfusionpump)施用。

具體實(shí)施方式

特利加壓素是一種合成加壓素，其在美國(guó)以外的許多國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療危及生命的肝硬化并發(fā)癥，包括肝腎綜合征(hrs)和食管出血(evb)。其使用被限制于醫(yī)院環(huán)境，因?yàn)槠浒胨テ诙?26分鐘)(nilsson等，1990)，這使得其施用必須通常每4至6小時(shí)作為靜脈推注進(jìn)行。此外，特利加壓素可在多達(dá)40％的患者中引起副作用。嚴(yán)重的副作用包括心肌梗死、心律失常和腸梗塞，這在多達(dá)10％的患者中會(huì)需要治療中斷(angeli，2011)。實(shí)際上，由于快速血管收縮性質(zhì)，iv推注給藥的特利加壓素必須謹(jǐn)慎用于患有重度哮喘、重度高血壓、晚期動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常和冠狀動(dòng)脈功能不全的患者。

在一個(gè)方面，本公開(kāi)涉及施用特利加壓素或其鹽用于治療患有由例如晚期肝硬化引起的腹水的患者。這些患者通常是非住院的(或非臥床的)，并且可以包括其狀況尚未發(fā)展成2型hrs(非臥床hrs患者)或1型hrs(需要住院)的患者。治療包括通過(guò)泵裝置(通常為便攜式移動(dòng)泵)連續(xù)輸注特利加壓素?cái)?shù)小時(shí)乃至數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月。對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，治療在門(mén)診患者基礎(chǔ)上可有效減少或解決腹水疾病。

顯示1型肝腎綜合征(hrs-1)的肝硬化患者已經(jīng)用連續(xù)施用的特利加壓素安全地治療。劑量范圍為每24小時(shí)2.0-12.0mg(angeli等，2009：2-12mg/24h；gerbes，2009：起始劑量3mg/天；robertson等，2014：3mg/天；ding，2013：4mg/天；cavallin2015：3-12mg/天)。然而，這些研究都沒(méi)有評(píng)估或報(bào)告特利加壓素輸注對(duì)腹水負(fù)擔(dān)的影響或連續(xù)輸注特利加壓素對(duì)狀況尚未發(fā)展成hrs的患者的影響。

便攜式泵通常用于經(jīng)由導(dǎo)管將腸胃外藥物直接輸注到血流中以增加功效和/或降低毒性。已發(fā)現(xiàn)這比一些需要使用緩慢推注iv注射來(lái)向住院的肝腎綜合征(hrs)患者和食管出血(evb)患者施用特利加壓素的被批準(zhǔn)的特利加壓素藥物治療更安全。因此，在本公開(kāi)的一個(gè)方面，特利加壓素以如下給藥速率通過(guò)泵連續(xù)施用：每24小時(shí)約0.5mg至約20mg，更具體地，例如，每24小時(shí)約1mg至約12mg，更具體地，例如，每24小時(shí)約5mg至約15mg，或例如，每24小時(shí)約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。施用可持續(xù)通常至少約一天，并且可根據(jù)需要持續(xù)約12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間以使患者過(guò)渡到可進(jìn)行移植。例如，施用可持續(xù)約1天、2天、3天、4天、5天、6天、一周、兩周、三周、一個(gè)月、兩個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月、九個(gè)月或十二個(gè)月。在一些情況中，特利加壓素的劑量在治療期間逐漸升高。例如，患者可以2mg/天開(kāi)始治療，并在治療期間增加至3mg/天或直至12mg/天。

因此，在多個(gè)方面，本公開(kāi)涉及治療被診斷患有由肝硬化引起的腹水的患者的方法。所述方法可改善腹水患者的腎功能，并減少患者穿刺過(guò)程中的腹水體積。仍然更進(jìn)一步，所述方法可用于降低自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，改善腹水患者終末期肝病模型(meld)評(píng)分，和/或糾正腹水患者的低鈉血癥。在另一方面，本文所公開(kāi)的方法可與丙型肝炎抗病毒藥物組合使用以改善患有因丙型肝炎引起的肝硬化的腹水患者的健康狀態(tài)。在每種情況下，用連續(xù)輸注泵施用特利加壓素或其鹽。在這些方面的每個(gè)中，患者的腹水狀況可能尚未發(fā)展成肝腎綜合征。

此外，疾病的存在、進(jìn)展或改善的確定可通過(guò)測(cè)量以下中的一個(gè)或多個(gè)來(lái)確定：血清肌酐濃度、血漿鈉濃度、尿鈉排泄量和血清脲濃度。例如，指示疾病狀況改善的腎功能改善包括以下的一種或多種：疾病的血清肌酐濃度的降低、血漿鈉濃度的增加、尿鈉排泄量的增加、血清脲濃度的降低。

使用便攜式泵遞送連續(xù)輸注的特利加壓素將避免對(duì)患者住院的需要，并且使得這樣的治療可用于絕大多數(shù)尚未住院治療通常與晚期腹水相伴的如下嚴(yán)重并發(fā)癥的腹水患者：諸如穿刺后的循環(huán)功能障礙、hrs、evb、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和其他危及生命的病癥。

實(shí)施例

提供以下內(nèi)容僅用于示例目的，并非旨在限制上文以廣義術(shù)語(yǔ)描述的公開(kāi)的范圍。

實(shí)施例1：用連續(xù)輸注泵特利加壓素治療治療腹水

15名受試者被證患有因肝硬化所致的腹水，但并非1型或2型hrs，他們將經(jīng)由便攜式輸注泵施用連續(xù)低劑量(每24小時(shí)從2.0至3.0mg逐漸升高)的特利加壓素。期望這些患者在1天至28天的治療過(guò)程中經(jīng)歷腹水嚴(yán)重性和腹水液累積的減少。與治療開(kāi)始前的28天周期相比，還期望該方法在28天時(shí)間內(nèi)減少去除腹水液所需的穿刺過(guò)程的次數(shù)，并且一些患者應(yīng)當(dāng)完全避免穿刺。另外，在開(kāi)始連續(xù)輸注泵特利加壓素治療后抽取的平均液體量應(yīng)當(dāng)顯著小于開(kāi)始治療之前。此外，可安全地實(shí)現(xiàn)患者健康狀態(tài)的改善，而沒(méi)有嚴(yán)重的副作用。因此，連續(xù)輸注泵(cip)特利加壓素代表了對(duì)于尚未臥床(尚未被施用住院治療)并且尚未發(fā)展成1型或2型hrs的這些重病患者的可能的挽救生命的解決方案。

實(shí)施例2：用連續(xù)輸注泵特利加壓素治療治療腹水

對(duì)用連續(xù)輸注特利加壓素治療的6名hrs患者進(jìn)行腹水改善評(píng)估。所有6例患者均有利尿劑頑固性或難治性腹水(6例中有5例伴有低鈉血癥)。在治療之前、期間和之后評(píng)價(jià)患者的以下參數(shù)：每月的穿刺過(guò)程的次數(shù)，去除的腹水的體積，體重，血清鈉，尿鈉排泄量，血清肌酐，血清脲，以及利尿劑是否包括在療程中。六個(gè)患者中沒(méi)有一個(gè)具有所有參數(shù)的完整數(shù)據(jù)集。連續(xù)輸注特利加壓素對(duì)每個(gè)參數(shù)的影響示于表1-7中。

治療期間的穿刺頻率和液體體積減少

每月穿刺過(guò)程的平均次數(shù)從開(kāi)始連續(xù)輸注治療之前的三次降至治療期間的兩次，并且去除的平均月腹水液體積減少了55％。

表1

--表示無(wú)數(shù)據(jù)

治療期間的體重減少

每名患者的平均體重，腹腔中的腹水液聚積近似減少了11％或9kg(約19.8磅)。

表2

--表示無(wú)數(shù)據(jù)

利尿劑需求對(duì)腹水的效果

在治療期間，六位患者中的四位沒(méi)有使用利尿劑而看到腹水的改善。

表3

f＝速尿靈；a＝抗醛甾酮藥；--表示無(wú)數(shù)據(jù)

治療期間尿鈉排泄量的增加

觀察到的腹水和腎功能的改善進(jìn)一步被以下支持：排泄到尿中的鈉顯著增加。在開(kāi)始連續(xù)輸注特利加壓素治療之前和之后記錄的六位患者中的三位的數(shù)據(jù)表明，平均尿鈉從7增加到127meq/24h。

表4

--表示無(wú)數(shù)據(jù)

血漿鈉的改善

使用連續(xù)輸注特利加壓素的治療在兩名患者中糾正了嚴(yán)重低鈉血癥：血漿na在患者#4中增加了15％，在患者#6中增加19了％。重要的是，在治療停止后，血漿鈉在患者#6中保持正常(可獲得兩個(gè)患者中一個(gè)的“治療后”數(shù)據(jù))。

表5

--表示無(wú)數(shù)據(jù)

治療期間血液脲的減少

患者血清中的脲濃度在所有患者中降低，總體平均為45％。這種脲清除率的增加表示腎功能改善。

表6

--表示無(wú)數(shù)據(jù)

血清肌酐的降低

代謝廢產(chǎn)物血清肌酐水平為腎臟健康的指示。對(duì)于接受治療的患者組，觀察到血清肌酐水平平均降低47％。這與血清脲的減少相一致，表明腎功能的改善，有助于減輕腹水嚴(yán)重程度。

表7

--表示無(wú)數(shù)據(jù)

本公開(kāi)中引用的所有參考文件通過(guò)引用并入本文。

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雖然本文已經(jīng)描述了本公開(kāi)的多種具體實(shí)施方式，但是應(yīng)當(dāng)理解，本公開(kāi)不限于那些明確的實(shí)施方式，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離本公開(kāi)的范圍和精神引入多種改變或修改。