發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及，例如在伴侶動(dòng)物諸如狗、貓和其它動(dòng)物寵物中的各種形式的腹瀉(諸如由不同病狀、病理學(xué)或療法引起的水瀉)的治療。治療方法包括使用從植物巴豆屬某些種(crotonspp.)或紅厚殼屬某些種(calophyllumspp.)分離的原花色素(proanthocyandin)聚合物組合物的腸溶或非腸溶制劑和形式，或來(lái)源于其的膠乳、提取物或食品補(bǔ)充劑。更具體地，所述組合物在治療由癌癥治療或療法(化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉或cid)引起的或繼發(fā)于所述癌癥治療或療法的分泌性腹瀉或水瀉中是有效的，從而在減輕伴侶動(dòng)物、特別是狗中腹瀉的嚴(yán)重度和持續(xù)時(shí)間、以及增加它們對(duì)治療的耐受性和從治療恢復(fù)中是有效的。發(fā)明背景腹瀉是伴侶動(dòng)物諸如狗和貓的獸醫(yī)辦公室就診的最常見(jiàn)原因之一，并且是到獸醫(yī)急診室就診的第二大常見(jiàn)原因，然而還沒(méi)有fda批準(zhǔn)的用于治療犬科和貓科伴侶動(dòng)物的抗腹瀉或分泌性產(chǎn)品。在美國(guó)，每年據(jù)估計(jì)，獸醫(yī)處理約600萬(wàn)例狗的急性和慢性水瀉，其中約三分之二是急性水瀉。另外，截至2012年，美國(guó)約有7400萬(wàn)只貓。估計(jì)顯示，獸醫(yī)每年看約290萬(wàn)例貓的急性和慢性水瀉病例，其中約三分之二為急性水瀉。獸醫(yī)通常用與用于狗的治療相同的治療(即抗生素、益生菌、飲食限制和被批準(zhǔn)和配制用于人的產(chǎn)品(諸如洛哌丁胺(imodium)和其它抗能動(dòng)劑(anti-motilityagent))，以及吸收水的結(jié)合劑(諸如白陶土和果膠制劑(kaopectate)和pepto-bismol))來(lái)治療貓的水瀉。然而，目前的治療方案是非常有限的，因?yàn)闆](méi)有一種方法解決與水瀉相關(guān)的水分損失。分泌性腹瀉，也稱(chēng)為水瀉，是年幼和成年非人動(dòng)物的主要病患和死亡原因，其特征在于體液和電解質(zhì)通過(guò)腸道的損失，從而導(dǎo)致嚴(yán)重并通常危及生命的脫水。分泌性腹瀉是由各種細(xì)菌、病毒和原生動(dòng)物病原體引起的，也由其它非感染性病因?qū)W諸如潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、環(huán)境和應(yīng)激狀況、胃腸道的癌癥和腫瘤以及用于受累動(dòng)物的化學(xué)療法治療引起。所有類(lèi)型的腹瀉病可能具有分泌組分。目前沒(méi)有直接解決伴侶動(dòng)物諸如狗中與水瀉相關(guān)的水分損失的fda批準(zhǔn)的抗-分泌劑。用于水瀉的目前治療包括口服再水化體液(rehydrationsolution)、或ors、抗能動(dòng)劑、吸收劑和抗生素。然而，這些方法中的每一種都有已知的限制。當(dāng)ors替代與腹瀉相關(guān)的水分損失時(shí)，其通?？裳娱L(zhǎng)動(dòng)物中腹瀉的持續(xù)時(shí)間和擴(kuò)大其嚴(yán)重度。通常通過(guò)便秘機(jī)制或通過(guò)暫時(shí)麻痹正常腸收縮或蠕動(dòng)活動(dòng)起作用的抗能動(dòng)劑被禁止用于長(zhǎng)期使用，因此不適合某些慢性腹瀉病狀?？鼓軇?dòng)劑也可引起疼痛、痙攣和反彈腹瀉(rebounddiarrhea)。吸收劑只是嘗試吸收腸道中的毒素，經(jīng)常引起額外的疼痛和痙攣，并且不直接解決水分損失?？股卦噲D治療產(chǎn)生毒素的感染藥，但不直接解決失水問(wèn)題，并具有改變腸道菌群的風(fēng)險(xiǎn)，所述改變本身可引起腹瀉。由于與抗生素抗性相關(guān)的問(wèn)題，因此抗生素的普遍使用也已受到fda日益嚴(yán)格的監(jiān)督。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年有超過(guò)23萬(wàn)只接受化學(xué)療法治療癌癥的狗，超過(guò)25％的狗遭受化學(xué)療法引發(fā)的腹瀉或cid。嚴(yán)重腹瀉是最常施用的化療藥物的常見(jiàn)副作用。如果不治療，狗的cid可產(chǎn)生類(lèi)似于人類(lèi)經(jīng)歷的效果，例如體液和電解質(zhì)損失，這可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失衡和腎功能不全；胃腸道運(yùn)輸和消化的改變引起的營(yíng)養(yǎng)不良；以及增加的感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。如果cid嚴(yán)重度要求降低化學(xué)療法的吸收、頻率和/或劑量，則潛在的癌癥治療的功效也可能受到損害。從狗所有者的角度來(lái)看，cid在狗中存在可影響生活安排，以及每天清潔和照顧狗及其周?chē)h(huán)境所需的成本、時(shí)間和注意力的重大實(shí)際意義。獸醫(yī)有時(shí)會(huì)開(kāi)出人類(lèi)使用的藥物，以努力治療狗的cid；然而，缺乏關(guān)于功效或給藥的臨床資料的支持。另外，向狗施用潛在的令人不快的人制劑通常是困難的，并且可導(dǎo)致圍繞動(dòng)物實(shí)際攝取的量的額外的不確定性。對(duì)于影響伴侶動(dòng)物的幾種類(lèi)型的腹瀉的可用和常用的治療通常包括重要補(bǔ)液治療(vitalfluidreplacement)和電解質(zhì)補(bǔ)充以對(duì)抗或阻止體液和電解質(zhì)損失。其它類(lèi)型的治療包括口服抗生素和非甾體抗炎藥物的施用。取決于腹瀉和/或其相關(guān)疾病或病狀的原因、時(shí)間周期、嚴(yán)重度和病程，各種已知的治療可能是有效的或可能是無(wú)效的，并且動(dòng)物可能作出或可能沒(méi)有作出足夠或及時(shí)的反應(yīng)，從而導(dǎo)致在許多情況下過(guò)早死亡。因?yàn)楦篂a及其相關(guān)病狀對(duì)受累伴侶動(dòng)物、其處理人員和照顧者的經(jīng)濟(jì)和人道影響如此之大，所以迫切需要替代性的、安全的和醫(yī)療上有效的以及具有成本效益的用于伴侶動(dòng)物(特別地，諸如狗和貓)的腹瀉及其相關(guān)癥狀的治療和補(bǔ)救措施。本發(fā)明有利地解決了此類(lèi)需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療在非人伴侶動(dòng)物的各種形式的腹瀉(諸如水瀉、普通急性水瀉或化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(cid))的方法。在實(shí)施方案中，所述伴侶動(dòng)物是狗和貓。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述方法涉及治療狗的多種形式的腹瀉，例如水瀉、普通急性水瀉(generalacutewaterydiarrhea)或cid。所述方法涉及向有此需要的動(dòng)物施用藥學(xué)上可接受的組合物，其包含來(lái)自秘魯巴豆(crotonlechleri)的水溶性(aqueoussoluble)原花色素，其中以治療動(dòng)物的腹瀉的有效量配制所述組合物。在一個(gè)方面，所述方法有效治療受累動(dòng)物的與腹瀉相關(guān)的癥狀；所述癥狀可包括但不限于脫水、體重減輕和電解質(zhì)損失。這些癥狀中的一些癥狀可以迅速表現(xiàn)出來(lái)，對(duì)伴侶動(dòng)物具有長(zhǎng)期的健康影響，甚至導(dǎo)致死亡。在一個(gè)實(shí)施方案中，腹瀉是間歇性腹瀉。在一個(gè)實(shí)施方案中，腹瀉是急性腹瀉。在一個(gè)方面，本發(fā)明的方法可用于治療有此需要的伴侶動(dòng)物的普通急性水瀉，以及由進(jìn)行此類(lèi)治療的動(dòng)物的化學(xué)療法治療引起的腹瀉。雖然狗特別順從于本文所述的方法，但使用此類(lèi)方法來(lái)治療其它伴侶動(dòng)物或?qū)櫸镏T如貓、小型嚙齒類(lèi)動(dòng)物(口袋嚙齒類(lèi)動(dòng)物)的各種形式的腹瀉(例如水瀉)，不旨在特別地限制。在其各個(gè)方面，所述方法可用于治療和/或預(yù)防伴侶動(dòng)物(例如狗和貓)以及處于患有腹瀉病狀的風(fēng)險(xiǎn)中的動(dòng)物的各種形式的腹瀉。在一個(gè)方面，本發(fā)明的方法可用于治療正在接受各種類(lèi)型的癌癥的治療或療法的伴侶動(dòng)物(特別是狗)的化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(cid)。平均而言，狗的癌癥很常見(jiàn)，特別是在老年動(dòng)物中。例如，50％的十歲以上的狗經(jīng)常在某些時(shí)候發(fā)展成為癌癥。狗的典型的癌癥包括但不限于惡性淋巴瘤，例如在淋巴結(jié)中；皮膚癌和腫瘤，諸如肥大細(xì)胞腫瘤；乳腺腫瘤；軟組織肉瘤；黑色素瘤和骨癌，例如骨肉瘤和骨瘤。通過(guò)更好地照顧伴侶動(dòng)物和寵物，動(dòng)物的壽命增加，并且可以更容易地檢測(cè)和治療癌癥。本發(fā)明的組合物和方法用于腹瀉的治療，所述腹瀉與伴侶動(dòng)物(諸如狗)的癌癥療法和治療例如化學(xué)療法或放射治療(取決于癌癥類(lèi)型)相關(guān)。目前的方法和抗腹瀉產(chǎn)品通常通過(guò)使腸腔中的離子和水的流動(dòng)正常化來(lái)起作用，所述離子和水的流動(dòng)的失調(diào)是水瀉表現(xiàn)出來(lái)的共同的最后一步。因此，此類(lèi)方法和產(chǎn)品可以有效地解決水瀉，不管原因如何。另外，調(diào)節(jié)離子和水的流動(dòng)的通道，包括稱(chēng)為cftr和cacc的通道(本文所述的胃腸組合物和產(chǎn)品的作用部位)通常存在于哺乳動(dòng)物中。因此，預(yù)期本發(fā)明的組合物和產(chǎn)品有效地防止伴侶動(dòng)物(諸如典型的溫血非人寵物)的水瀉的衰弱和破壞性后果。在本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，組合物、制劑或產(chǎn)品是藥學(xué)上可接受的秘魯巴豆原花色素組合物，其是腸溶或腸溶包衣制劑。在其它實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的秘魯巴豆原花色素組合物是非腸溶制劑。在該方法的實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物是sb300、sp303或克羅來(lái)姆(crofelemer)。在一個(gè)實(shí)施方案中，非人動(dòng)物是年幼或幼齡(少年(幼[態(tài)]的))伴侶動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，非人動(dòng)物是成年伴侶動(dòng)物。本發(fā)明的方法對(duì)于伴侶動(dòng)物的種類(lèi)沒(méi)有特別限制，可以包括例如本文所述的犬科、貓科和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的物種。在具體實(shí)施方案中，伴侶動(dòng)物是狗、小狗、貓或小貓。應(yīng)當(dāng)理解，如本文中所用，術(shù)語(yǔ)‘組合物’和‘制劑’可以互換使用。在上述方法的其它實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物或包含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物以至少1mg至500mg的量或5mg至250mg的量或10mg至200mg的量向動(dòng)物施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，以20mg至100mg的治療劑量向動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物或包含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，以20mg至50mg，例如40mg的治療劑量向動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物或包含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，以40mg的治療劑量向動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物或包含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，以60mg至100mg(例如80mg)的治療劑量向動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物或包含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，以80mg的治療劑量向動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物或包含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物。在該方法的其它實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物組合物以用選自口服電解質(zhì)、奶、奶替代物、生理鹽水或水的液體重構(gòu)的粉末的形式施用。在該方法的其它實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物組合物以大丸劑(諸如丸劑、片劑或膠囊劑)的形式施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服施用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物呈可咀嚼型固體形式，例如丸劑、片劑、膠囊劑或其它固體形式，將其向有需要的伴侶動(dòng)物，特別是狗和貓口服施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物組合物在軟的可咀嚼型制劑(在本文中也被稱(chēng)為軟的可咀嚼型形式)中提供，其被口服施用于有需要的伴侶動(dòng)物，特別是狗和貓。通常將可咀嚼型固體形式或軟的可咀嚼型形式調(diào)成例如牛肉味、雞肉味或魚(yú)肉味，例如以適合其所被施用于的動(dòng)物的口味?？蓪⒖删捉佬凸腆w劑型或軟的可咀嚼型固體劑型模制成適用于和適合于對(duì)伴侶動(dòng)物口服施用的形狀、大小和/或構(gòu)型或構(gòu)象。另外，可在動(dòng)物的食物或飲料中施用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物。在該方法的實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物可呈特別適用于正在進(jìn)行治療的動(dòng)物，諸如狗的多種形式。例如，組合物可呈凝膠、糊劑或凝膠糊劑的形式，其可通過(guò)局部施用，例如在動(dòng)物口腔的頂部向動(dòng)物施用。在一些情況下，含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物包括藥學(xué)上可接受的成分和/或以提供具有可由動(dòng)物咀嚼、切咬或啃咬的稠度或質(zhì)地的產(chǎn)品的方式制備。在特定情況下，含秘魯巴豆原花色素聚合物的組合物包括藥學(xué)上可接受的成分和/或以提供具有可咀嚼型的稠度或質(zhì)地的產(chǎn)品(例如軟或半軟的可咀嚼型制劑)的方式制備或配制。在一些情況下，可將組合物包含在遞送裝置中，該遞送裝置可以是注射器，諸如無(wú)針注射器。在該方法的一些實(shí)施方案中，呈各種形式的組合物包含含有秘魯巴豆原花色素聚合物組合物的聚合物微?；蚣{米顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物微?；蚣{米顆粒是ph敏感性的。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物，在本文中也稱(chēng)為秘魯巴豆原花色素聚合物制劑或產(chǎn)品，是用于治療狗的腹瀉諸如cid的口服施用的可咀嚼型的經(jīng)調(diào)味的制劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可咀嚼型制劑是固體形式，諸如但不限于片劑、丸劑或膠囊劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可咀嚼型制劑是軟或半軟的固體形式，并且可以容易地被動(dòng)物咀嚼和吞咽。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可咀嚼型固體形式含有調(diào)味劑或調(diào)味物質(zhì)，以便對(duì)其所被口服施用于的動(dòng)物更可口。在一個(gè)實(shí)施方案中，可咀嚼型固體形式是牛肉味的或被調(diào)成符合待治療的特定動(dòng)物的品味(愛(ài)好)的風(fēng)味，諸如家禽味、魚(yú)肉味或蔬菜味。在另一個(gè)實(shí)施方案中，以0.1mg/kg至50mg/kg的劑量量；或以0.5mg/kg至30mg/kg的量；或以0.5mg/kg至25mg/kg的量每天口服一次或兩次含有秘魯巴豆原花色素聚合物制劑的可咀嚼型固體形式例如sp303或sb300。其它更具體的劑量范圍可以為0.1mg/kg至0.5mg/kg；或0.1mg/kg至0.3mg/kg；或0.2mg/kg至0.3mg/kg；或從0.4mg/kg至1.5mg/kg；或從0.8mg/kg至10mg/kg；或1mg/kg至4或5mg/kg。其它劑量可以為約0.1mg/kg；0.2mg/kg；0.3mg/kg；0.4mg/kg；0.5mg/kg；0.6mg/kg；0.7mg/kg；0.8mg/kg；1mg/kg；2mg/kg；3mg/kg；4mg/kg；或5mg/kg等，這取決于伴侶動(dòng)物的體重或體重。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可咀嚼型固體形式是秘魯巴豆原花色素聚合物組合物的牛肉味的軟的可咀嚼型形式，將其每天兩次以2mg/kg或4mg/kg的劑量向動(dòng)物諸如犬科動(dòng)物口服施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物組合物施用三天。在另一個(gè)實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物是sp-303。舉例來(lái)說(shuō)，狗的重量通常可在2kg與80kg之間。對(duì)于狗，秘魯巴豆原花色素聚合物或聚合物組合物(例如sp303或sb300)的劑量可以為0.5mg/kg至25mg/kg，更特別為2mg/kg，并且可根據(jù)動(dòng)物的體重加以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整。對(duì)于不同重量和體重的其它伴侶動(dòng)物，可相應(yīng)地調(diào)整劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物組合物進(jìn)行腸溶包衣以在腸中靶向釋放活性藥物成分(api)。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分或api是克羅來(lái)姆，例如sp303。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分以1mg至100mg；或10mg至50mg的劑量，或以20mg至50mg的劑量，或可選地，特別是對(duì)于較大的狗(大于20kg)，以60mg至100mg的劑量存在。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，劑量為40mg的活性成分，在替代實(shí)施方案中，特別是對(duì)于較大的狗，劑量為80mg的活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于約20kg的伴侶動(dòng)物諸如狗，劑量為10ml的以4mg/ml的量存在的含有腸溶包衣秘魯巴豆原花色素聚合物微粒(例如，40mg活性sp303)的重構(gòu)混懸劑。參見(jiàn)例如實(shí)施例1、2、3和5。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶包衣產(chǎn)品包含含有秘魯巴豆原花色素聚合物組合物或秘魯巴豆的植物提取物的微?；蚣{米顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶包衣產(chǎn)品包含含有秘魯巴豆原花色素聚合物組合物作為活性物質(zhì)的微粒或納米顆粒，所述組合物為sp303，用于以每天(或每劑量，每天2次)2mg/ml/天的量給藥，持續(xù)3天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法通過(guò)以有效量提供來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物來(lái)控制或治療所治療的伴侶動(dòng)物的腹瀉，來(lái)在受累伴侶動(dòng)物中改善腸健康和控制腹瀉。在一個(gè)實(shí)施方案中，原花色素聚合物是來(lái)自秘魯巴豆的制劑、組合物或提取物。在一個(gè)實(shí)施方案中，來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物是含有原花色素聚合物或低聚物的更高度純化的組合物，諸如本文所述的克羅來(lái)姆或sb300組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，原花色素聚合物是來(lái)自秘魯巴豆的制劑、組合物或植物提取物。在一個(gè)實(shí)施方案中，來(lái)自秘魯巴豆的制劑，組合物或植物提取物為糊劑或凝膠的形式。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物或制劑包含含有腸溶包衣sb300或sp303的珠粒(納米?；蛭⒘?，并將其向有需要的動(dòng)物口服施用。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物或制劑是可咀嚼的產(chǎn)品，并且包含含有腸溶包衣sb300或sp303的珠粒(納米粒或微粒)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，將腸溶包衣產(chǎn)品每天一次或每天兩次向狗或伴侶動(dòng)物口服施用。在具體實(shí)施方案中，將腸溶包衣產(chǎn)品每天兩次向狗或伴侶動(dòng)物口服施用，持續(xù)一天或多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天或兩周。在一些實(shí)施方案中，將產(chǎn)品口服施用連續(xù)多天，諸如至少連續(xù)2天或3天。在具體實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物組合物的腸溶包衣微粒諸如克羅來(lái)姆(例如，sp303)以2mg/kg/天(或每天兩次)，或4mg/kg/天(或每天兩次)的劑量向伴侶動(dòng)物諸如患有腹瀉的狗口服施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用所述劑量，持續(xù)3天。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述，在用于治療伴侶動(dòng)物，特別是狗的化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(cid)的方法中提供了秘魯巴豆原花色素聚合物組合物、制劑或產(chǎn)品。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述秘魯巴豆原花色素聚合物組合物是腸溶包衣的，包含納米顆?；蛭⒘?，并且呈可咀嚼型固體口服劑型。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示如實(shí)施例3中所述的研究中測(cè)定的每日糞便得分的條形圖。在x軸上指示天數(shù)；在y軸上指示每日糞便得分。在圖中按日計(jì)的條的分組中的每一個(gè)分組中，三個(gè)條中的第一個(gè)(最左邊的條)表示“腸溶包衣”治療藥物；三個(gè)條中的第二個(gè)(中間的條)表示“非腸溶包衣”治療藥物；三個(gè)條中的第三個(gè)(最右邊的條)表示安慰劑治療。圖2顯示根據(jù)實(shí)施例5中所述的研究的百分比反應(yīng)者對(duì)比治療日的圖。治療a表示接受克羅來(lái)姆(crofelemer)sp-303產(chǎn)品的治療組，而治療b表示在研究期間接受安慰劑的治療組。如圖2所示，sp-303治療臂(治療組)中的反應(yīng)在所有天數(shù)中比安慰劑治療組大至少10％。根據(jù)研究，反應(yīng)者是隨著日子一天天過(guò)去具有成形糞便而隨訪沒(méi)有未成形糞便的受試狗。發(fā)明詳述腹瀉是糞便的頻率、流動(dòng)性或體積的增加。其是伴侶動(dòng)物諸如狗和貓中的常見(jiàn)問(wèn)題，其特征在于持續(xù)時(shí)間(急性對(duì)比慢性)、解剖位置和病理生理機(jī)制。最常見(jiàn)的病理生理機(jī)制之一是由腸上皮細(xì)胞中的異常離子轉(zhuǎn)運(yùn)引起的分泌性腹瀉。狗和貓的分泌性腹瀉的最常見(jiàn)原因是導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷單磷酸(camp)、環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸(cgmp)、鈣和/或蛋白激酶的變化的異常介質(zhì)，其反過(guò)來(lái)導(dǎo)致氯離子分泌增加。此類(lèi)介質(zhì)包括但不限于內(nèi)源性腸激素或神經(jīng)肽、炎癥細(xì)胞產(chǎn)物、細(xì)菌內(nèi)毒素、輕瀉劑、脂肪酸、膽汁酸和各種類(lèi)型的藥物?；瘜W(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(cid)可在正在進(jìn)行用于各種類(lèi)型的癌癥的治療或療法的伴侶動(dòng)物(特別是狗)中發(fā)生。用于治療癌癥的藥物、藥劑和化合物可導(dǎo)致腹瀉作為副作用，類(lèi)似于接受癌癥或腫瘤治療的人的情況。說(shuō)明性地，腹瀉可由以下引起：對(duì)伴侶動(dòng)物(諸如狗)的癌癥(諸如淋巴瘤；惡性淋巴瘤；皮膚癌和腫瘤，例如肥大細(xì)胞腫瘤；乳腺腫瘤；軟組織肉瘤；黑色素瘤；和骨癌，例如骨肉瘤和骨瘤)的化學(xué)療法或放射治療。伴侶動(dòng)物諸如狗的某些品種，特別是遺傳上近親交配的那些品種或某些物種的那些品種，具有高于特定癌癥正常發(fā)生率的發(fā)生率。因此，需要本發(fā)明的治療方法和組合物的癌癥可以是基于遺傳的，但也可以是由一種或多種環(huán)境或自發(fā)原因引起的。本發(fā)明的組合物和方法提供了與用于伴侶動(dòng)物(諸如接受化學(xué)療法或放射治療的狗)的癌癥治療和療法相關(guān)的腹瀉的治療。本文所述的抗腹瀉治療方法和組合物不限于與特異性癌癥類(lèi)型或原因相關(guān)的cid，并且在治療或預(yù)防源自化學(xué)療法和癌癥治療的各種類(lèi)型、形式以及組合的腹瀉中可以是有利的。各種化療藥物可用于治療伴侶動(dòng)物諸如狗中的各種類(lèi)型的癌癥。藥物可以單獨(dú)使用或組合使用，并且可能導(dǎo)致腹瀉，即在24小時(shí)內(nèi)水樣便的排便。許多相同的化學(xué)治療劑用于治療人患者的癌癥，也可能引起腹瀉?？膳c在進(jìn)行癌癥治療的犬科物種中引起腹瀉相關(guān)的化學(xué)治療藥物的實(shí)例包括但不限于放線菌素d、l-天冬酰胺酶、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星、洛莫司汀、甲氨蝶呤、米托蒽醌、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿。最常用的抗癌藥物包括l-天冬酰胺酶、卡鉑、環(huán)磷酰胺、多柔比星和長(zhǎng)春新堿。多藥物方案經(jīng)常用作狗的化學(xué)療法治療方案。已經(jīng)在狗中用于癌癥治療的一些藥物組合舉例說(shuō)明性地包括長(zhǎng)春新堿/l-天冬酰胺酶/環(huán)磷酰胺/多柔比星/甲氨蝶呤/潑尼松龍；長(zhǎng)春新堿//多柔比星；多柔比星/環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春新堿/潑尼松龍；長(zhǎng)春新堿/l-天冬酰胺酶/環(huán)磷酰胺/多柔比星/潑尼松龍；長(zhǎng)春新堿/環(huán)磷酰胺/多柔比星；多柔比星/環(huán)磷酰胺；環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春新堿/潑尼松龍/l-天冬酰胺酶/多柔比星；多柔比星/卡鉑(骨肉瘤)；潑尼松龍/l-天冬酰胺酶/長(zhǎng)春新堿/環(huán)磷酰胺/多柔比星/放射線(化學(xué)放射療法)。被批準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)用于狗的兩種化學(xué)治療藥物包括磷酸托西尼布(toceranibphosphate,palladia)，一種被批準(zhǔn)用于治療2級(jí)或3級(jí)肥大細(xì)胞腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑；和馬賽替尼(kinavet-或mastivet)，一種被批準(zhǔn)用于治療不可切除的犬肥大細(xì)胞腫瘤的酪氨酸激酶受體抑制劑。不希望受理論限制，在犬科動(dòng)物中，化學(xué)療法治療中使用的細(xì)胞毒性藥物對(duì)胃腸(gi)道中的分裂細(xì)胞的直接作用通常在開(kāi)始治療后1至5天(偶爾長(zhǎng)達(dá)10天)內(nèi)引起不良效應(yīng)。典型的模式包括第1天的厭食癥，其次是第2-3天時(shí)的嘔吐和/或腹瀉。需要進(jìn)行對(duì)癥治療以減輕與腹瀉相關(guān)的脫水作用。此類(lèi)治療通常涉及靜脈內(nèi)液體、電解質(zhì)、止吐藥、腸道保護(hù)劑、酸度調(diào)節(jié)劑和/或抗生素的施用。如果gi毒性導(dǎo)致上皮損傷，則存在膿毒癥和嗜中性粒細(xì)胞減少癥的更大風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槟c粘膜成為對(duì)細(xì)菌移位不太有效的屏障。目前，市場(chǎng)上還沒(méi)有有效治療伴侶動(dòng)物諸如狗和貓的腹瀉而不論病因如何的具有抗分泌性能的產(chǎn)品。目前，對(duì)癥治療的主要目標(biāo)包括恢復(fù)和維持體液及電解質(zhì)平衡、飲食調(diào)整以及向受累動(dòng)物施用抗微生物藥物和驅(qū)腸蟲(chóng)藥物(在有必要的話)。鑒于與化療藥物施用有關(guān)的不良影響，本發(fā)明的制劑和方法提供了需要的、有利的和有效的藥物種類(lèi)，其減少與腹瀉和嚴(yán)重腹瀉相關(guān)的電解質(zhì)和體液損失。如本文中所用，通過(guò)本發(fā)明的方法治療的伴侶動(dòng)物是馴養(yǎng)的非人動(dòng)物，也稱(chēng)為寵物，所述動(dòng)物通常且主要用于人的公司、社會(huì)或情感享受和/或療法，或保護(hù)，并且通常不會(huì)用于表演、生產(chǎn)、研究或農(nóng)業(yè)價(jià)值。除非另有說(shuō)明，否則本文中術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”的使用是指被當(dāng)作人的伴侶或?qū)櫸锏脑S多不同物種的非人溫血哺乳動(dòng)物。舉例說(shuō)明性地且非限制性地，本發(fā)明的方法可用于治療和/或預(yù)防伴侶動(dòng)物諸如狗；貓；兔子(養(yǎng)兔)；雪貂；嚙齒類(lèi)動(dòng)物/口袋嚙齒類(lèi)動(dòng)物諸如小鼠、沙鼠、倉(cāng)鼠、毛絲鼠、非實(shí)驗(yàn)室大鼠和豚鼠中的各種形式的腹瀉。作為一般的指導(dǎo)而非限制，某些類(lèi)型的伴侶動(dòng)物的體重可能落入以下近似范圍：狗(2kg-100kg)；貓(2kg-20kg)；兔(0.4kg-5kg)；雪貂(0.5kg-2kg)；沙鼠(40g-130g)；倉(cāng)鼠(50g-150g)；大鼠(200g-700g)；和豚鼠(100g-1.2kg)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的方法和產(chǎn)品治療其腹瀉的伴侶動(dòng)物是狗。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的方法和產(chǎn)品治療其腹瀉的伴侶動(dòng)物是貓。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的用于治療狗的各種類(lèi)型的水瀉的制劑和產(chǎn)品通過(guò)使動(dòng)物的腸腔中的離子和水流動(dòng)正常化而在水瀉表現(xiàn)的最后生理步驟中有效地起作用(無(wú)論原因如何)。根據(jù)本發(fā)明，水瀉的最佳治療將直接解決水分損失而不引發(fā)便秘，影響正常的蠕動(dòng)活動(dòng)，或改變其它藥物的正常身體吸收或腸道的正常生理功能。通過(guò)本發(fā)明的方法解決與水瀉相關(guān)的水分損失，改善了狗的生活質(zhì)量，并為狗所有者提供了附帶益處。含有克羅來(lái)姆或來(lái)自秘魯巴豆的植物提取物的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物以及本文所述的sb300和sp303組合物，提供了通過(guò)使腸腔中的離子和水流動(dòng)正?；l(fā)揮作用的產(chǎn)品，所述離子和水的流動(dòng)的失調(diào)是水瀉表現(xiàn)的共同的最后一步。另外，調(diào)節(jié)該離子和水流動(dòng)的通道，包括作為本發(fā)明胃腸道產(chǎn)品的作用部位的cftr和cacc通道，通常存在于哺乳動(dòng)物中。因此，此類(lèi)產(chǎn)品可有效地解決水瀉而無(wú)論原因如何，并且有效地防止伴侶動(dòng)物中水瀉的衰弱和破壞性后果。鑒于腹瀉在非人動(dòng)物中的不愉快和衰弱作用，本發(fā)明的方法提供了治療受累伴侶動(dòng)物的腹瀉的新手段。本發(fā)明的方法提供了利用有效量的來(lái)自巴豆屬的種或紅厚殼屬的種的聚合原花色素組合物，或利用源自其的膠乳、提取物或食品補(bǔ)充劑植物提取物對(duì)例如狗和貓中由許多不同來(lái)源和原因引起的腹瀉的治療。鑒于患有腹瀉和相關(guān)病狀的家養(yǎng)伴侶動(dòng)物缺乏此類(lèi)治療，因此利用來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物組合物或利用源自其的膠乳、提取物或食品補(bǔ)充劑植物提取物有效地治療腹瀉是有利的。克羅來(lái)姆，例如下文描述的sp303，是巴豆屬的種諸如秘魯巴豆的純化提取物，其含有一種或多種具有強(qiáng)力抗分泌性質(zhì)和獨(dú)特作用模式的成分。根據(jù)本發(fā)明，克羅來(lái)姆及其形式用于治療伴侶動(dòng)物諸如狗和貓以及其它伴侶動(dòng)物物種的腹瀉。更具體地說(shuō)，聚合原花色素組合物或純化的提取物諸如克羅來(lái)姆的作用機(jī)制是通過(guò)抑制囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(cftr)氯離子通道和鈣激活的氯離子通道(cacc)兩者。聚合原花色素組合物通過(guò)阻斷氯離子通道分泌和伴隨腹瀉發(fā)生的高體積水分損失，從而使胃腸(gi)道中氯離子和水的流動(dòng)正?；瘉?lái)起作用。本發(fā)明提供了用于在年幼和成年非人伴侶動(dòng)物諸如狗中治療因各種原因引起的水瀉的衰弱問(wèn)題的方法。該方法在有此需要的此類(lèi)非人動(dòng)物中有效地減少和/或減輕水瀉或cid。特別地，所述方法涉及伴侶動(dòng)物的由許多導(dǎo)致腹瀉的因素引起的腹瀉，特別是分泌性腹/水瀉的治療。例如，在成年和年幼伴侶動(dòng)物中，動(dòng)物可因單獨(dú)的或與其它感染因子、疾病或環(huán)境條件組合的感染(諸如細(xì)菌感染、病毒感染、寄生蟲(chóng)/原生動(dòng)物感染(賈第蟲(chóng)屬(giardia)))、環(huán)境條件、胰腺炎、化學(xué)療法誘發(fā)的治療、飲食不慎、土壤和不健康污染物的攝入等而患腹瀉。本發(fā)明還提供了高度適合于治療年幼和成年狗的腹瀉的制劑和組合物。“年幼”或“幼齡(少年(幼[態(tài)]的))”動(dòng)物通常為1歲，或年齡在1歲以下，而“新生兒”動(dòng)物通常為兩周齡或更小。本發(fā)明特別地涉及利用生理和藥學(xué)上可接受的制劑和組合物治療成年或年幼伴侶動(dòng)物諸如狗的水瀉、急性水瀉或cid，所述制劑和組合物包含治療有效量的止瀉藥，其包含獲自巴豆屬某些種，優(yōu)選秘魯巴豆(c.lechleri)的原花色素聚合物。原花色素聚合物組合物也可獲自紅厚殼屬某些種，特別是紅厚殼(calophylluminophylum)。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的組合物包含來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，原花色素聚合物是在腸道中受保護(hù)的珠粒，包括腸珠(包括sb300或sp303)。狗的化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(cid)的治療在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和產(chǎn)品提供了狗的化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(cid)的必要治療。嚴(yán)重腹瀉是最常施用的化療藥物的常見(jiàn)副作用。如果不治療，狗的cid可以產(chǎn)生類(lèi)似于人經(jīng)歷的效果，例如體液及電解質(zhì)損失，其可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失衡和腎功能不全；胃腸道運(yùn)輸和消化改變引起的營(yíng)養(yǎng)缺乏；并增加感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。如果cid嚴(yán)重度要求降低化學(xué)療法的吸收、頻率和/或劑量，則潛在癌癥治療的功效也可能受到損害。獸醫(yī)有時(shí)會(huì)開(kāi)出人使用的藥物，以努力治療狗的cid；然而，缺乏關(guān)于功效或給藥的臨床資料的支持。另外，向狗施用潛在的令人不快的人制劑通常是困難的，并且可導(dǎo)致圍繞動(dòng)物實(shí)際攝取的量的額外的不確定性?；瘜W(xué)治療藥物的類(lèi)型和藥物組合的例子以及其施用后的效果已示于上文中。在一些實(shí)施方案中，可將本文所述的方法、組合物和制劑預(yù)防性地提供給進(jìn)行癌癥的化學(xué)(包括放射)治療的動(dòng)物，以在伴隨副作用和腹瀉的癥狀表現(xiàn)和/或變得太嚴(yán)重之前減少、消除、緩和或除去所述伴隨副作用和腹瀉的癥狀。因?yàn)楦篂a可在化學(xué)療法治療后1-5天或2-3天內(nèi)跟著發(fā)生，因此可基于上述情況，以及由獸醫(yī)人員斟酌決定，在動(dòng)物接受化學(xué)療法治療之前在預(yù)定的時(shí)間向有需要的動(dòng)物施用本發(fā)明的治療方法、組合物和制劑，記住腹瀉發(fā)病的一般時(shí)期。另外，可將本文所述的治療方法、組合物和制劑與化學(xué)療法治療一起提供，或在動(dòng)物接受化學(xué)療法治療的當(dāng)天提供。另外，還可在腹瀉發(fā)作后，例如在出現(xiàn)癥狀之后盡快施用所述治療方法、組合物和制劑，以抵抗不良效應(yīng)，減少動(dòng)物的電解質(zhì)及體液損失和/或恢復(fù)動(dòng)物體系中的正常電解質(zhì)平衡、水分及體液平衡。應(yīng)當(dāng)理解，有需要的動(dòng)物可以每天接受本發(fā)明的組合物和制劑一次或多于一次，例如每天兩次、三次、四次或更多次，無(wú)論前述施用是在一種或多種化療藥物施用之前、與其相伴/在同一天進(jìn)行，還是在所述化療藥物施用后進(jìn)行。為了治療狗的cid，本發(fā)明提供了特別為狗設(shè)計(jì)的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物、制劑或產(chǎn)品。此類(lèi)適合犬科動(dòng)物口味的產(chǎn)品構(gòu)成腸溶包衣秘魯巴豆原花色素聚合物組合物，所述組合物為被調(diào)味的(例如牛肉味)、可咀嚼型的，優(yōu)選軟的可咀嚼型固體形式，向有需要的動(dòng)物口服施用其以用于治療cid。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天兩次向有需要的動(dòng)物施用所述產(chǎn)品。如本文所述，固體口服劑型的稠度和/或調(diào)味劑不旨在是限制性的。秘魯巴豆原花色素聚合物治療產(chǎn)品具有已證明的抗分泌作用機(jī)制；其在腸道中局部作用，并被最低限度地全身性吸收。另外，其不改變胃腸動(dòng)力，對(duì)發(fā)揮正常功能的腸道離子通道和電解質(zhì)或體液運(yùn)輸沒(méi)有顯著影響；并且沒(méi)有與安慰劑不同的副作用。這些特性通過(guò)其對(duì)口服或通過(guò)其它施用途徑施用的共施用的化療藥物的吸收和/或代謝缺乏影響得到進(jìn)一步增強(qiáng)。不期望受理論的束縛，本發(fā)明的產(chǎn)品通過(guò)使腸腔中的過(guò)量離子和水的流動(dòng)正常化來(lái)起作用。過(guò)量的離子和水流入腸腔是水瀉表現(xiàn)的共同的最后一步。因此，所述產(chǎn)品為此可有效地治療與cid相關(guān)的水瀉而無(wú)論原因如何。例如，在口服給藥2或3天后，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物(例如克羅來(lái)姆或sp303)與ors一起可顯著減少水瀉，如通過(guò)水樣便排便的減少以及腹瀉、緊急狀況和脫水的減少的持續(xù)時(shí)間所證明的。在涉及狗的cid治療的一個(gè)具體實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物是可咀嚼型固體產(chǎn)品，優(yōu)選地，被調(diào)為牛肉味以用于治療狗的腹瀉諸如cid的軟的可咀嚼型固體產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中，以2mg/kg的量(更具體，每天兩次)口服施用軟的可咀嚼型產(chǎn)品。將含有秘魯巴豆原花色素聚合物的產(chǎn)品配制成腸溶包衣微粒，作為用于在狗腸內(nèi)靶向釋放的活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物活性成分是克羅來(lái)姆或sp303。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，活性成分以40mg的劑量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶包衣產(chǎn)品包含含有秘魯巴豆原花色素聚合物組合物或秘魯巴豆的植物提取物的微球或納米顆粒。一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明方法“治療”動(dòng)物是指實(shí)現(xiàn)或獲得期望的生理和/或藥理作用，無(wú)論是預(yù)防性的、治療性的還是兩者。如本文中所用，“醫(yī)治”或“治療”可指改善、預(yù)防、抑制、逆轉(zhuǎn)、弱化、緩解、消除、最小化、壓抑、減輕、減少、減弱、穩(wěn)定、根除、治愈或消除疾病或病狀的不良效應(yīng)或疾病或病狀的進(jìn)展或惡化。例如，成功的治療可包括減輕疾病或病狀的一個(gè)或多個(gè)癥狀，盡管不一定是疾病或病狀的所有癥狀，或弱化疾病或病狀的癥狀或進(jìn)展。治愈或消除動(dòng)物的疾病或病狀是實(shí)施本發(fā)明方法的最佳結(jié)果。根據(jù)本方法治療伴侶動(dòng)物可以是治療性或預(yù)防性的。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)有此需要的動(dòng)物的治療通常涉及使用或施用有效量或治療有效量的優(yōu)選來(lái)自巴豆屬某些種(特別是秘魯巴豆)的原花色素聚合物或原花色素聚合物組合物(腸溶性的或非腸溶性的)。有效量是指在施用或遞送至動(dòng)物中時(shí)在動(dòng)物受試者中誘導(dǎo)所需反應(yīng)的組合物等的量(數(shù)量)。最佳地，有效量在動(dòng)物中在不良影響或細(xì)胞毒性不存在，或幾乎沒(méi)有或?qū)嶋H上沒(méi)有不良影響或細(xì)胞毒性的情況下產(chǎn)生治療效果?；蛘撸c有效量相關(guān)的任何不良影響最佳地被所獲得的治療益處超過(guò)。本發(fā)明的治療方法涉及改善、預(yù)防、抑制、逆轉(zhuǎn)、弱化、緩解、消除、最小化、壓抑、減輕、減少、減弱、穩(wěn)定、根除、治愈或消除腹瀉和/或不良地影響年幼和成年伴侶動(dòng)物的健康、生長(zhǎng)和生存能力的其相關(guān)癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，腹瀉是分泌性腹瀉/水瀉。此類(lèi)腹瀉可以是動(dòng)物的胃腸道(gi)疾病的臨床體征；其還可反映消化系統(tǒng)外的原發(fā)性疾病，諸如影響大腸或小腸的病癥。本文所述的方法還適用于治療伴侶動(dòng)物中的感染諸如細(xì)菌感染引起的腹瀉，所述伴侶動(dòng)物可具有通過(guò)參與其發(fā)病機(jī)制的不同機(jī)制引起腹瀉(例如滲透性腹瀉、分泌性腹瀉、偶發(fā)性腹瀉或炎性和感染性腹瀉)的共病病狀或病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，年幼或成年伴侶動(dòng)物可患有與結(jié)腸襯里的炎癥諸如結(jié)腸炎或急性結(jié)腸炎相關(guān)的腹瀉，其可由腸的感染或炎癥引起。其它形式的腹瀉的治療滲透性腹瀉與腸內(nèi)水的吸收相關(guān)，其取決于溶質(zhì)的充分吸收。如果過(guò)量的溶質(zhì)保留在腸腔內(nèi)，則水將不會(huì)被吸收，從而導(dǎo)致腹瀉。滲透性腹瀉通常由吸收不良的底物(例如碳水化合物或二價(jià)離子)的攝入，或由任何類(lèi)型的吸收不良(諸如不能吸收某些碳水化合物)導(dǎo)致。當(dāng)水至腸腔內(nèi)的分泌超過(guò)吸收時(shí)，發(fā)生分泌性腹瀉。在正常條件下，大量的水分泌至小腸腔中，但大部分的該水在到達(dá)大腸之前被高效地吸收。分泌性腹瀉可由動(dòng)物對(duì)來(lái)自某種類(lèi)型的細(xì)菌的毒素(腸毒素類(lèi))(諸如霍亂弧菌(vibriocholerae)的霍亂毒素和大腸桿菌(e.coli)的不耐熱毒素)的暴露導(dǎo)致。由于此類(lèi)微生物的毒素強(qiáng)烈激活腺(嘌呤核)苷酰環(huán)化酶，這導(dǎo)致隱窩腸細(xì)胞內(nèi)的環(huán)amp的細(xì)胞內(nèi)濃度的持續(xù)增加，因此此類(lèi)微生物引起大量腹瀉。這種增加又導(dǎo)致氯化物通道的長(zhǎng)時(shí)間打開(kāi)，這促成水從隱窩分泌，從而允許不受控制的水分泌。這些細(xì)菌毒素還可影響腸神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致獨(dú)立的水分泌刺激。炎性和感染性腹瀉可由因微生物或病毒病原體而引起的腸上皮破裂導(dǎo)致。通常，通過(guò)構(gòu)成胃腸屏障的多種機(jī)制來(lái)保護(hù)消化管的上皮免受損傷。然而，胃腸屏障可被破壞并導(dǎo)致腹瀉。上皮的破壞不僅導(dǎo)致血清和血液滲漏至管腔中，而且通常與吸附性上皮的顯著破壞有關(guān)。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，水的吸收變得非常低效，從而導(dǎo)致腹瀉。經(jīng)常與感染性腹瀉相關(guān)的病原體包括細(xì)菌，諸如大腸桿菌，彎曲桿菌屬(campylobacter)和沙門(mén)氏菌屬(salmonella)；病毒，諸如輪狀病毒(rotaviruses)、冠狀病毒(coronaviruses)、細(xì)小病毒(parvoviruses)和諾羅病毒(norovirus)；和原生動(dòng)物，諸如球蟲(chóng)屬的種，隱孢子蟲(chóng)屬(cryptosporium)和賈第蟲(chóng)屬(giardia)。另外，免疫系統(tǒng)對(duì)腸中的炎性病狀的反應(yīng)極大地促成了腹瀉的發(fā)展。刺激活化的白細(xì)胞以產(chǎn)生和分泌刺激分泌的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子。因此，分泌組分被強(qiáng)加并加劇炎性腹瀉。此外，由白細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧種類(lèi)可以損害或破壞腸上皮細(xì)胞，所述細(xì)胞被營(yíng)養(yǎng)物和水的吸收所必需的刷狀緣酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中通常缺少的未成熟細(xì)胞替代。因此，滲透性(吸收不良)腹瀉的組分為受累伴侶動(dòng)物提供了另外的病理學(xué)和問(wèn)題。在某些情況下，伴侶動(dòng)物的腹瀉由感染細(xì)菌的入侵和非感染因素的組合導(dǎo)致。通常，年幼或成年伴侶動(dòng)物的腹瀉的非感染性原因被認(rèn)為是可使或促使動(dòng)物對(duì)感染劑易感和引起腹瀉的原因。無(wú)論動(dòng)物腹瀉的原因是感染性的還是非感染性的，體液從腸的吸收都被改變，并且危及生命的電解質(zhì)失衡可發(fā)生。受累動(dòng)物會(huì)失去體液，迅速脫水，并遭受電解質(zhì)損失和酸中毒。雖然感染劑可對(duì)動(dòng)物的腸道造成初步的損害，但動(dòng)物由水瀉(嚴(yán)重腹瀉)造成的實(shí)際死亡通常是脫水、酸中毒和電解質(zhì)損失的結(jié)果，這可能難以以足夠的量在足夠的時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充。因此，本發(fā)明的方法和制劑適用于治療各種形式的腹瀉，例如分泌性腹瀉/水瀉和cid，以及腹瀉的癥狀，諸如脫水和電解質(zhì)損失，以努力減少和/或消除腹瀉，防止伴侶動(dòng)物更嚴(yán)重的脫水或甚至死亡。獲自植物提取物的原花色素和單寧原花色素是縮合單寧的類(lèi)型，其在大量植物中被發(fā)現(xiàn)，并且被分類(lèi)為可水解的或縮合的。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中用于腹瀉的治療或預(yù)防的許多植物中包含單寧，特別是原花色素(參見(jiàn)，例如，yoshida等，1993,phytochemistry,32:1033；yoshida等，1992,chem.pharm.bull.,40:1997；tamaka等，1992,chem.pharm.bull.,40:2092)。原花色素由至少兩個(gè)或更多個(gè)可具有相同或不同單體結(jié)構(gòu)的單體單元組成。單體單元(通常稱(chēng)為“無(wú)色花色素”)通常是單體類(lèi)黃酮化合物，其包括兒茶素、表兒茶素、沒(méi)食子兒茶素(沒(méi)食子兒茶精)、表沒(méi)食子兒茶素(表沒(méi)食子兒茶精)、黃烷醇、黃酮醇、黃烷-3,4-二醇、無(wú)色矢車(chē)菊素和花青素。因此，聚合物鏈基于不同的結(jié)構(gòu)單元，產(chǎn)生聚合物原花色素的大量變型和大量可能的異構(gòu)體(hemingway等，1982,j.c.s.perkin,1:1217)。類(lèi)黃酮(黃堿素)(flavonoid)3-醇單元的較大聚合物在大多數(shù)植物中占主體，并且通常具有高于2,000道爾頓(da)的平均分子量，包含6個(gè)或更多個(gè)單元(newman等，1987,mag.res.chem.,25:118)。原花色素聚合物和原花色素存在于各種各樣的植物中，特別是具有木本生長(zhǎng)習(xí)性的那些植物(例如，巴豆屬的種和紅厚殼屬的種)。許多不同的巴豆屬樹(shù)的種，包括南美洲特有的crotonsakutaris、crotongossypifolius、crotonpalanostima、秘魯巴豆、樹(shù)皮紅唇巴豆(crotonerythrochilus)和擬龍血巴豆(crotondraconoides)，產(chǎn)生被稱(chēng)為墨西哥紫檀(sangrededrago)或“血竭(dragon’sblood)”的紅色粘稠膠乳樹(shù)液。紅色粘稠膠乳因其藥用性質(zhì)而聞名。例如，美國(guó)專(zhuān)利第5,211,944號(hào)描述了從巴豆屬的種分離水溶性原花色素聚合物組合物。(也參見(jiàn)，ubillas等，1994,phytomedicine,1:77)。在美國(guó)專(zhuān)利第5,211,944號(hào)中描述了從紅厚殼分離水溶性原花色素聚合物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物或其組合物是克羅來(lái)姆?？肆_來(lái)姆(cas148465-45-6)是具有不同鏈長(zhǎng)度的寡聚原花色素，源自秘魯巴豆(一種大戟科的樹(shù)，其在亞馬遜在公平的貿(mào)易工作實(shí)踐下可被持續(xù)收獲)的血竭。其具有為約1900da至約2700da的平均分子量。包含克羅來(lái)姆的單體包括兒茶素、表兒茶素、沒(méi)食子兒茶素(沒(méi)食子兒茶精)和表沒(méi)食子兒茶素(表沒(méi)食子兒茶精)?？肆_來(lái)姆的鏈長(zhǎng)范圍為約3個(gè)至約30個(gè)單元，平均鏈長(zhǎng)為約個(gè)7或8個(gè)單位?？肆_來(lái)姆具有化學(xué)式：(c15·nh12·n+2o6.5·n，其中n＝單元數(shù))，分子質(zhì)量為860-9100g/mol(約2500da)?？肆_來(lái)姆的抗分泌作用機(jī)制涉及靶向和抑制兩種不同的腸氯化物通道，即作為camp刺激的cl-通道的囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)劑傳導(dǎo)(cftr)通道和鈣激活的氯化物通道(cacc)，如例如，由tradtrantip,l.等，2010,“crofelemer,anantisecretoryantidiarrhealproanthocyanidinoligomerextractedfromcrotonlechleri,targetstwodistinctintestinalchloridechannels”,mol.pharmacol.,77(1):69-78)報(bào)導(dǎo)的。下面顯示克羅來(lái)姆的一般結(jié)構(gòu)。在所述結(jié)構(gòu)中，結(jié)構(gòu)的r位上的h表示原花色素；結(jié)構(gòu)的r位上的oh表示原翠雀素(原翠雀定)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在治療方法中將克羅來(lái)姆或包含克羅來(lái)姆的藥學(xué)上可接受的制劑或組合物用作來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，sp303(一種來(lái)自秘魯巴豆的寡聚原花色素，(也稱(chēng)為克羅來(lái)姆))是來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物，或者包含sp303的藥學(xué)上可接受的制劑或組合物，其適用于本發(fā)明的治療方法。sp-303(r.ubillas等，1994,phytomedicine,1:77-106)主要由純化的原花色素寡聚物(-)-表沒(méi)食子兒茶素(表沒(méi)食子兒茶精)、(+)-沒(méi)食子兒茶素(沒(méi)食子兒茶精)、(-)-表兒茶素和(+)-兒茶素組成，并且適合用于腸溶和非腸溶制劑和組合物(用于在本文所述的治療方法中施用)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，sb300(一種來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物提取物)是來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物，或者包含sb300的藥學(xué)上可接受的制劑或組合物，其適用于本發(fā)明的治療方法。sb300，如例如由fischer，h.等，(2004,j.ethnopharmacol.,93(2-3):351-357)所述，提供天然產(chǎn)物提取物，其特別適用于腸溶和非腸溶制劑和組合物，并且在本文所述的治療方法中具有高度功能性和成本效益。用于本發(fā)明治療方法的包含來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物的藥學(xué)上可接受的組合物可從秘魯巴豆獲得(例如，如屬于shamanpharmaceuticals，inc.的wo00/47062(其內(nèi)容通并入本文)中所述的)，并被配制為食物或膳食補(bǔ)充劑或營(yíng)養(yǎng)制劑。在其它實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的組合物包含獲自巴豆屬的種或紅厚殼屬的種的生膠乳，或獲自巴豆屬的種或紅厚殼屬的種的提取物，其不專(zhuān)門(mén)是聚合的原花色素聚合物組合物。示例性提取物描述于persinos等，1979,j.pharma.sci.,68:124和sethi,1977,canadianj.pharm.sci.,12:7中。在一個(gè)實(shí)施方案中，以本領(lǐng)域已知的多種劑型用腸溶包衣或基質(zhì)配制來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物(參見(jiàn)，例如，wo00/47062和美國(guó)專(zhuān)利第7,441,744號(hào)和第7,323,195號(hào)，其內(nèi)容并入本文，并且如下文中簡(jiǎn)要描述的)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，原花色素聚合物是沒(méi)有腸溶包衣或基質(zhì)的制劑，來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物的腸溶和非腸溶形式例如sb300或sp303均旨在用于本發(fā)明的方法。原花色素聚合物組合物和制劑的制備根據(jù)本發(fā)明的有效治療分泌性腹瀉的原花色素聚合物組合物由無(wú)色花色素的單體單元組成或包括無(wú)色花色素的單體單元。更具體地，該組合物由具有2個(gè)至30個(gè)類(lèi)黃酮單元，優(yōu)選2個(gè)至15個(gè)類(lèi)黃酮單元，更優(yōu)選2個(gè)至11個(gè)類(lèi)黃酮單元，最優(yōu)選平均7至8個(gè)類(lèi)黃酮單元的原花色素聚合物組成(數(shù)均分子量為約2500da)。原花色素聚合物組合物優(yōu)選溶于水溶液。優(yōu)選用于根據(jù)本發(fā)明的方法是來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物；此類(lèi)秘魯巴豆原花色素聚合物可呈藥學(xué)上可接受的組合物的形式。優(yōu)選通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法從巴豆屬的種(即，秘魯巴豆)或紅厚殼屬的種分離或純化用于本發(fā)明的原花色素聚合物組合物的實(shí)例。例如，通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利第5,211,944號(hào)或ubillas等(1994,phytomedicine,1:77-106,在本文中稱(chēng)為sp303)(所述兩者均通過(guò)引用并入本文)中公開(kāi)的方法從巴豆屬的種或紅厚殼屬的種分離原花色素聚合物組合物。美國(guó)專(zhuān)利第7,556,831號(hào)和第8,067,041號(hào)(實(shí)施例2)中描述了其它分離方法，所述美國(guó)專(zhuān)利的內(nèi)容并入本文。作為wo00/47062公開(kāi)的pct申請(qǐng)pct/us00/02687(其內(nèi)容并入本文)也公開(kāi)了制備從巴豆屬的種或紅厚殼屬的種分離的原花色素聚合物組合物的方法和原花色素聚合物膳食補(bǔ)充劑的腸溶制劑，以及它們的制備方法。用于從秘魯巴豆分離原花色素聚合物(例如克羅來(lái)姆)的另一種說(shuō)明性方法見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利第7,341,744號(hào)和第7,323,195號(hào)(其內(nèi)容明確地并入本文)。如上所述，來(lái)自秘魯巴豆的寡聚原花色素聚合物的sp303和sb300純化形式適用于本發(fā)明的治療方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，原花色素聚合物組合物通?？赏ㄟ^(guò)以下方法(諸如美國(guó)專(zhuān)利第7,341,744號(hào)(其內(nèi)容并入本文)中提供的)分離。將從秘魯巴豆植物收集的膠乳與純水(優(yōu)選一份膠乳對(duì)兩份純水)混合。使膠乳溶液中的任何不溶物質(zhì)沉降，例如通過(guò)將混合物在4℃下放置過(guò)夜(12小時(shí))。將上清液從殘余物中泵出并用短鏈醇諸如正丁醇提取。提取優(yōu)選進(jìn)行多次，諸如三次。每次提取后，棄去醇相并保留水相。濃縮水相，例如，使用具有1kd截止膜的超濾裝置。該膜可以是低蛋白結(jié)合纖維素膜，或可選地，可使用聚丙烯、特氟隆或尼龍膜。使用的膜應(yīng)與丙酮相容。超濾的目的是從材料中除去水分。然后將來(lái)自超濾的滲余物濃縮至干，例如使用約37℃(±2℃)的盤(pán)式干燥器。隨后將干燥的材料溶解在水中，然后在陽(yáng)離子交換柱(例如，cm-瓊脂糖凝膠柱)和尺寸排阻柱(例如，lh-20柱)上進(jìn)行色譜分離。在優(yōu)選的兩個(gè)柱系統(tǒng)中，將材料在cm-瓊脂糖凝膠上運(yùn)行，然后在一系列l(wèi)h-20柱上運(yùn)行。具體來(lái)說(shuō)，將溶解的材料裝載至陽(yáng)離子交換柱上，然后用純水洗滌。原花色素聚合物材料用丙酮水溶液(優(yōu)選30％丙酮)從陽(yáng)離子交換柱洗脫，從而將原花色素聚合物材料裝載至尺寸測(cè)量柱(sizingcolumn)上。將尺寸測(cè)量柱與陽(yáng)離子交換柱斷開(kāi)，然后用丙酮水溶液(優(yōu)選45％丙酮)將材料從尺寸測(cè)量柱上洗脫出來(lái)。收集級(jí)分并例如在460nm的波長(zhǎng)處用uv檢測(cè)器監(jiān)測(cè)。將含有原花色素聚合物材料的級(jí)分合并并濃縮，例如通過(guò)使用例如1kd截止膜(如上文中針對(duì)色譜步驟之前的超濾步驟所描述的)的超濾進(jìn)行濃縮。然后可使用合適的干燥方法(諸如，但不限于，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，在約37℃(±2℃)的溫度下將滲余物濃縮至干。其它合適的干燥方法包括但不限于盤(pán)式干燥和噴霧干燥。美國(guó)專(zhuān)利第7,341,744號(hào)的實(shí)施例10提供了另外的非限制性的制備包含原花色素聚合物的組合物的方法，其可根據(jù)本發(fā)明來(lái)使用。用于分離適用于本發(fā)明方法的富集的原花色素聚合物提取物的詳細(xì)方案描述于如上所述的wo00/47062中。治療方法及應(yīng)用本發(fā)明涉及治療年幼和成年伴侶動(dòng)物的腹瀉，尤其是由各種致病性和非致病性原因(例如病患或疾病、胰腺炎、環(huán)境條件、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、原生動(dòng)物、病毒、感染、蠕蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)感染、飲食不慎、cid等)導(dǎo)致的水瀉的方法。所述方法包括以有效地治療腹瀉的量向需要此類(lèi)治療的伴侶動(dòng)物施用藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包含來(lái)自巴豆屬的種和紅厚殼屬的種的原花色素聚合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，原花色素聚合物來(lái)自巴豆屬的種，即秘魯巴豆。治療腹瀉可包括減輕動(dòng)物腹瀉的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。治療腹瀉還可包括提增強(qiáng)在進(jìn)行治療的動(dòng)物的存活力，例如通過(guò)減少或消除動(dòng)物的脫水。在一個(gè)實(shí)施方案中，腹瀉是分泌性腹瀉或水瀉。用來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物治療患腹瀉的動(dòng)物導(dǎo)致改善動(dòng)物的整體健康，使得它們的天然免疫系統(tǒng)可以在整體健康維持和防止其它或次要問(wèn)題(從而降低發(fā)病率和死亡率)中起作用。另外，本發(fā)明的方法還包括預(yù)防或降低已暴露于或懷疑已暴露于可導(dǎo)致腹瀉的病狀(條件)或病原體的年幼和成年伴侶動(dòng)物的腹瀉的發(fā)病率或嚴(yán)重程度的方法。例如，當(dāng)已知伴侶動(dòng)物已經(jīng)接觸或被懷疑已接觸另一具有腹瀉或引起腹瀉的病患或感染的動(dòng)物或?qū)櫸锝佑|時(shí)，可向已經(jīng)接觸或可能已經(jīng)接觸患病或被感染的動(dòng)物或其糞便或體液的伴侶動(dòng)物施用本發(fā)明的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物，以防止腹瀉疾病或至少降低所述疾病或其癥狀的發(fā)病率或嚴(yán)重程度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法涉及治療患有水瀉或cid的伴侶動(dòng)物，包括成年動(dòng)物和年幼動(dòng)物，所述伴侶動(dòng)物已經(jīng)接觸或被懷疑已經(jīng)接觸帶來(lái)引起伴侶動(dòng)物的腹瀉病狀的風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)或多個(gè)其它動(dòng)物。在實(shí)施方案中，所述方法涉及治療重量(但不限于)達(dá)40kg、50kg或60kg或重量平均為20kg的伴侶動(dòng)物或?qū)櫸?。根?jù)本發(fā)明的方法，可使用來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物(例如sb300)，使用克羅來(lái)姆(例如，sp303)或源自秘魯巴豆的植物提取物治療年幼和成年伴侶動(dòng)物，持續(xù)1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天等?？蛇B續(xù)數(shù)天或間歇地(諸如每隔一天、每隔兩天、每隔三天、每隔四天一次等)向動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，將秘魯巴豆原花色素聚合物以每天一個(gè)或兩個(gè)劑量向伴侶動(dòng)物施用，持續(xù)連續(xù)兩天或三天。本發(fā)明的方法提供了利用來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物或其組合物對(duì)患有腹瀉特別是水瀉或處于患有前述疾病的風(fēng)險(xiǎn)中的伴侶動(dòng)物的治療，所述組合物在動(dòng)物的腸道中提供了足夠量的原花色素聚合物及其適當(dāng)分布，以治療腹瀉和/或其癥狀，并最佳地治愈動(dòng)物的腹瀉。在本發(fā)明的腹瀉治療方法的一個(gè)實(shí)施方案中，向有此需要的伴侶動(dòng)物口服施用如本文所述的來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物的固體口服劑型，包括可咀嚼型制劑，尤其是軟的可咀嚼型制劑。在本發(fā)明的腹瀉治療方法的一個(gè)實(shí)施方案中，以1至50ml諸如10ml的體積向年幼或成年動(dòng)物(或暴露于或被懷疑已暴露于引起腹瀉的病狀(條件)或試劑的那些動(dòng)物)口服施用來(lái)自秘魯巴豆的原花色素聚合物的制劑的重構(gòu)混懸劑。舉例來(lái)說(shuō)，可以以2mg/kg的劑量每天兩次，持續(xù)3天(或6個(gè)治療劑量)向20kg的狗施用10ml體積的含有40mg秘魯巴豆原花色素聚合物的口服混懸劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，可在劑型例如凝膠劑、糊劑或凝膠糊劑或可咀嚼型(例如硬或軟的可咀嚼型)固體劑型或混懸劑制劑中提供包含源自秘魯巴豆的植物提取物的制劑或組合物sb300或sp303，可以每天兩次，持續(xù)3天(優(yōu)選連續(xù)3天)向年幼或成年伴侶動(dòng)物口服施用所述制劑或組合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制劑包含含有腸溶包衣sb300或sp303的珠粒(納米?；蛭⒘?，并且用于向動(dòng)物口服施用。在具體實(shí)施方案中，劑型含有20至50mg特別地40mg的活性成分。所述方法和制劑尤其適用于在被治療的患有腹瀉的伴侶動(dòng)物中在短時(shí)間內(nèi)(例如少于一周或少于兩周)使糞便形成正常化；緩解體重減輕；以及減少支持性護(hù)理成本、補(bǔ)液療法諸如口服補(bǔ)液。根據(jù)所描述的方法，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物減少穿過(guò)腸上皮細(xì)胞的氯化物通量，并減少至腸腔內(nèi)的體液運(yùn)動(dòng)，這導(dǎo)致與與分泌性腹瀉相關(guān)的體液損失和脫水。因此，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的制劑和方法在治療各種原因引起的分泌性腹瀉/水瀉的預(yù)防和治療性應(yīng)用中，尤其在預(yù)防伴隨腹瀉(例如分泌性腹瀉/水瀉)的脫水和電解質(zhì)損失癥狀中是有用的。在一個(gè)實(shí)施方案中，可用腸溶或非腸溶形式的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物(諸如sb300或sp303)預(yù)防性地治療年幼和成年伴侶動(dòng)物，以預(yù)防或降低水瀉的衰弱作用及其相關(guān)癥狀例如脫水和體重減輕的風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重度。根據(jù)該處理方法，在合適的時(shí)間向年幼和成年伴侶動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物，以保護(hù)動(dòng)物免受通常由感染、疾病和/或不良環(huán)境條件引起的腹瀉爆發(fā)。還根據(jù)該治療方法，在接受癌癥治療例如化學(xué)療法之前的合適時(shí)間，預(yù)防性地向年幼和成年伴侶動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物，例如固體口服劑型(包括可咀嚼型形式)，以保護(hù)動(dòng)物免受通常與此類(lèi)癌癥治療相關(guān)或作為其后果的腹瀉暴發(fā)。向伴侶動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物還可用于在疾病或感染爆發(fā)之前或期間，或在死于cid之前，相對(duì)于未被提供秘魯巴豆原花色素聚合物組合物的動(dòng)物，改善或降低動(dòng)物患更重或嚴(yán)重形式的腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物組合物可以作為腸溶或非腸溶制劑提供，并且可以是例如sb300或sp303。秘魯巴豆原花色素聚合物組合物施用的劑量和方案在實(shí)踐者的測(cè)定技能范圍內(nèi)，并將取決于待治療的動(dòng)物的環(huán)境條件和健康。可在癥狀或疾病發(fā)作之前使用根據(jù)本發(fā)明的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物預(yù)防性處理動(dòng)物，例如但不限于持續(xù)1至7天，1至6天，1至4天，1至3天，或1天或2天。治療方案可包括每天一次或多次(例如，2次、3次或4次)向動(dòng)物施用1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或更多天的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物，所述方案根據(jù)需要或期望進(jìn)行修改或調(diào)整。可定期觀察和監(jiān)測(cè)動(dòng)物的健康改善和體重增加。生理和藥學(xué)上可接受的制劑秘魯巴豆原花色素聚合物組合物可以以任何生理上、藥學(xué)上或治療上可接受的形式提供。藥學(xué)上可接受的組合物可被配制來(lái)用于口服施用，舉例說(shuō)明性地如(但不限于)粉劑；晶體；顆粒；小顆粒，包括粒徑為微米級(jí)的顆粒，例如微球和微膠囊；尺寸為毫米級(jí)的顆粒，尺寸為納米級(jí)的顆粒，例如納米顆粒；珠粒；微珠；微丸；丸劑；片劑；微片劑；壓縮片劑或片劑研磨劑；模塑片劑或片劑研磨劑；以及在膠囊中，其是硬的或軟的并且以粉末、顆粒、珠粒、溶液或混懸劑形式包含組合物。如上所述，此類(lèi)片劑、丸劑、膠囊劑、軟的可咀嚼型形式等可含有在向有需要的動(dòng)物口服施用中提供適口性和/或方便性的風(fēng)味添加劑。藥學(xué)上可接受的組合物還可被配制來(lái)作為水性液體中的溶液或混懸劑、作為包含在凝膠膠囊內(nèi)的液體、作為凝膠、作為糊劑或凝膠糊劑、作為可咀嚼型組合物、制劑或產(chǎn)品或作為任何其它方便的施用制劑用于口服施用。所述組合物可以是經(jīng)調(diào)味的軟的可咀嚼型形式。所述組合物可被配制來(lái)作為栓劑、灌腸劑或其它方便的形式用于直腸給藥。還可將原花色素聚合物組合物作為受控釋放系統(tǒng)來(lái)提供(參見(jiàn)，例如，langer,1990,science249:1527-1533)。組合物可被配制來(lái)作為例如如wo00/47062中所述的膳食補(bǔ)充劑或食品補(bǔ)充劑，以用于根據(jù)本發(fā)明向有此需要的動(dòng)物施用。藥學(xué)上可接受的制劑還可包括任何類(lèi)型的藥學(xué)上可接受的賦形劑、添加劑、載體或媒介物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，可組合此類(lèi)藥學(xué)上可接受的成分、賦形劑、添加劑、載體或媒介物以產(chǎn)生上述可施用的形式或劑型。通過(guò)非限制性實(shí)例舉例，可將稀釋劑或填充劑諸如葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、糖粉、膨潤(rùn)土、微晶纖維素或羥基丙基甲基纖維素添加至原花色素聚合物組合物中以增加組合物的體積。另外，可將粘合劑(諸如但不限于淀粉、明膠、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鈉(海藻酸鈉)、愛(ài)爾蘭苔蘚的提取物、潘瓦爾膠(panwargum)、印度樹(shù)膠、車(chē)前子殼粘膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁和淀粉阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、乙基纖維素和蠟)添加至制劑中以增加其內(nèi)聚性質(zhì)。另外，可將潤(rùn)滑劑，諸如但不限于滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、碳蠟、月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂添加至制劑中。此外，可添加助流劑，諸如但不限于膠體二氧化硅或滑石，以改善粉末制劑的流動(dòng)特性。還可添加崩解劑，諸如但不限于淀粉、粘土、纖維素、藻朊(藻膠)、樹(shù)膠、交聯(lián)聚合物(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素、交聚維酮和羥基乙酸淀粉鈉)、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、纖維素和木制品、天然海綿、陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、藻酸(海藻酸)、瓜爾膠、柑橘漿、羧甲基纖維素或十二烷基硫酸鈉與淀粉以促進(jìn)制劑在腸中的崩解。在一些實(shí)施方案中，除了另一種藥學(xué)上可接受的媒介物以外，藥學(xué)上可接受的制劑還含有具有腸溶包衣的原花色素聚合物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，原花色素聚合物組合物可被直接壓制成片劑或丸劑。片劑或丸劑可以不含賦形劑和具有藥學(xué)上可接受的硬度和脆性，任選地具有潤(rùn)滑劑，例如但不限于硬脂酸鎂，以及是腸溶包衣的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，含有原花色素聚合物組合物的藥學(xué)上可接受的組合物可選擇地包括中和胃酸和/或酶或者具有防止胃酸分泌的活性的一種或多種物質(zhì)。這些制劑可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備(參見(jiàn)，例如，remington's“thescienceandpracticeofpharmacy,”第22版，主編：lloydv.allen,jr.,pharmaceuticallyacceptablepress,royalpharmaceuticallyacceptablesociety,london,uk,2013；和美國(guó)專(zhuān)利第7,323,195號(hào)中描述的方法)。在一個(gè)實(shí)施方案中，用保護(hù)原花色素聚合物和/或聚合物組合物免受胃環(huán)境破壞的物質(zhì)配制原花色素聚合物組合物。對(duì)于此類(lèi)保護(hù)，可將原花色素聚合物組合物包被腸溶包衣。腸溶包衣包括在胃中保持完整的那些涂層，但一旦其到達(dá)小腸，就會(huì)溶解并釋放劑型的內(nèi)容物。使用具有酸性基團(tuán)的成分制備大量腸溶包衣，以使得在胃中存在的極低的ph即ph1.5至2.5，酸性基團(tuán)不被離子化，并且涂層保持為未離解的不溶形式。在較高的ph值下，諸如在腸的環(huán)境中，腸溶包衣被轉(zhuǎn)化成離子化形式，其可被溶解以釋放原花色素聚合物組合物。其它腸溶包衣在它們被小腸中的酶降解之前保持完整，并且其它腸溶包衣在確定的對(duì)水分暴露后分解，以使得涂層在通過(guò)進(jìn)入小腸中之前保持完整。多種聚合物可用于制備腸溶包衣，并且可通過(guò)本領(lǐng)域已知的用于施用腸溶包衣的任何方法來(lái)實(shí)現(xiàn)腸衣對(duì)原花色素聚合物組合物的應(yīng)用，如可以例如(但不限于)在美國(guó)專(zhuān)利第7,323,195號(hào)和第7,341,744號(hào)(通過(guò)引用并入本文)中找到的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將原花色素聚合物組合物的藥學(xué)上可接受的組合物配制為于硬殼明膠膠囊中提供的或懸浮于用于兒科施用的口服溶液中的腸溶包衣顆?；蚍勰?直徑為300-500微米的微球)。還可將腸溶包衣原體花青素聚合物組合物粉末或顆粒與食物或飲料混合，特別地用于向年幼動(dòng)物或特別地患病動(dòng)物施用?？墒褂帽绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)制備此類(lèi)制劑。另外，原花色素聚合物組合物顆粒和粉末可使用本領(lǐng)域已知的任何方法來(lái)制備，所述方法是例如但不限于結(jié)晶、噴霧干燥或任何粉碎方法，優(yōu)選使用高速混合器/造粒機(jī)，如例如(但不限于)美國(guó)專(zhuān)利第7,323,195號(hào)(通過(guò)引用并入本文)中描述的。在其它實(shí)施方案中，原花色素聚合物組合物呈與適當(dāng)賦形劑混合的水性混懸劑的形式。適用于制備水性混懸劑的賦形劑的非限制性實(shí)例包括懸浮劑，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基-丙基甲基纖維素、藻酸鈉(海藻酸鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑，其可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或鹽，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，諸如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，諸如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對(duì)羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。適用于通過(guò)加水制備水性混懸劑的可分散性粉末和顆粒提供與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的原花色素聚合物組合物。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑通過(guò)上述的那些來(lái)舉例。另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑也可存在于可分散性粉末、顆粒和最終的水性混懸劑中。在一個(gè)實(shí)施方案中，原花色素聚合物組合物是凝膠或凝膠制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，原花色素聚合物組合物是糊劑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑制劑含有源自秘魯巴豆的純化的植物提取物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑制劑含有包含sb300或sp303的腸溶包衣珠粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑制劑含有腸溶保護(hù)的sb300珠粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，凝膠或糊劑被包含或預(yù)加載在遞送裝置(諸如注射器，例如無(wú)針注射器或其它類(lèi)型的涂藥器或遞送系統(tǒng)(尤其是用于口服遞送的))中。凝膠或糊劑制劑特別適用于向年幼動(dòng)物施用，但也適用于成年動(dòng)物，尤其是病重的那些動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，不將凝膠或糊劑包含在遞送裝置中，而將其施用于動(dòng)物(特別是失能或病得太重以至不能進(jìn)食或飲水的動(dòng)物)口腔的頂部，從而避免口服或其它施用模式。在一個(gè)實(shí)施方案中，凝膠包含ph敏感性聚合物顆粒，諸如微?；蚣{米顆粒，以允許活性化合物至細(xì)胞內(nèi)的ph依賴(lài)性攝取和/或活性化合物在動(dòng)物中的不同ph環(huán)境中的ph依賴(lài)性釋放。用于生成包含原花色素聚合物組合物的粒劑(顆粒劑)和顆?；蚱淇蓧嚎s形式的方法是如本領(lǐng)域已知的和實(shí)踐的，并且是如例如在美國(guó)專(zhuān)利第7,341,744號(hào)(其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)中提供的。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備用于口服遞送并含有共聚物，諸如不同類(lèi)型的泊洛沙姆和普朗尼克(普流尼克)(例如普朗尼克(普流尼克)f)的凝膠。在其它實(shí)施方案中，原花色素聚合物組合物存在于糊劑制劑中(優(yōu)選用于口服施用)，或存在于固體劑型，諸如軟的可咀嚼型固體劑型中(優(yōu)選用于口服施用)。通過(guò)舉例的方式，口服糊劑可包含但不限于油性媒介物或賦形劑，諸如疏水性油性媒介物、堿化劑、調(diào)味劑和著色劑。疏水性油性媒介物的舉例說(shuō)明性和非限制性實(shí)例包括植物油、甘油三酯或聚丙二醇，以及增稠劑，例如硬脂酸鋁。調(diào)味劑可包括例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的水果香料(水果風(fēng)味劑，水果調(diào)味劑)、薄荷香料(薄荷風(fēng)味劑，薄荷調(diào)味劑)、蜂蜜香料(蜂蜜風(fēng)味劑，蜂蜜調(diào)味劑)、牛肉風(fēng)味劑(牛肉調(diào)味劑)、家禽風(fēng)味劑(家禽調(diào)味劑)、魚(yú)肉風(fēng)味劑(魚(yú)肉調(diào)味劑)、蔬菜風(fēng)味劑(蔬菜調(diào)味劑)和其它天然及有機(jī)調(diào)味劑。著色劑可包括例如氧化鐵或二氧化鈦?；蛘?，油性媒介物可以是液體石蠟或其它合適的蠟，包括增稠劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑或固體制劑含有具有腸溶包衣sb300或sp303的珠粒，將其以2mg/kg的劑量或以4mg/kg的劑量施用于伴侶動(dòng)物，諸如，例如狗或貓。更具體地，以2mg/kg的劑量，每天兩次向動(dòng)物施用含有腸溶包衣sb300或sp303微?；蛑榱５暮齽┗蚬腆w制劑，持續(xù)一天、兩天、三天或更多天。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天2次向有些需要的伴侶動(dòng)物施用含有腸溶保護(hù)的sb303微粒的糊劑或固體形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，將有效量的秘魯巴豆原花色素聚合物作為活性成分配制成可咀嚼型形式，諸如片劑、丸劑或膠囊劑，將其口服施用，并調(diào)成適合伴侶動(dòng)物可接受的口味。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶包衣sp303的微粒被配制成經(jīng)調(diào)味的軟的可咀嚼型組合物或產(chǎn)品，以用于向動(dòng)物諸如狗口服施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，油性混懸劑可通過(guò)將秘魯巴豆原花色素聚合物作為活性成分懸浮在植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油諸如液體石蠟中來(lái)配制。油性混懸劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？诜苿┛砂缟纤龅奶鹞秳┖驼{(diào)味劑以改善適口性。還可將藥學(xué)上可接受的防腐劑，例如抗氧化劑諸如抗壞血酸添加至此類(lèi)組合物中。用于本發(fā)明的方法的秘魯巴豆原花色素聚合物藥物組合物也可呈水包油乳劑的形式。油相可以是植物油諸如橄欖油或花生油，或礦物油諸如液體石蠟或這些油的混合物。乳化劑的實(shí)例包括但不限于天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，以及偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯?？蓪⒃鎏饎?、著色劑和調(diào)味劑包含在乳劑中。還可用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制含有秘魯巴豆原花色素聚合物的糖漿和酏劑。此類(lèi)制劑還可含有緩和劑、防腐劑以及調(diào)味劑和著色劑。藥物組合物可呈無(wú)菌的、口服遞送的或可施用的水性或油性混懸劑的形式?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑(例如上述那些試劑)來(lái)配制該混懸劑。無(wú)菌藥物制劑還可以是無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌溶液或混懸劑，例如1,3-丁二醇溶液中的溶液?？捎糜谥苿┲械呐e例說(shuō)明性、可接受的載體和溶劑包括水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。還可包括共溶劑，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，無(wú)菌不揮發(fā)油，例如任何溫和的不揮發(fā)油諸如合成的甘油單酯或甘油二酯還可被常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)，以及可被使用。另外，脂肪酸，諸如油酸等可用于可注射制劑中。劑型和施用在一個(gè)實(shí)施方案中，為了治療伴侶動(dòng)物(例如但不限于狗和貓)的水瀉(包括cid)，原花色素聚合物組合物呈粉末(例如可復(fù)水(可重構(gòu))的粉末)形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，為了治療伴侶動(dòng)物(例如但不限于狗和貓)的水瀉(包括cid)，原花色素聚合物組合物呈固體劑型，例如可咀嚼型固體形式。所述組合物可以是腸溶包衣的或不是腸溶包衣的。用于治療的原花色素聚合物組合物的粉末形式采用液體諸如口服電解質(zhì)、奶或奶替代物、水、生理鹽水進(jìn)行復(fù)水(重構(gòu))或混合，以產(chǎn)生液體形式或混懸劑。奶替代物通常是給予年幼動(dòng)物以代替母乳的來(lái)自不同來(lái)源(例如，來(lái)自不同物種的奶、大豆或雞蛋)的蛋白質(zhì)和能量(乳糖和脂肪)的來(lái)源。可對(duì)可咀嚼型固體劑型進(jìn)行調(diào)味(例如調(diào)成牛肉味、雞肉味或魚(yú)肉味)，以獲得對(duì)于待治療的動(dòng)物的最佳適口性。在一個(gè)實(shí)施方案中，將原花色素聚合物組合物的粉末形式在包(小包)中以單個(gè)劑量的形式(例如包裝的劑型)提供，其中一定數(shù)量的單獨(dú)包(小包)被提供用于治療方案。在某些實(shí)施方案中，總包裝劑型含有0.5mg至1000mg的原花色素聚合物組合物。在其它實(shí)施方案中，總包裝劑量含有1mg至100mg、5mg至500mg、10mg至50mg、50mg至200mg、100至300mg、100至250mg或250mg的原花色素聚合物組合物。可以一起包裝和提供的單個(gè)劑量的數(shù)量不旨在是限制性的，并且可包括例如1至20個(gè)包裝的劑量；1至10個(gè)包裝的劑量；2個(gè)、4個(gè)、6個(gè)、8個(gè)、10個(gè)、12個(gè)或更多個(gè)包裝的劑量，以及上述數(shù)字之間的包裝的劑量的數(shù)量，以用于使用、處理的功效，和商業(yè)功效。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，由于組合物諸如sp-303或克羅來(lái)姆和sb-300的較高純度的原因，因此需要在制劑中使用比sp-303更多(按重量計(jì))的sb-300，以獲得相同量的原花色素聚合物組合物的活性成分。sb-300通常具有按重計(jì)約67％的原花色素聚合物組合物，而sp-303具有較高的純度，例如99-100％。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)在可咀嚼型固體劑型中提供化合物來(lái)向有此需要的患有腹瀉的年幼或成年伴侶動(dòng)物施用或遞送秘魯巴豆原花色素聚合物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，直接在口中向患有腹瀉或其癥狀的動(dòng)物口服施用配制為大丸劑(即丸劑、膠囊劑、片劑或固體可咀嚼型形式)的原花色素聚合物組合物。在一些實(shí)施方案中，治療方案包括考慮到伴侶動(dòng)物的重量，施用0.05mg/kg至100mg/kg的劑量、或0.1mg/kg至100mg/kg的劑量或0.1mg/kg至10mg/kg的劑量、或0.5mg/kg至50mg/kg的劑量、或0.5mg/kg至25mg/kg的劑量、或1mg/kg至25mg/kg的劑量、或2mg/kg至10mg/kg的劑量或1mg/kg至5mg/kg的劑量以及介于其間的劑量增量的秘魯巴豆原花色素聚合物產(chǎn)品。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，治療方案包括施用2mg/kg或4mg/kg的劑量的產(chǎn)品(例如，如由每有需要的動(dòng)物一個(gè)劑量所包含的)，持續(xù)確定的一段時(shí)間，例如每天一次、兩次或三次，持續(xù)1天、2天、3天或更多天?？蓪⒃摦a(chǎn)品以腸溶包衣或非腸溶包衣制劑提供給動(dòng)物?？蓪⒃摦a(chǎn)品以完整劑量的部分提供給有此需要的動(dòng)物，其中每天施用所述部分一次或兩次或更多次?；蛘?，可以每天一次或兩次或更多次向有此需要的動(dòng)物施用完整劑量。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，治療包括每天兩次(20mg/劑量)向重量達(dá)約20kg的動(dòng)物施用40mg的總劑量。對(duì)于較大的動(dòng)物，大于20kg并且優(yōu)選小于40kg的那些動(dòng)物，劑量為80mg，每天給予兩次。在一個(gè)實(shí)施方案中，計(jì)量的產(chǎn)品是以約2mg/kg的劑量或約4mg/kg的劑量存在的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物sp303，其呈腸溶或非腸溶形式，例如重構(gòu)粉末形式或固體劑型，包括可咀嚼型固體形式(任選地根據(jù)待治療的動(dòng)物的特定味道偏好而調(diào)味的)。在一個(gè)實(shí)施方案中，計(jì)量的產(chǎn)品是呈腸溶形式的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物sb300或sp303。在一個(gè)實(shí)施方案中，計(jì)量的產(chǎn)品是呈非腸溶形式的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物sb300或sp303。向受累動(dòng)物施用秘魯巴豆原花色素聚合物產(chǎn)品的途徑并不旨在是限制性的。舉例說(shuō)明性地，施用可以通過(guò)任何合適的，方便的或優(yōu)選的施用途徑，包括口服、經(jīng)頰、經(jīng)牙、牙周、通過(guò)食物來(lái)源(動(dòng)物飼料)、營(yíng)養(yǎng)來(lái)源或釋放源、經(jīng)耳、吸入、子宮頸內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、顱內(nèi)、淋巴內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、氣管內(nèi)、子宮內(nèi)、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、膀胱內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)眼、膽道灌注、心臟灌注、經(jīng)脊髓、舌下、局部、經(jīng)皮膚、陰道內(nèi)、經(jīng)直腸、經(jīng)輸尿管或尿道。在某些實(shí)施方案中，口服、經(jīng)頰和食物和/或飲料補(bǔ)充劑是特別合適的途徑。在一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品是水性制劑，并且以浸液的形式，或直接從定向至食管腔的即用型(rtu)瓶提供給動(dòng)物，以便更有效地到達(dá)動(dòng)物的腸/腸道以獲得最佳活性。在相關(guān)實(shí)施方案中，施用也可以通過(guò)包含在動(dòng)物的常規(guī)或特殊飲食中，諸如在用于動(dòng)物或伴侶動(dòng)物的功能性食物中。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該產(chǎn)品是可咀嚼型經(jīng)調(diào)味的固體形式，諸如片劑、丸劑、膠囊劑、微丸(pellet)或其它合適的固體、可口服施用形式。劑量形式可包括但不限于口服、可注射、經(jīng)皮膚、氣溶膠(包括計(jì)量氣霧劑)、可咀嚼型產(chǎn)品或微丸、膠囊劑、含包衣顆粒的膠囊、納米顆?；蛭⑼?、含延遲釋放顆粒的膠囊劑、含有延長(zhǎng)釋放顆粒的膠囊劑、濃縮物、霜?jiǎng)┖驮鰪?qiáng)霜?jiǎng)?、栓劑軟膏、圓盤(pán)劑(discs)、敷料、酏劑、乳劑、灌腸劑、延長(zhǎng)釋放膜或纖維、氣體、凝膠、計(jì)量凝膠、顆粒、延遲釋放顆粒、泡騰顆粒、植入物、吸入劑、可注射脂質(zhì)復(fù)合物、可注射脂質(zhì)體、插入物或裝置、延長(zhǎng)釋放插入物、宮內(nèi)避孕裝置(intrauterinedevice)、果凍(膠凍劑)、液體、延長(zhǎng)釋放液體、洗劑、增強(qiáng)洗劑、油、軟膏、增強(qiáng)軟膏、糊劑、錠片(錠劑,軟錠劑)(pastilles)、微丸、粉劑、重構(gòu)粉劑、延長(zhǎng)釋放粉劑、計(jì)量粉劑、溶液、滴劑、濃縮溶液、凝膠形成溶液/滴劑、海綿、噴霧劑、計(jì)量噴霧劑、栓劑、混懸劑、混懸劑/滴劑、延長(zhǎng)釋放混懸劑、糖漿劑、片劑/丸劑、咀嚼片/丸劑、含有包衣顆粒(納米?；蛭⒘?的片劑/丸劑、延遲釋放片劑/丸劑、可分散片劑/丸劑、泡騰片/丸劑、延長(zhǎng)釋放片劑/丸劑、口服崩解片劑/丸劑、膠帶、糖錠/錠劑或其它形式。劑量可以作為固體、液體或混懸劑制劑、組合物、藥學(xué)上可接受的制劑和組合物、生理上可接受的制劑和組合物提供，并且可包括本領(lǐng)域已知和使用的藥學(xué)上和生理上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或媒介物。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選利用合適的載體等，以固體劑型包封和配制秘魯巴豆原花色素聚合物產(chǎn)物或其組合物。合適的載體、賦形劑、稀釋劑和媒介物的非限制性實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽(海藻酸鹽)、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、明膠、糖漿、甲基纖維素、甲基-和丙基羥基苯甲酸酯、滑石、鎂、硬脂酸酯或鹽、水、礦物油、食用油等。制劑還可包括潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑和/或調(diào)味劑?？赏ㄟ^(guò)使用本領(lǐng)域熟知的方案和方法將組合物配制來(lái)在向動(dòng)物施用后提供活性成分的快速、持續(xù)、延長(zhǎng)或延遲釋放。制劑還可包括減少蛋白水解降解和促進(jìn)吸收的化合物或物質(zhì)，諸如，例如表面活性劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，可以根據(jù)動(dòng)物的近似重量、體重或身體表面積或要占據(jù)的體間隙和質(zhì)量的體積來(lái)計(jì)算具體劑量。劑量還取決于由實(shí)施者選擇的特定施用途徑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員例如使用適當(dāng)?shù)臏y(cè)定和分析程序(諸如已針對(duì)某些化合物所描述的測(cè)定和分析程序(例如howitz等，nature,425:191-196,2003))，常規(guī)地進(jìn)行確定用于治療的適當(dāng)劑量所需的計(jì)算的進(jìn)一步改進(jìn)?？苫跇?biāo)準(zhǔn)劑量-反應(yīng)研究確定精確劑量。用于治療受累動(dòng)物的治療有效劑量可以通過(guò)滴定給予動(dòng)物的活性產(chǎn)物的量至達(dá)到所需的治療效果，同時(shí)使副作用降至最低來(lái)確定。為了根據(jù)本發(fā)明的方法用于治療年幼和成年伴侶動(dòng)物的水瀉或cid及其癥狀，以每天0.1至100mg/kg的范圍的量，每天1次、2次或更多次地施用，特別地口服施用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物的治療上可接受的形式。在其它實(shí)施方案中，該量的范圍可以為約0.1至約25mg/kg/天，每天1次、2次或更多次；或約0.1至約10mg/kg/天，每天1次，2次或更多次；或約0.1至約5mg/kg/天，每天1次、2次或更多次；或約0.1至約0.5mg/kg/天、每天1次、2次或更多次；或約0.5至約25mg/kg/天，每天1次、2次或更多次。在其它實(shí)施方案中，劑量可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg等，以及其間的增量劑量。在其它實(shí)施方案中，該量的范圍可為約1至約10mg/kg/天，每天1次、2次或更多次；或約1至約5mg/kg/天，每天1次、2次或更多次，或約1至約4mg/kg/天，每天1次、2次或更多次；或約0.1至約4mg/kg/天，每天1次、2次或更多次，或約2mg/kg/天至約4mg/kg/天，每天1次、2次或更多次。在其它實(shí)施方案中，例如，每天2次、每天3次、每天4次，或每天多于4次而不是每天1次地施用上述量的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物。在其它實(shí)施方案中，對(duì)于這些治療方法，適用于秘魯巴豆原花色素聚合物產(chǎn)品或秘魯巴豆原花色素聚合物組合物(諸如sp303或sb300)的合適劑量的范圍可為約0.01mg至約1000mg，每天1次或每天多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的劑量的范圍可為約0.1mg至約100mg或1mg至約10mg，每天1次或每天多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的劑量的范圍可為約10mg至約350mg，每天1次或每天多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的劑量的范圍可為約20mg至約400mg，每天1次或每天多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的劑量的范圍可為約50mg至約100mg，每天1次或每天多次；約100mg至約250mg每天1次或每天多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的劑量的范圍可為約40mg至約300mg，每天1次或每天多次。應(yīng)當(dāng)理解，所述范圍包括指定的較低和較高的量以及其間的量。在一些實(shí)施方案中，可以連續(xù)數(shù)天(例如2天、3天、4天、5天、6天、7天或更多天)給予每天多次施用的劑量。每天多次施用的劑量可包括每天2次、3次、4次、5次、6次或更多次。本發(fā)明還包括其它給藥方案，諸如每隔一天，或每三天，每四天一次等。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，鑒于正在進(jìn)行治療的伴侶動(dòng)物的重量的范圍很寬以及動(dòng)物種間的差異，向動(dòng)物施用的劑量和量可以變化，并且可以比上述的代表性范圍和量更少或更多。在一個(gè)實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物是sb300或sp303。在一個(gè)實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物是腸溶包衣sb300或sp303。在一個(gè)實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物是非腸溶包衣sb300或sp303。在一些實(shí)施方案中，秘魯巴豆原花色素聚合物產(chǎn)品的每日劑量(包括多次每天劑量，例如每天2次或3次)的日劑量可為每動(dòng)物0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、40mg、50mg、80mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、500mg(或其間的值)。這些劑量的近似值也包括在所述方法中。還可改變施用時(shí)間表以獲得治療如本文所述的腹瀉及其癥狀的秘魯巴豆原花色素聚合物的治療有效濃度。通過(guò)具體但非限制性的實(shí)例，用于根據(jù)本發(fā)明的方法的合適的劑量為每天兩次施用的2mg/kg，或每天兩次施用的4mg/kg/劑量。在一些實(shí)施方案中，可以每天1次，每天2次，每天3次，每天4次，每天5次，每天7次或每天10次施用所述化合物。通常將劑量分為一整天施用的多個(gè)相等部分，然而在一些實(shí)施方案中涉及治療更加嚴(yán)重或頑固的癥狀，可能有用的是定制劑量給藥方案，以使得在一天的預(yù)定時(shí)間(例如，一天的前半天)施用大部分每日治療。舉例來(lái)說(shuō)，可向動(dòng)物施用第一劑量，然后可在給定數(shù)量的小時(shí)后，諸如1至3小時(shí)、1至6小時(shí)、1至12小時(shí)(或其間的小時(shí)數(shù))之后施用第二劑(或隨后的)劑量。在一些實(shí)施方案中，在一天的前半天施用約50％、60％、70％或80％的劑量。在其它實(shí)施方案中，在一天的后半天施用大部分劑量(以使得在一天的后半天中施用約50％、60％、70％或80％的劑量)可能更合適。應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)際施用的劑量可由實(shí)施者根據(jù)相關(guān)情況(包括所治療的疾病、病狀或其癥狀的嚴(yán)重度、待施用的產(chǎn)品的形式、接受治療的個(gè)體動(dòng)物的年齡、體重和反應(yīng)以及選擇的施用途徑)來(lái)確定實(shí)際施用的劑量。本發(fā)明的方法還包括單獨(dú)地或與用于治療或改善分泌性腹瀉的癥狀的其它補(bǔ)充劑或藥劑組合地施用原花色素聚合物組合物的藥學(xué)上可接受的制劑，所述其它補(bǔ)充劑或藥劑是諸如復(fù)水(重構(gòu))劑、電解質(zhì)(例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂及其制劑)、抗生素、腸襯里保護(hù)劑諸如高嶺土、果膠或鉍液，以及體液吸附劑，例如綠坡縷石。其它藥劑可以包括抗能動(dòng)劑。還可以使用天然生物產(chǎn)品，例如乳酸桿菌屬(lactobacillus)或屎鏈球菌(streptococcusfaecium)或益生菌作為添加劑，以恢復(fù)受累年幼或成年伴侶動(dòng)物的腸道菌群的自然平衡。實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)狗的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物克羅來(lái)姆(sp303)的口服施用的評(píng)價(jià)本實(shí)施例中描述的是具有急性水瀉的狗的多中心概念驗(yàn)證研究。該研究在獸醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行，以提供受控的環(huán)境。該研究是一種雙盲隨機(jī)區(qū)組化格式，用于將基于腹瀉原因的五個(gè)不同的治療組與五個(gè)相關(guān)安慰劑組中的每一個(gè)相比較，以及用于全局分析。該研究包括招募呈現(xiàn)不足3天的普通急性水瀉的狗。對(duì)每只狗進(jìn)行徹底臨床檢查，以確定腹瀉的原因是化學(xué)療法、細(xì)菌感染、胰腺炎、飲食不慎還是賈第蟲(chóng)屬感染。這五個(gè)原因中的每一個(gè)被當(dāng)作一個(gè)亞組，并且具有任何其它腹瀉原因的狗被排除在研究之外。招募的狗在診所住院四天，并按照它們的重量分類(lèi)用2-4mg/kg(根據(jù)狗種的大小和體重變化性的劑量范圍)包含秘魯巴豆原花色素聚合物組合物(克羅來(lái)姆)的腸溶包衣微?；蚰c溶包衣安慰劑(每天兩次，持續(xù)三天)進(jìn)行治療。另外，所有招募的狗都按照用于“腹瀉”的“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”(soc)進(jìn)行治療，所述護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)包括用于補(bǔ)液的口服或靜脈注射液體和疾病特異性藥物，諸如用于賈第蟲(chóng)屬感染、胰腺炎的疼痛控制的芬苯達(dá)唑和用于嘔吐的止吐藥(檸檬酸馬諾匹坦(馬羅匹坦)(maropitantcitrate))。正被評(píng)估的終點(diǎn)是糞便稠度、綜合胃腸道評(píng)分、腹瀉持續(xù)時(shí)間、排便頻率、食欲、態(tài)度和體溫。每天檢查狗兩次，持續(xù)四天，并使用兩個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的評(píng)分系統(tǒng)：nestlepurina糞便和waltham糞便評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。每天一次采集糞便樣品以建立或確認(rèn)腹瀉原因，并測(cè)量糞便的干物質(zhì)含量。還研究血液化學(xué)分析。該設(shè)計(jì)提供了按亞組的和作為整體的橫跨一系列相關(guān)臨床終點(diǎn)的評(píng)估數(shù)據(jù)。因此，該研究可允許確認(rèn)對(duì)普通急性水瀉的這些亞組的全部或一些的臨床益處。對(duì)于概念驗(yàn)證研究，在檢品包(小包)中提供sp303。每個(gè)檢品包(小包)用測(cè)試動(dòng)物編號(hào)標(biāo)記和每個(gè)動(dòng)物(試驗(yàn)研究中招募的)分配的12個(gè)包(小包)的順序(即，狗1，12個(gè)袋中的袋1等)進(jìn)行標(biāo)記。每只狗在研究過(guò)程中接受12個(gè)包(小包)，因?yàn)槊恐谎芯抗饭步邮?次治療。每個(gè)包(小包)含250mg檢品(sp303)，其足以對(duì)20kg的狗進(jìn)行一個(gè)療程的治療。因此，對(duì)于治療重量達(dá)40kg的狗，每次治療需要總共2個(gè)包(小包)。治療劑量為2mg/kg，每天2次，進(jìn)行6次治療(3天)。每個(gè)具有250mg檢品的包(小包)含有40mg活性成分或安慰劑成分，并通過(guò)添加10ml自來(lái)水重構(gòu)成混懸劑，以產(chǎn)生4mg/ml活性成分的混懸劑。因此，對(duì)于接受測(cè)試劑量(20kgx2mg/kgx4mg/ml)的20kg的狗，給予狗10ml的混懸劑。實(shí)施例2用于治療狗的腹瀉的秘魯巴豆原花色素聚合物組合物克羅來(lái)姆(sp303)的口服施用的臨床功效的評(píng)估本實(shí)施例涉及評(píng)估口服施用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物產(chǎn)品即克羅來(lái)姆sp303在治療腹瀉中的臨床療效的盲法隨機(jī)對(duì)照研究(由獸醫(yī)使用通過(guò)救援組織、收容所和客戶所有者獲得的犬科動(dòng)物進(jìn)行的)。在研究結(jié)束之前，調(diào)查員對(duì)治療任務(wù)不了解。在4個(gè)月的時(shí)期內(nèi)從來(lái)自同一地理區(qū)域的不同獸醫(yī)診所招募每個(gè)試驗(yàn)地點(diǎn)最少60只狗。因在試驗(yàn)中招募救援組織、收容所和所有者的動(dòng)物而為救援組織、收容所和所有者提供經(jīng)濟(jì)獎(jiǎng)勵(lì)。給予動(dòng)物被限制在研究現(xiàn)場(chǎng)最多6天的同意書(shū)。在隔離的前24小時(shí)期間，通過(guò)獸醫(yī)或輔助檢查、觀察和所有者輸入來(lái)評(píng)估腹瀉嚴(yán)重度。如果在最初24小時(shí)的限制結(jié)束時(shí)確定該動(dòng)物的基線糞便評(píng)分為6或更高，則該動(dòng)物被招募參加隨機(jī)化并限制為期5天的試驗(yàn)，治療開(kāi)始于第二個(gè)24小時(shí)限制的開(kāi)始。研究目標(biāo)是確認(rèn)口服施用克羅來(lái)姆產(chǎn)品sp303在緩解狗的腹瀉臨床癥狀方面的臨床功效。本研究還提供數(shù)據(jù)以支持關(guān)鍵功效研究，所述研究用于在狗的化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(cid)以及更普通的急性腹瀉/水瀉適應(yīng)癥的治療中評(píng)估克羅來(lái)姆產(chǎn)品。在研究中使用區(qū)組大小為6的區(qū)組隨機(jī)化。評(píng)估的主要臨床終點(diǎn)包括糞便稠度和腹瀉持續(xù)時(shí)間；次要終點(diǎn)包括被治療的狗的安全性、態(tài)度/活動(dòng)。獲得了關(guān)于所有狗參與本研究的書(shū)面知情同意書(shū)。適用于研究的狗包括年齡在4個(gè)月至12歲之間并且體重在2kg至50kg之間的任何品種的雄性和雌性。在研究中只允許呈現(xiàn)腹瀉，糞便評(píng)分為6或更大(即，具有少量顆粒物質(zhì)的水樣液體糞便)的狗。允許進(jìn)入研究的所有狗目前進(jìn)行細(xì)小病毒疫苗接種，并進(jìn)行徹底檢查以確定最終的納入。狗應(yīng)當(dāng)已腹瀉3天或更少天以符合入選資格。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有其它醫(yī)學(xué)病狀或正在接受其它醫(yī)學(xué)病的治療的狗以及糞便評(píng)分為4或以下的狗不允許參與本研究。排除具有血性腹瀉和懷疑具有細(xì)小病毒的狗。在所有者簽署知情同意書(shū)后7天內(nèi)已用任何禁用藥物治療的狗不納入本研究。最終納入：只有診斷為賈第蟲(chóng)屬、急性細(xì)菌性腸道感染、cid、胰腺炎和飲食不慎的狗才能保留在本研究中，并可完成治療。將每只狗放入五個(gè)亞組之一。分別對(duì)所有亞組進(jìn)行分析，并所有亞組作為一組進(jìn)行匯總，以進(jìn)行單獨(dú)分析。禁用藥物包括甲硝唑、阿苯達(dá)唑、fortiflora，生特靈和磺胺二甲氧嘧啶(磺胺地托辛)。根據(jù)主要研究者(pi)的判斷，允許使用急救藥物進(jìn)行治療。檢品和劑量：向臨床醫(yī)生/pi提供兩個(gè)檢品。將檢品單獨(dú)包裝用研究中的每只狗，在每個(gè)包裝上只有資助人提供的代碼。一個(gè)檢品是劑量為2mg/kg的sp303(克羅來(lái)姆)。第二個(gè)檢品是安慰劑，例如鹽水溶液。最終劑型是sp303的腸溶包衣微粒，其以少量的水施用于狗：每1ml水中20mg的活性成分(sp303)，直接置于口中，通過(guò)訓(xùn)練的獸醫(yī)技師施用?；钚晕镔|(zhì)的量基于動(dòng)物的重量。每只狗每天治療兩次，持續(xù)3天–總共6次劑量。評(píng)估：評(píng)估者(獸醫(yī)、助理或技術(shù)人員)進(jìn)行以下評(píng)估：1)按照下面提供的糞便評(píng)分系統(tǒng)在研究的基線以及第1治療日、第2治療日、第3治療日、第4治療日和第5治療日測(cè)定糞便得分：評(píng)估者還根據(jù)下面所列的參數(shù)對(duì)基線和第1-5日的一般態(tài)度/活動(dòng)、脫水狀態(tài)和食欲進(jìn)行評(píng)分：態(tài)度/活動(dòng)得分正常0稍微下降1適度下降2嚴(yán)重下降，動(dòng)物無(wú)反應(yīng)3補(bǔ)液得分正常0輕微變化1適度變化2嚴(yán)重變化，需要iv液3食欲得分正常0吃掉大多數(shù)1吃掉少許2不吃3評(píng)估人員還量取和報(bào)告每只狗的體溫。另外，通過(guò)從基線至整個(gè)治療期觀察動(dòng)物來(lái)記錄每天的排便次數(shù)。文檔編制：對(duì)于文檔編制，將適當(dāng)?shù)脑次募峁┙o研究現(xiàn)場(chǎng)；文件保存在每個(gè)動(dòng)物的醫(yī)療檔案中，并隨著研究進(jìn)展而完成?，F(xiàn)場(chǎng)人員使用電子數(shù)據(jù)采集(edc)軟件在研究基線中輸入記錄在源文件上的數(shù)據(jù)。臨床研究監(jiān)視器訪問(wèn)網(wǎng)站以驗(yàn)證edc系統(tǒng)中的所有數(shù)據(jù)是否與每只動(dòng)物的源文檔匹配。程序：進(jìn)入研究前所有狗的診斷評(píng)估包括：醫(yī)療史：持續(xù)時(shí)間和臨床體征；疫苗接種史；飲食史；環(huán)境/病史：飲食不慎的可能性：食物、異物、垃圾、堆肥、糞肥；緊張情景：登機(jī)、整理內(nèi)務(wù)、旅行、住院、家庭日常的變化、最近的舉動(dòng)等；近期藥物；身體檢查/臨床評(píng)價(jià)：粘膜顏色、補(bǔ)液、姿勢(shì)、活動(dòng)/態(tài)度、身體狀況、腹部觸診、直腸檢查、動(dòng)物排便觀察，即下墜、疼痛的體征、糞便特征等；實(shí)驗(yàn)室檢查：在直腸檢查期間收集糞便。寄生蟲(chóng)的存在或出現(xiàn)通過(guò)直接涂片和浮選來(lái)確定，包括硫酸鋅浮選、卵、幼蟲(chóng)、賈第蟲(chóng)屬、能動(dòng)的原生動(dòng)物。臨床實(shí)驗(yàn)室得出的：招募前和治療期結(jié)束時(shí)的cbc/smac和腹瀉小組。篩查結(jié)腸彎曲桿菌(campylobactercoli)、空腸彎曲桿菌(campylobacterjejuni)、犬瘟熱病毒、犬冠狀病毒、犬細(xì)小病毒2、產(chǎn)氣莢膜梭菌(clostridiumperfringens)α毒素、隱孢子蟲(chóng)屬的種(cryptosporidiumspp.)、賈第蟲(chóng)屬和沙門(mén)氏菌屬的種的腹瀉小組。當(dāng)獸醫(yī)認(rèn)為必要或適當(dāng)時(shí)可進(jìn)行其它測(cè)試。如果狗符合要納入研究的標(biāo)準(zhǔn)，則評(píng)估人員將繼續(xù)填寫(xiě)第1天的評(píng)分表并施用第一劑量。評(píng)估人員還可自行酌情施用和開(kāi)具任何必要的其它藥物，并記錄對(duì)同期用藥病例報(bào)告表的處理。評(píng)估者還在第2天、第3天和第5天對(duì)狗進(jìn)行評(píng)分。每天對(duì)狗進(jìn)行兩次治療，持續(xù)3天(總共6個(gè)劑量)，并觀察五天。對(duì)于每只狗，研究在五天后終止，不管結(jié)果如何。為每只動(dòng)物完成適當(dāng)?shù)难芯拷K止病例報(bào)告表。撤出：將任何不符合治療時(shí)間表的動(dòng)物從研究中撤出。從研究中撤出任何在治療過(guò)程中遭受無(wú)關(guān)問(wèn)題(例如傷害)的動(dòng)物。在用于研究的數(shù)據(jù)分析中使用直至從研究撤出的時(shí)間或研究完成的時(shí)間(以較短者為準(zhǔn))記錄的數(shù)據(jù)。不良事件：在數(shù)據(jù)收集表上報(bào)告所有不良事件。研究調(diào)查員對(duì)不良事件與指定的治療的相關(guān)性做出初步?jīng)Q定。統(tǒng)計(jì)方法：該研究是在患有急性腹瀉的狗中進(jìn)行的秘魯巴豆原花色素聚合物sp303相較于安慰劑的隨機(jī)、雙盲、前瞻性比較研究。統(tǒng)計(jì)分析的目的是確定測(cè)試產(chǎn)品在減輕狗的腹瀉臨床癥狀方面的功效和安全性。研究中心被定義為在同一pi控制和監(jiān)督下的治療管理現(xiàn)場(chǎng)。對(duì)研究中的5個(gè)亞組的每個(gè)亞組和整個(gè)群體進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。隨機(jī)化方法：使用sasprocplan生成單個(gè)隨機(jī)化列表，以便隨機(jī)化研究。在大小大于2的排列塊生成隨機(jī)化列表，以便最小化研究點(diǎn)的分配偏差。該列表僅顯示指定治療的治療代碼。每個(gè)動(dòng)物的代碼破譯信封都會(huì)發(fā)給研究點(diǎn)，以便在緊急情況下使動(dòng)物解盲。匯集研究中心的所有統(tǒng)計(jì)分析。功效變量：研究的主要功效變量是在基線和給藥第1-5天記錄的獸醫(yī)糞便得分(記錄在7點(diǎn)量表上的，其中7是最差的腹瀉癥狀)。主要功效終點(diǎn)是每個(gè)給藥日(第1-5天)相較于基線糞便得分的變化。相較于基線糞便得分的變化計(jì)算為基線糞便得分減去治療期間的糞便得分，即相較于基線得分的正變化表明腹瀉癥狀的改善。次要功效變量：針對(duì)每只動(dòng)物測(cè)量的次要功效變量包括態(tài)度/活動(dòng)；補(bǔ)液；體溫；每日排便次數(shù)；糞便稠度和食欲。動(dòng)物的態(tài)度/活動(dòng)、補(bǔ)液、食欲和糞便稠度按0-3的等級(jí)測(cè)量，3是最嚴(yán)重的評(píng)級(jí)。在基線和治療期的第1-5天對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行評(píng)級(jí)。在基線和治療的第1-5天測(cè)量體溫(以℃表示)。次要功效變量是每個(gè)治療日(第1-5天)的每個(gè)變量相對(duì)于基線值的變化。安全變量：主要安全變量：主要安全變量是在治療期間針對(duì)每只動(dòng)物觀察到的不良事件。樣本容量的合理性：本研究是sp303/克羅來(lái)姆化合物在治療狗腹瀉中的早期階段研究；其不是針對(duì)假設(shè)檢驗(yàn)按統(tǒng)計(jì)學(xué)定制的。分析群體：意向治療(itt)群體由參加研究并接受至少一個(gè)劑量的研究藥物的所有受試者組成。對(duì)itt群體進(jìn)行主要和次要功效終點(diǎn)的分析。對(duì)itt群體進(jìn)行所有安全分析?；€和人口學(xué)特征分析：概括了安全群體中的所有動(dòng)物的基線和人口學(xué)特征。通過(guò)按治療組的匯總統(tǒng)計(jì)(平均值、中位數(shù)、樣本容量、標(biāo)準(zhǔn)偏差、最小值和最大值)顯示連續(xù)變量。分類(lèi)變量通過(guò)按治療組的計(jì)數(shù)和百分比進(jìn)行概括。主要變量的分析：在α＝0.025的相對(duì)于主要變量的單側(cè)顯著性水平上在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(第1-5治療日)測(cè)試以下假設(shè)：ha0:μt≤μp對(duì)ha1:μt>μp，其中μt是sp303治療組的相對(duì)于基線糞便量表得分的平均變化，μp是安慰劑組的相對(duì)于基線糞便量表得分的平均變化。使用包含每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的治療組和基線糞便得分的項(xiàng)的線性模型，利用用于來(lái)自anova分析的治療效果的f檢驗(yàn)來(lái)測(cè)試該假設(shè)。由治療組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(第1-5治療日)計(jì)算概括統(tǒng)計(jì)(平均值、中位數(shù)、樣本容量、標(biāo)準(zhǔn)偏差、最小值和最大值)。另外，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)從anova模型計(jì)算相較于基線平均糞便得分的調(diào)整的治療組變化。次要變量的分析：對(duì)于每個(gè)次要變量，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用具有治療組的項(xiàng)和參數(shù)的基線值的線性模型和進(jìn)行anova分析。由治療組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算概括統(tǒng)計(jì)。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，從anova模型計(jì)算相較于基線平均值的調(diào)整的治療組變化。安全性變量分析：對(duì)于安全性分析，計(jì)算概括統(tǒng)計(jì)。從招募直至研究終止，觀察每個(gè)動(dòng)物的所有不良事件(ae)。由治療組概括治療緊急不良事件。治療緊急不良事件是在動(dòng)物的第一治療日期時(shí)或之后具有開(kāi)始日期的不良事件。如果不良事件的開(kāi)始日期丟失，則其被認(rèn)為是緊急事件。在分析之前，所有不良事件(ae)均使用“獸醫(yī)醫(yī)學(xué)管理活動(dòng)詞典(veterinarymedicaldictionaryforregulatoryactivities)”(vmeddra)進(jìn)行編碼?；谶@些編碼的術(shù)語(yǔ)，使用系統(tǒng)器官類(lèi)和優(yōu)選術(shù)語(yǔ)來(lái)概括ae。所有ae都列出。缺失值：對(duì)于在主要和次要端點(diǎn)進(jìn)行的所有統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)行完整的案例分析，即不輸入缺失值。另外，本研究期間不進(jìn)行正式的中期分析。實(shí)施例3用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物(sb300)治療狗的腹瀉本實(shí)施例描述了在患有腹瀉并用秘魯巴豆原花色素聚合物組合物sb300治療的狗中進(jìn)行的小規(guī)模研究。在bogota,columbia的3個(gè)小動(dòng)物獸醫(yī)診所進(jìn)行盲法對(duì)照研究。本研究的目的是評(píng)估口服施用的sb300在減輕被治療的狗的腹瀉臨床癥狀方面的臨床功效。該研究評(píng)估了被區(qū)組隨機(jī)分入3組的48只狗。一組用sb300腸溶包衣片劑以約4mg/kg/劑量的劑量進(jìn)行治療；第二組用安慰劑進(jìn)行治療；第三組用sb300的非腸道形式(作為粉劑)以約4mg/kg/劑量的劑量進(jìn)行治療。測(cè)試動(dòng)物包括體重至少為20kg的雄性和雌性狗。每天向動(dòng)物給藥兩次，持續(xù)3天(6個(gè)劑量)，并觀察5天。研究中使用的檢品如下：檢品1：來(lái)自秘魯巴豆的sb300純化提取物；最小劑量約為4mg/kg；劑型：腸溶包衣片；1片，每天兩次。檢品2：來(lái)自秘魯巴豆的sb300純化提取物；最小劑量約為4mg/kg；劑型：非腸溶粉末形式，用于食物的頂層敷料，每天兩次。作為替代方案，如果狗不吃，則將粉末溶解在少量水中并口服施用。檢品3：安慰劑(不含活性sb300產(chǎn)品的劑型)。為了確保研究的盲性，將50％的安慰劑配制成片劑，50％配制成粉末，每天兩次給藥。為了評(píng)價(jià)適用于研究的動(dòng)物和研究治療的結(jié)果，使用從1至9的糞便/大便評(píng)分系統(tǒng)測(cè)量糞便稠度，如下所示。評(píng)分為5分以上的狗參加了研究。糞便得分每天由獸醫(yī)在研究的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天每天測(cè)定一次，持續(xù)總共5天。除了sb300以外，所有的狗還接受了“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”治療。實(shí)施例1中描述了此類(lèi)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療。主要臨床終點(diǎn)包括糞便稠度和腹瀉持續(xù)時(shí)間；次要終點(diǎn)包括研究動(dòng)物的安全性、脫水狀態(tài)和態(tài)度/活動(dòng)。下表列出了狗治療研究的結(jié)果，結(jié)果顯示，第1天至第5天的糞便得分的降低在接受腸溶包衣sb300治療的治療組與接受安慰劑的組之間是顯著的(p＝0.0413，anovaf檢驗(yàn))。本實(shí)施例中所述的研究表明，第1天與第5天之間的糞便得分的降低存在顯著差異，從而表明sb300在治療腹瀉方面是有效的。參見(jiàn)圖1。研究結(jié)果進(jìn)一步表明，腸溶包衣與用于治療研究動(dòng)物的sb300秘魯巴豆原花色素聚合物組合物的活性相關(guān)。與其它類(lèi)型的腹瀉相比，研究結(jié)果支持分泌性腹瀉/水瀉(小腸腹瀉)的有效治療。從研究結(jié)果得出的另外的結(jié)論是，自我解決疾病需要比每天一次更頻繁地觀察狗以確定組間差異，以及狗需要在收容所和/或救援中心進(jìn)行住院治療或定位，以控制數(shù)據(jù)的收集。實(shí)施例4含秘魯巴豆原花色素聚合物組合物的可咀嚼型固體口服制劑在本實(shí)施例中提供了包含腸溶包衣sp303微粒(珠粒)的代表性可咀嚼型固體口服劑型。對(duì)于向動(dòng)物(諸如狗)的施用，如上所述，制劑口服提供，并被進(jìn)行治療的動(dòng)物咀嚼并吞咽。含有腸溶包衣sp303珠粒的軟的可咀嚼型固體制劑包含以下組分，并不旨在限制：舉例說(shuō)明性地，軟的可咀嚼型制劑是用于狗的2.5g軟咀嚼物。omalass成分是用作甜味劑的干燥糖蜜。在研究中作為安慰劑施用的可咀嚼型固體口服制劑，除了沒(méi)有sp303腸溶珠粒(活性成分)外，含有所有與針對(duì)上述制劑所列出的成分相同的成分，并且以271.8g的量使用omalass成分。提供了用于如本文實(shí)施中描述的研究的包含秘魯巴豆原花色素聚合物/聚合物組合物(例如，sb300或sp303)的微粒(珠粒)的代表性腸溶制劑：如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，腸溶包衣的目的是使活性成分(api)例如sp303在胃的低ph下存活并且安全地進(jìn)入腸中，在腸中腸溶包衣溶解，并且釋放活性物質(zhì)。腸溶包衣活性成分的制備通常包括三步法，其包括：步驟1：用活性成分包被微晶纖維素(mcc)顆粒。優(yōu)選地，獲得最少50％的涂層。步驟2：涂敷底涂層。底涂層未對(duì)整個(gè)珠粒增加太多重量，但用于制備用于腸溶包衣的mcc顆粒。步驟3：涂敷腸溶包衣(面涂層)。腸溶包衣通常占顆粒的30％至45％重量增加。對(duì)于由該方法產(chǎn)生的最終腸溶制劑，涂敷的藥物層(小單元(cellet)上的wg)為52.6％；涂敷的底涂層(wg)為2％；涂敷的腸溶面涂層(wg)為40％。最終的珠粒(顆粒)重約1g，其中活性成分構(gòu)成重量的約23％。23％的值可用于確定必須添加至最終制劑中以獲得所需劑量的珠粒數(shù)。軟的可咀嚼型形式的api％的目標(biāo)范圍為15％至70％。在某些情況下，制劑中的api％增加至50％。實(shí)施例5介紹本實(shí)施例概括來(lái)自隨機(jī)、盲法、雙臂(雙組)多中心研究(cana001)的結(jié)果，該研究評(píng)估了化合物sp-303在減輕狗的與分泌性腹瀉相關(guān)的臨床體征中的臨床功效。本研究中使用的canaleviatm產(chǎn)品是克羅來(lái)姆的犬特異性制劑sp-303(一種活性藥物成分)，其是從可持續(xù)收獲的秘魯巴豆樹(shù)分離和純化的。所述研究產(chǎn)品是被開(kāi)發(fā)用于治療狗的分泌性腹瀉或水瀉及其急性形式以及化學(xué)療法誘導(dǎo)的腹瀉(或cid)而不影響動(dòng)物的腸動(dòng)力的克羅來(lái)姆的口服腸溶包衣(每天2次)牛肉味的可咀嚼型制劑sp-303。sp-303產(chǎn)品不被全身性吸收，但在胃腸道中局部作用。canaleviatm是安全的，因?yàn)槠湟言谌Ｐ椭幸灾辽?0倍劑量進(jìn)行了評(píng)估，沒(méi)有明顯的病變。研究目標(biāo)和概述研究的目的是調(diào)查在對(duì)sp-303或安慰劑的3天暴露期間，患有水瀉的狗中相較于基線糞便稠度和頻率的變化的治療組差異。這是概念驗(yàn)證研究，目的是詳細(xì)說(shuō)明終點(diǎn)評(píng)估和統(tǒng)計(jì)分析，將關(guān)鍵監(jiān)管狗canaleviatm研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)通知fda。獸醫(yī)或訓(xùn)練有素的獸醫(yī)技術(shù)人員在五個(gè)月內(nèi)使用通過(guò)救援組織、收容所和客戶所有者獲得的動(dòng)物進(jìn)行了盲法隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的概念驗(yàn)證研究。根據(jù)下面糞便評(píng)分圖中所述的糞便形成的六點(diǎn)評(píng)分，在研究中評(píng)估了39只狗。如果狗經(jīng)測(cè)定具有4或5的基線糞便得分，則它們被招募入試驗(yàn)。排除了具有血性腹瀉(即，糞便評(píng)分為6)和/或懷疑具有細(xì)小病毒的狗。招募后，每只狗都被限制，并在得分確認(rèn)開(kāi)始時(shí)施用治療。研究方案和數(shù)據(jù)收集要參加研究，狗必須滿足以下納入標(biāo)準(zhǔn)：糞便得分為4或5(水樣或液體糞便，少許或無(wú)顆粒物)。雄性或雌性；完好的或已滅菌的；年齡為2個(gè)月至12歲；重量在2至40kg之間；和任何品種或雜種。該研究的排除標(biāo)準(zhǔn)如下：具有其它醫(yī)學(xué)病狀的狗，根據(jù)研究者的意見(jiàn)將它們排除參加研究；糞便得分為3或更低；具有血性腹瀉和/或懷疑具有細(xì)小病毒的狗；以及在7天的招募內(nèi)已用任何禁用藥物進(jìn)行治療的狗。將狗以1:1的比例隨機(jī)分配到兩個(gè)治療臂(治療組)之一。治療為以約2mg/kgbid(實(shí)際上以40mg包(小包)(對(duì)于重量為2至20kg的動(dòng)物)和兩個(gè)40mg包裝(對(duì)于重量為20至40kg的狗)給藥)的口服給藥的sp-303(克羅來(lái)姆)(治療a)和安慰劑(治療b)?；谌缦嘛@示的糞便得分量表，在狗滿足糞便形成得分等于4(水樣，液體糞便)或5(嚴(yán)重水瀉)的招募標(biāo)準(zhǔn)的后開(kāi)始治療施用。糞便得分量表對(duì)每只狗進(jìn)行基線評(píng)估，包括身體檢查、醫(yī)療史(如果可得的話)、血液學(xué)(cbc)、化學(xué)和糞便檢查。對(duì)于收容所的狗，計(jì)劃在3個(gè)治療日的每一日和另外一個(gè)隨訪日，每天進(jìn)行6次糞便得分評(píng)估。對(duì)于在診所招募的狗，數(shù)據(jù)收集可能較少，因?yàn)槿绻篂a已經(jīng)解決，則可在四次治療后釋放動(dòng)物。因此，收容所的狗的治療期由在第一次治療(t0)后開(kāi)始的每10至12小時(shí)施用一次的治療組成，并在總共進(jìn)行6次治療后結(jié)束。除如果腹瀉已經(jīng)解決、則治療可在第二治療區(qū)組(即4次治療)之后結(jié)束外，客戶擁有的狗的治療期與上述相同。在它們的研究時(shí)間期間，狗被放在狗舍并提供水，以及喂食試驗(yàn)點(diǎn)提供的標(biāo)準(zhǔn)飲食。必要時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)。每只狗在3×24小時(shí)治療期(區(qū)組)的過(guò)程中每天被隔離并給藥兩次，持續(xù)總共6個(gè)劑量。根據(jù)研究，治療區(qū)組被定義為24小時(shí)的時(shí)期，在所述時(shí)期中施用兩次治療。第一個(gè)治療區(qū)塊在第一次劑量施用時(shí)(t0)開(kāi)始。間隔10至12小時(shí)施用劑量。如上所述，被招募進(jìn)研究的狗被隨機(jī)分配到sp-303(克羅來(lái)姆)(治療a)或安慰劑(治療b)，但是為了分析的目的，研究評(píng)估者對(duì)治療分配是對(duì)應(yīng)于利用sp-303的治療還是對(duì)應(yīng)于利用安慰劑的治療是不知情的。評(píng)估和終點(diǎn)定義使用上面的圖表定義糞便評(píng)分終點(diǎn)。在本研究中，糞便評(píng)分量表中的最低得分為1分(良好成形的，潮濕的糞便)，且最高得分為6(出血性腹瀉)。如果狗在預(yù)定時(shí)間內(nèi)沒(méi)有糞便用于評(píng)估，則也可將評(píng)估記錄為“無(wú)糞便”。通過(guò)使用藥物治療數(shù)據(jù)，確定檢品施用的第一劑量，并將其標(biāo)記為時(shí)間0(基線)。在時(shí)間0之前的末次糞便評(píng)估是基線糞便得分；根據(jù)方案，該得分將為4或5。治療施用和糞便評(píng)估均按日期和時(shí)間記錄，使得可為糞便得分分配相對(duì)于第一劑量的時(shí)間。將第一劑量后的第一個(gè)24小時(shí)中的得分分組在區(qū)組1(第1天)中；第25小時(shí)至第48小時(shí)分組在區(qū)組2(第2天)中；第49小時(shí)至第72小時(shí)分組在區(qū)組3(第3天)中。繼續(xù)觀察區(qū)組4中的第72小時(shí)至第96小時(shí)(第4天)。評(píng)估員(獸醫(yī)或助理)進(jìn)行了以下每日評(píng)估：使用上述糞便評(píng)分圖，在基線時(shí)獲得糞便得分，并在3-區(qū)組治療期和觀察期期間每4小時(shí)獲得糞便得分。如果觀察到的話，注意有或沒(méi)有糞便產(chǎn)生的下墜或急走的情景。根據(jù)本領(lǐng)域中使用的量表對(duì)狗的一般態(tài)度、活動(dòng)、水化狀態(tài)、食欲和對(duì)腹部觸診的反應(yīng)以及體溫進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)記錄的糞便得分計(jì)算至末次未成形的糞便的時(shí)間(tlus)。將tlus定義為第一劑量/時(shí)間0與末次未成形糞便之間的經(jīng)過(guò)時(shí)間。未成形糞便以3種不同的方式定義：(1)糞便得分為2、3、4、5或6；(2)糞便得分為3、4、5或6；和(3)糞便得分為4、5或6。如果狗沒(méi)有為未成形糞便的基線后糞便得分，則將tlus設(shè)置為等于0。在本研究中，tlus定義僅限于第一劑量后72小時(shí)(其為整個(gè)給藥期)中的糞便得分。分析了具有緩解的急性水瀉體征的狗的比例。將腹瀉的解決方案定義為在任何基線后時(shí)間上為1或2的糞便得分。沒(méi)有記錄為1或2的得分的狗被認(rèn)為沒(méi)有解決。也考慮了另一個(gè)探索性反應(yīng)者分析。對(duì)于每個(gè)基線后日，按時(shí)間順序顯示每只狗的糞便得分。建立了以下指導(dǎo)原則：(a)3、4、5或6的得分被認(rèn)為是稀便，(b)1或2的得分或持續(xù)18個(gè)小時(shí)無(wú)糞便被認(rèn)為是良好成形的糞便。在該框架下臨床檢查得分，在每個(gè)基線后日將每只狗編碼為反應(yīng)者或無(wú)反應(yīng)者。本研究中考慮的探索性終點(diǎn)如下：腹瀉的解決：定義為在研究期間的任何時(shí)間獲得成形糞便(即，1或2的得分)。反應(yīng)者分析：定義為在研究期間的任何24小時(shí)治療區(qū)組期間獲得成形糞便(即，1或2的得分)。在治療和觀察期間進(jìn)行測(cè)量。治療區(qū)組：治療區(qū)組為24小時(shí)的時(shí)期。本研究中有3治療區(qū)組。第一治療區(qū)組從t0持續(xù)至t24，其中t0是第一劑量施用的時(shí)間。還有一個(gè)觀察區(qū)組，其在施用最終劑量后12小時(shí)開(kāi)始，并持續(xù)長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。研究材料和管理在本研究中使用兩種研究材料：活性藥物(sp-303)和安慰劑。將這兩種物質(zhì)配制成腸溶包衣(ec)珠粒，并包裝在含有250mgec珠粒的包(小包)中，代表研究獸醫(yī)產(chǎn)品(ivp)或安慰劑。具有250mgec珠粒的ivp包(小包)含有40mg的活性物質(zhì)克羅來(lái)姆(sp-303)。為每個(gè)活性藥物和安慰劑的包(小包)分配治療具體代碼。ivp與安慰劑包(小包)之間的區(qū)別是不知曉的。出于隨機(jī)化目的，用數(shù)字標(biāo)記每個(gè)包(小包)。基于每只狗在每個(gè)研究點(diǎn)的序貫進(jìn)入，所述研究點(diǎn)被委派來(lái)為狗分配包(小包)。ivp的最終制劑由被認(rèn)為對(duì)于動(dòng)物的使用是安全的成分組成。安慰劑含有與除去sp-303活性成分的測(cè)試材料中的成分相同的配方成分。在犬治療諸如但不限于greeniespillallergyformula中，基于狗的重量，以約2-4mg/kg口服施用每個(gè)劑量。重量<20kg的狗每次治療接受一(1)個(gè)包(小包)，共接受六(6)個(gè)包(小包)。重量>20kg但<40kg的狗每次治療接受兩(2)個(gè)包(小包)，共接受十二(12)個(gè)包(小包)。糞便得分分析本研究中初步收集了48只狗的數(shù)據(jù)：24只狗在治療a(sp-303)中，24只狗在治療b(安慰劑)中。在48只狗完成了研究之后，資助者決定暫停研究的盲部分，旨在評(píng)估數(shù)據(jù)。用于終點(diǎn)參數(shù)的分析群體是可評(píng)價(jià)群體(按照方案)，并被定義為所有已完成研究并在治療階段和觀察階段中具有足夠的糞便得分評(píng)價(jià)用于終點(diǎn)分析的狗。共有26個(gè)調(diào)查點(diǎn)參加了本研究，其中21個(gè)招募了共48只狗。在48只招募的狗中，39只被列入可評(píng)價(jià)群體。指定為編號(hào)067、128、130、145、146、175、199、205、207的9只狗由于觀察數(shù)據(jù)收集和記錄的不可靠性而被排除在分析之外。因此，共分析39只狗，23只在治療a(sp-303)中，16只在治療b(安慰劑)。包含在本分析中的狗001沒(méi)有記錄在數(shù)據(jù)庫(kù)中的基線糞便得分。來(lái)自該點(diǎn)的記錄指出，“她的糞便得分在所有周末在4與5之間變化”。這只狗的第一劑量是在星期一，因此這是治療前觀察。兩個(gè)治療組的平均基線糞便評(píng)分為4.2。分析中只有一只狗低于按照方案進(jìn)入的要求。狗038是按照方案招募的，糞便得分為4，盡管正好在第一治療之前，記錄了為3的得分。因此，以基線評(píng)分為3記錄了這只狗。分析了具有緩解的急性水瀉體征的狗的比例。腹瀉的解決被定義為在任何基線后時(shí)間上為1或2的糞便得分。沒(méi)有記錄為1或2的得分的狗被認(rèn)為沒(méi)有解決。至末次未成形糞便的時(shí)間(tlus)使用所有3種方法，治療a中的狗具有比接受治療b的那些狗短的中位數(shù)tlus。通過(guò)使用時(shí)序檢驗(yàn)比較卡普蘭-邁耶圖(kaplan-meierplot)，逼近統(tǒng)計(jì)顯著性，但是對(duì)于方法中的2個(gè)方法(方法1和方法2)不相交。治療a在對(duì)于成形糞便的更嚴(yán)格要求下似乎表現(xiàn)更好。至末次未成形糞便的時(shí)間(72小時(shí))注意：在方法1中，未成形糞便的糞便得分為2、3、4、5或6。在方法2中，未成形糞便的糞便得分為3、4、5或6。在方法3中，未成形糞便的糞便得分為4、5或6。腹瀉的解決使用在任何基線后時(shí)間糞便得分為1或2的腹瀉解決的定義，用sp-303(治療a)治療的23只狗中有21只(91.3％)作出反應(yīng)。這與使用安慰劑(治療b)治療的狗形成對(duì)比，其中16只狗中有8只(50.0％)作出反應(yīng)。這些反應(yīng)率支持這樣的結(jié)論：與安慰劑(治療b)相比，較大比例的sp-303(治療a)中的狗作出反應(yīng)。fisher精確檢驗(yàn)的雙側(cè)p值為0.0073。臨床反應(yīng)者評(píng)估在上文在“終點(diǎn)定義”下所述的框架下，每天將每只狗編碼為反應(yīng)者或非反應(yīng)者。狗202(治療b)未包括在分析中，因?yàn)閿?shù)據(jù)太稀疏以至于不能作出判斷。根據(jù)類(lèi)似的理由，狗001在第二天是不可估計(jì)的。如在圖2和下表中看到，在所有治療區(qū)組期間，接受治療a(sp-303)的狗的反應(yīng)比接受治療b(安慰劑)的狗的反應(yīng)大至少10％。反應(yīng)者是隨著日子一天天過(guò)去具有成形糞便但在隨訪中沒(méi)有未成形糞便的狗。使用fisher精確檢驗(yàn)，在第三治療區(qū)組、觀察期(第4天)后發(fā)生顯著差異。由于缺乏隨訪，因此第4天的樣本容量約為另外日期的一半。所有狗在治療期間接受6個(gè)劑量。然而，并非所有的狗在區(qū)組3以后(即，在觀察階段期間)都被評(píng)價(jià)。應(yīng)該注意的是，只有從那t0開(kāi)始超過(guò)72小時(shí)報(bào)告糞便得分的那些狗才被納入觀察階段(t73至t96)的統(tǒng)計(jì)分析。按日分層的cochran-mantel-haenszel試驗(yàn)證明接受治療a的狗的臨床反應(yīng)大于接受治療b的狗的臨床反應(yīng)(p＝0.013)。使用fisher精確檢驗(yàn)，在治療后，在第4天發(fā)生明顯差異(p＝0.046)。然而，因?yàn)橥瑯拥墓烦霈F(xiàn)在每個(gè)每日評(píng)價(jià)中，因此還考慮了替代模型。一種邏輯重復(fù)測(cè)量模型是適合的，其解釋每只狗內(nèi)的相關(guān)性。該模型提示在治療后期間存在顯著性，p值為0.059。按日計(jì)的臨床反應(yīng)基于24小時(shí)的治療期注意：4、5或6的得分被認(rèn)為是稀糞/非反應(yīng)者，1或2的得分或持續(xù)18小時(shí)無(wú)糞便被認(rèn)為是良好成形的糞便/反應(yīng)者，因?yàn)樽饔脵C(jī)制不造成便秘。a來(lái)自比較每天的反應(yīng)率的fisher精確檢驗(yàn)。b來(lái)自按日分層的cmh檢驗(yàn)。c來(lái)自邏輯重復(fù)測(cè)量模型。d“末次評(píng)價(jià)”包括來(lái)自沒(méi)有觀察得分的那些狗的觀察期和治療區(qū)組3的數(shù)據(jù)。使用末次觀察推進(jìn)分析，對(duì)治療a和b分別產(chǎn)生了83％和53％的反應(yīng)。這給出了p＝0.073的雙側(cè)fisher精確p值。然而，比值比(優(yōu)勢(shì)率)為4.2，并且這轉(zhuǎn)化成0.79的cohend影響大小，該影響大小被認(rèn)為是大的。反應(yīng)者分析成功地用作研究的主要終點(diǎn)。這一分析表明效應(yīng)(狗腹瀉解決的天數(shù)多于無(wú)腹瀉的天數(shù))的持續(xù)存在，如通過(guò)對(duì)曲線分離的分析表明的。fischer精確檢驗(yàn)證實(shí)，在研究過(guò)程中，動(dòng)物可能會(huì)暴露于水瀉或分泌性腹瀉的其它原因。cochran檢驗(yàn)證實(shí)，在治療區(qū)組1期間為反應(yīng)者的任何狗在治療區(qū)組2期間和以后更可能為反應(yīng)者。結(jié)論本研究評(píng)價(jià)了以盲法方式隨機(jī)分配至2個(gè)治療臂(治療組)sp-303和安慰劑的狗的功效。等于1或2的任何基線后糞便得分的簡(jiǎn)單解決定義支持治療a(sp-303治療)優(yōu)于治療b(安慰劑)(p＝0.007)的結(jié)論。72小時(shí)內(nèi)至最終未成形糞便(其中未成形糞便被定義為糞便得分為3至6)的時(shí)間比較，逼近統(tǒng)計(jì)顯著性。最后，通過(guò)使用臨床判斷和標(biāo)準(zhǔn)(其中糞便得分為1和2，以及持續(xù)18小時(shí)無(wú)糞便是反應(yīng)者)，治療a在所有日子都是優(yōu)越的，并且在第4天逼近顯著性，盡管在整個(gè)第4天，不能對(duì)所有狗進(jìn)行隨訪。另外，通過(guò)使用臨床判斷和標(biāo)準(zhǔn)(其中糞便得分為1和2，以及持續(xù)18小時(shí)無(wú)糞便被認(rèn)為是反應(yīng)者)，治療a在所有24小時(shí)治療期中是優(yōu)越的。值得注意的是，在整個(gè)觀察階段(治療后)，不能對(duì)所有狗進(jìn)行評(píng)價(jià)，整個(gè)研究中反應(yīng)者的比例的比較表明治療a(克羅來(lái)姆)是優(yōu)越的(p＝0.013)。研究包括招募標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)允許的所有來(lái)者和所有導(dǎo)致水瀉的原因。由于預(yù)計(jì)在收容所的觀察時(shí)間可能較長(zhǎng)，并且具有較大的總體招募研究容量，因此進(jìn)一步探究收容所和診所亞組是有利的。也可考慮其它亞組，諸如腹瀉病因?qū)W、飲食和飼養(yǎng)模式。從本實(shí)施例中描述的研究獲得的結(jié)果支持sp-303治療優(yōu)于安慰劑的結(jié)論，其中91％的sp-303治療的狗對(duì)比50％的安慰劑治療的狗在研究期間獲得成形糞便。從該研究獲得的結(jié)果進(jìn)一步支持如上所述的sp-303的抗分泌性質(zhì)和作用機(jī)制。sp-303產(chǎn)品在腸道中局部作用，并最低程度地被全身性吸收。其不改變胃腸動(dòng)力，對(duì)發(fā)揮正常功能的腸道離子通道和電解質(zhì)或體液運(yùn)輸沒(méi)有顯著影響，并且沒(méi)有與安慰劑不同的副作用。這些特性通過(guò)其對(duì)口服或通過(guò)其它施用途徑施用的共施用的化療藥物的吸收和/或代謝缺乏影響得到進(jìn)一步增強(qiáng)。sp-303通過(guò)使腸腔中的過(guò)量離子和水的流動(dòng)正?；瘉?lái)起作用。因此過(guò)量的離子和水流入腸腔是急性腹瀉表現(xiàn)的共同的最后一步，所以sp-303(canaleviatm)為狗的急性腹瀉(包括cid)提供有效治療而無(wú)論病因如何。本文引用或引述的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物為了所有目的通過(guò)引用整體并入本文。應(yīng)理解，本文所述的實(shí)施方案和實(shí)施例用于說(shuō)明性目的，并且根據(jù)其產(chǎn)生的各種修改或變化可為本領(lǐng)域技術(shù)人員所想到，且欲包括在本申請(qǐng)的精神和權(quán)限以及隨附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，本文描述了適合的方法和材料用于實(shí)施方案的實(shí)踐；然而，與本文所述的方法和材料類(lèi)似或等效的方法和材料可以用于本發(fā)明以及所述的實(shí)施方案的實(shí)踐或測(cè)試中。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12