相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2015年1月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/106,045的優(yōu)先權(quán)，所述專利申請(qǐng)的公開內(nèi)容據(jù)此以引用的方式整體并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)涉及包含可溶性皮質(zhì)類固醇和增粘劑的藥物組合物。藥物組合物適用于局部施用，諸如硬膜外注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射。發(fā)明背景在脊柱中，硬膜外腔(epiduralspace)(也稱為“硬膜外腔(extraduralspace)”或“硬膜外腔(periduralspace)”)是脊管的最外側(cè)部分。它是位于硬腦膜(其包圍蛛網(wǎng)膜、蛛網(wǎng)膜下腔、腦脊液和脊髓)外的管(由周圍的椎骨形成)內(nèi)的腔。在人類中，硬膜外腔含有淋巴管、脊神經(jīng)根、松散脂肪組織、小動(dòng)脈和被稱為硬膜外靜脈叢的大型薄壁血管網(wǎng)絡(luò)。硬膜外類固醇注射是一種微創(chuàng)手術(shù)，其可以幫助減輕由發(fā)炎的脊神經(jīng)引起的個(gè)體的頸部、手臂、背部和腿部疼痛。例如，可以進(jìn)行硬膜外類固醇注射以在個(gè)體中減輕由椎管狹窄、脊椎滑脫或椎間盤突出引起的疼痛。藥物通過硬膜外腔(脊髓的保護(hù)性覆蓋層(硬腦膜)與椎骨之間的區(qū)域)遞送到脊神經(jīng)。皮質(zhì)類固醇注射可以減少炎癥，并且可以在直接遞送到個(gè)體的疼痛區(qū)域時(shí)有效。硬膜外類固醇注射的目標(biāo)是將藥劑放置在脊柱內(nèi)的損傷和/或病理區(qū)域附近。層間注射、尾部注射和經(jīng)椎間孔注射通常用于硬膜外類固醇注射。通過將針放置在硬膜外腔中的椎骨之間，然后注射藥物來進(jìn)行層間硬膜外注射。尾部注射是進(jìn)入到硬膜外腔的最低部分中，進(jìn)入到含有脊液的膜與椎骨間最厚的韌帶之間的區(qū)域中的注射。經(jīng)椎間孔注射是進(jìn)入到位于神經(jīng)根離開的脊柱的一側(cè)處的開口(也稱為孔)中的注射。潑尼松龍是具有主要糖皮質(zhì)激素活性和低鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇藥物，可用于治療各種各樣的炎癥和自身免疫病狀，諸如哮喘、葡萄膜炎、壞疽性膿皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、顳動(dòng)脈炎和克羅恩氏病、貝爾氏麻痹、多發(fā)性硬化、叢集性頭痛、血管炎、急性淋巴母細(xì)胞性白血病和自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病和皮肌炎。甲潑尼龍通常因?yàn)槠淇寡仔Ч皇褂?。甲潑尼龍指定的醫(yī)學(xué)病狀的列表相當(dāng)長(zhǎng)，并且與其他皮質(zhì)類固醇(諸如潑尼松龍)相似。常見的用途包括關(guān)節(jié)炎療法以及由于各種呼吸系統(tǒng)疾病引起的支氣管炎癥或急性支氣管炎的短期治療。它用于自身免疫疾病(最值得注意地系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的急性期治療和長(zhǎng)期管理。它也用作多發(fā)性硬化癥的治療。地塞米松是糖皮質(zhì)激素類的類固醇藥物的有效合成成員。它用作抗炎劑和免疫抑制劑。地塞米松用于治療許多炎癥和自身免疫病狀，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和支氣管痙攣。地塞米松也可用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜，其是由于免疫問題引起的血小板數(shù)量減少。曲安奈德是具有明顯的抗炎作用的合成皮質(zhì)類固醇。-10注射劑(曲安奈德可注射懸浮液，usp)是無菌水性懸浮液中的曲安奈德，其適用于病灶內(nèi)注射和關(guān)節(jié)內(nèi)注射，并且不適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、硬膜外或鞘內(nèi)使用。每ml無菌水性懸浮液提供10mg曲安奈德，其中具有氯化鈉用于等滲、0.9％(w/v)芐醇作為防腐劑、0.75％羧甲基纖維素鈉和0.04％聚山梨醇酯80；可以加入氫氧化鈉或鹽酸以將ph調(diào)節(jié)到5.0與7.5之間。現(xiàn)有的藥物組合物可能對(duì)緩解疼痛具有即時(shí)的或短期的效果。這可能足以用于短期施用，如此以致克服疼痛的急性發(fā)作或加重。然而，此類制劑可能需要重復(fù)施用，特別是對(duì)于持續(xù)疼痛或慢性疼痛。此外，對(duì)于局部疼痛，導(dǎo)致活性成分?jǐn)U散到靶區(qū)域之外的硬膜外注射可能是不需要的，并且可能增加對(duì)總體較高劑量的需要以確保靶區(qū)域暴露于有效劑量。此外，促成組合物的非預(yù)期放置的藥物組合物和施用方法可以導(dǎo)致不需要的效果，諸如由硬膜外注射引起的蛛網(wǎng)膜炎。存在對(duì)改進(jìn)的藥物組合物的需要，所述改進(jìn)的藥物組合物可以提供快速的局部起效以及長(zhǎng)期的持久效果；具有便于注射到身體各個(gè)部位中的物理特征；并且是耐儲(chǔ)存的。具體地說，需要適合于硬膜外注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射的穩(wěn)定、長(zhǎng)效的藥物組合物。這種需要的一種解決方案是以包含在水中呈可溶性形式和不溶性形式的皮質(zhì)類固醇的藥物組合物的形式提出(pct國(guó)際公布號(hào)wo2014/116876)。皮質(zhì)類固醇的可溶性形式提供立即減輕，而不溶性形式提供更持久的效果。然而，在2014年，美國(guó)食品與藥品管理局(fda)發(fā)出警告，將皮質(zhì)類固醇注射到脊柱的硬膜外腔可導(dǎo)致罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，諸如失明、中風(fēng)、癱瘓和死亡。作為回應(yīng)，批準(zhǔn)了由多學(xué)會(huì)疼痛工作組(multi-societypainworkgroup)(mpw)提出的17項(xiàng)安全建議，包括顆粒類固醇不應(yīng)用于經(jīng)椎間孔注射的建議。經(jīng)椎間孔注射是用于施用疼痛藥劑的有吸引力的途徑，因?yàn)樽⑸洳课晃恢米罱咏俣ǖ难装Y部位。因此，存在對(duì)改進(jìn)的藥物組合物的需要，所述改進(jìn)的藥物組合物可以提供快速的起效和長(zhǎng)期的持久效果并且被批準(zhǔn)用于所有三種注射途徑(經(jīng)椎間孔、層間和尾部)。發(fā)明概述在一方面，本申請(qǐng)公開了包含可溶性皮質(zhì)類固醇和至少一種增粘劑的水性藥物組合物，其中藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了水性藥物組合物，其中可溶性皮質(zhì)類固醇選自由以下組成的組的鹽和酯：地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍和曲安奈德。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可溶性皮質(zhì)類固醇選自由以下組成的組：地塞米松磷酸鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉和曲安奈德磷酸酯。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，可溶性皮質(zhì)類固醇為地塞米松磷酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種增粘劑選自由以下組成的組：透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸、交聯(lián)透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和甘油。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種增粘劑為透明質(zhì)酸鈉。在一些實(shí)施方案中，可溶性皮質(zhì)類固醇為地塞米松磷酸鈉，并且至少一種增粘劑為透明質(zhì)酸鈉。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物包含小于2％w/v的增粘劑。在再其他實(shí)施方案中，水性藥物組合物還包含防腐劑和/或麻醉劑。在另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谠谟行枰膫€(gè)體中治療炎癥和/或疼痛的方法，所述方法包括將本文公開的水性藥物組合物注射到個(gè)體中。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物被注射到硬膜外腔中。在另一實(shí)施方案中，使用小于20n的力以約0.5”/分鐘的速率將藥物組合物注射到硬膜外腔中。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，個(gè)體每1至12周用制劑注射一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，可溶性皮質(zhì)類固醇選自由以下組成的組的鹽和酯：地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍和曲安奈德。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可溶性皮質(zhì)類固醇選自由以下組成的組：地塞米松磷酸鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉和曲安奈德磷酸酯。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，可溶性皮質(zhì)類固醇為地塞米松磷酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種增粘劑選自由以下組成的組：透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸、交聯(lián)透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和甘油。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種增粘劑為透明質(zhì)酸鈉。在一些實(shí)施方案中，可溶性皮質(zhì)類固醇為地塞米松磷酸鈉，并且至少一種增粘劑為透明質(zhì)酸鈉。在一些實(shí)施方案中，制劑包含小于2％w/v的增粘劑。在又其他實(shí)施方案中，制劑還包含防腐劑和/或麻醉劑。在又另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝税疚墓_的水性藥物組合物的注射器。附圖簡(jiǎn)述圖1示出了sp-102制劑在磷酸鹽緩沖液(0.05m，ph7)和0.5％吐溫80中的溶解曲線。圖2示出了sp-102制劑在磷酸鹽緩沖液(0.05m，ph7)中的溶解曲線。圖3示出了在用對(duì)照(3a)和制劑sp-102(0.5％ha)(3b)和sp-102(1.25％ha)(3c)注射的動(dòng)物#1中注射后立即記錄的圖像。圖4示出了在用對(duì)照(4a)和制劑sp-102(0.5％ha)(4b)和sp-102(1.25％ha)(4c)注射的動(dòng)物#1中注射后30分鐘記錄的圖像。圖5示出了在用對(duì)照(5a)和制劑sp-102(0.5％ha)(5b)和sp-102(1.25％ha)(5c)注射的動(dòng)物#1中注射后60分鐘記錄的圖像。圖6示出了在用對(duì)照(6a)和制劑sp-102(1.25％ha)(6b)注射的動(dòng)物#1中注射后120分鐘記錄的圖像。圖7示出了在用制劑sp-102(1.25％ha)注射的動(dòng)物#1中注射后180分鐘記錄的圖像。圖8示出了在用制劑sp-102(1.0％ha)(8a)和sp-102(1.25％ha)(8b)注射的動(dòng)物#2中注射后立即記錄的圖像。圖9示出了在用制劑sp-102(1.0％ha)(9a)和sp-102(1.25％ha)(9b)注射的動(dòng)物#2中注射后30分鐘記錄的圖像。圖10示出了在用制劑sp-102(1.0％ha)(10a)和sp-102(1.25％ha)(10b)注射的動(dòng)物#2中注射后60分鐘記錄的圖像。圖11示出了在用制劑sp-102(1.0％ha)(11a)和sp-102(1.25％ha)(11b)注射的動(dòng)物#2中注射后120分鐘記錄的圖像。圖12示出了在用制劑sp-102(1.25％ha)注射的動(dòng)物#2中注射后180分鐘記錄的圖像。圖13示出了對(duì)于制劑sp-102(0.5％ha)、sp-102(1.0％ha)和sp-102(1.25％ha)的作為時(shí)間函數(shù)的可見造影染料的估計(jì)百分比的曲線圖。圖14示出了對(duì)于商業(yè)可注射類固醇產(chǎn)品的作為時(shí)間函數(shù)的可見造影染料的估計(jì)百分比的曲線圖。發(fā)明詳述本申請(qǐng)涉及包含可溶性皮質(zhì)類固醇和增粘劑的藥物組合物。藥物組合物適用于局部施用，諸如硬膜外注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射。適用于本申請(qǐng)的皮質(zhì)類固醇包括以下的鹽或酯：甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松龍和曲安奈德。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)將可溶性形式的皮質(zhì)類固醇與增粘劑組合在藥物組合物中以用于局部注射的優(yōu)點(diǎn)。增粘劑顯著地延長(zhǎng)了注射部位處的直接皮質(zhì)類固醇暴露的持續(xù)時(shí)間。增粘劑還提供類固醇的緩釋。釋放的類固醇以持續(xù)和/或延長(zhǎng)的方式在靶部位(諸如發(fā)炎神經(jīng)和組織)上起效。較長(zhǎng)的持久效果可允許類固醇周期性注射而不是每日注射，這是難以通過硬膜外或關(guān)節(jié)內(nèi)施用做到的。先前已描述了可溶性類固醇和增粘劑的混合物以用于眼內(nèi)施用(ep0244178)。然而，眼科制劑的粘度通常為25-50cps。為了實(shí)現(xiàn)通過硬膜外注射施用的可溶性類固醇的足夠長(zhǎng)的持久效果，注射溶液的粘度必須高得多(最小為2000-3000cps)。然而，高粘度溶液可能難以在沒有過度的力的情況下進(jìn)行注射。例如，麻醉藥物布比卡因與1％(w/w)透明質(zhì)酸的混合物不能通過硬膜外針或?qū)Ч軄硎┯?dollo，g.等intl.j.pharmaceutics，2004，272，109-119)。本發(fā)明提供了可溶性類固醇和增粘劑的混合物，其具有用于局部施用(諸如硬膜外注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射)的可注射性和注射能力的所需特征。制劑組分可溶性皮質(zhì)類固醇。可溶性皮質(zhì)類固的非限制性實(shí)例包括以下的鹽或酯：地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍和曲安奈德?？扇苄云べ|(zhì)類固醇可具有一定范圍的溶解度，但是它足夠可溶以溶解在藥物制劑中。皮質(zhì)類固醇的溶解度部分地由其化學(xué)形式(諸如鹽或酯)來決定。皮質(zhì)類固醇的可溶性形式包括其鹽，諸如鈉鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽以及其組合。可溶性皮質(zhì)類固的非限制性實(shí)例包括地塞米松磷酸鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉和曲安奈德磷酸酯。應(yīng)當(dāng)理解，可溶性皮質(zhì)類固醇憑借在施用至個(gè)體之后從增粘劑中釋放可以提供快速和持久的效果。在一些實(shí)施方案中，將可溶性皮質(zhì)類固醇注射到個(gè)體中，提供皮質(zhì)類固醇的藥效持續(xù)至少約1周、約2周、約3周、約4周、約5周、約6周、約7周、約8周、約9周、約10周、約11周或約12周。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇的藥效提供有效減少或抑制炎癥和/或疼痛的量。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇的藥效提供有效抑制炎癥和/或疼痛持續(xù)多達(dá)8周的量。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類固醇的藥效提供有效減少炎癥和/或疼痛持續(xù)多達(dá)12周的量。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的藥物組合物基本上不含不溶性皮質(zhì)類固醇。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物完全不含不溶性皮質(zhì)類固醇。增粘劑。增粘劑被包含在藥物組合物中。增粘劑提供以下優(yōu)點(diǎn)：當(dāng)將藥物組合物施用到靶部位(例如，個(gè)體的硬膜外腔)中時(shí)，由于粘性制劑在靶部位中的流通程度低而使制劑在靶部位中停留時(shí)間更長(zhǎng)。增粘劑還可以促進(jìn)活性藥物與靶部位的結(jié)合，并且局部增強(qiáng)藥物吸收和生物利用率。組合物的粘度還有助于藥物組合物的穩(wěn)定性。較高的粘度可改進(jìn)保存期。組合物的粘度在很大程度上受增粘劑的量影響。與較低濃度相比，較高濃度的增粘劑產(chǎn)生較高的粘度。溫度也影響粘度，其中與相同組合物的較高溫度相比，較低溫度產(chǎn)生更高的粘度。合適的增粘劑包括透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、交聯(lián)透明質(zhì)酸、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甘油或其混合物。優(yōu)選的增粘劑包括透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羥丙基纖維素鈉和羧甲基纖維素。由于潛在的副作用，本發(fā)明制劑不包含聚乙二醇。增粘劑的量基于所使用的試劑，并且通常為約0.05％-30％(w/v)的量。在一些實(shí)施方案中，增粘劑的濃度為約0.1％w/v、約0.25％w/v、約0.5％w/v、約0.75％w/v、約1.0％w/v、約1.1％w/v、約1.15％w/v、約1.20％w/v、約1.25％w/v、約1.30％w/v、約1.35％w/v、約1.40％w/v、約1.45％w/v或約1.5％w/v。在一些實(shí)施方案中，增粘劑的濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與3.0％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與3.0％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；1.25％w/v與1.5％w/v之間；或1.5％w/v與3.0％w/v之間。在一些實(shí)施方案中，增粘劑的分子量位于500kda與5.0mda之間；500kda與3.0mda之間；500kda與2.0mda之間；500kda與1.0mda之間；500kda與2.0mda之間；1.0mda與3.0mda之間；1.0mda與2.5mda之間；1.0mda與2.0mda之間；以及1.2mda與1.8mda之間。在一些實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸鈉的分子量為約711kda；約880kda；約1.56mda；約1.8mda以及約2.65mda。在一些實(shí)施方案中，分子量為數(shù)均分子量，而在其他實(shí)施方案中，分子量為重均分子量。在一些前述實(shí)施方案中，增粘劑為透明質(zhì)酸鈉。在一些實(shí)施方案中，增粘劑為透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽的藥學(xué)上可接受的鹽，諸如鈉鹽、磷酸鹽或鈣鹽。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物的粘度為約300kcp、約250kcp、約200kcp、約150kcp、約140kcp、約130kcp、約120kcp、約110kcp、約100kcp、約90kcp、約80kcp、約70kcp、約40kcp、約30kcp、約25kcp、約20kcp、約15kcp、約10kcp、約5kcp、約4kcp、約3kcp、約2kcp或約1kcp。在一些實(shí)施方案中，組合物的粘度位于1kcp與300kcp之間；1kcp與100kcp之間；1kcp與50kcp之間；1kcp與10kcp之間；10kcp與50kcp之間；10kcp與100kcp之間；50kcp與100kcp之間；100kcp與300kcp之間；50kcp與200kcp之間；75kcp與180kcp之間；100kcp與150kcp之間；150kcp與200kcp之間；200kcp與250kcp之間；250kcp與300kcp之間。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物為凝膠。在替代實(shí)施方案中，藥物組合物為水溶液。緩沖劑。用于與本文公開的藥物組合物一起使用的合適的緩沖劑包括但不限于：有機(jī)酸鹽，諸如檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或鄰苯二甲酸的鹽；三羥甲基氨基甲烷(tris)(三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽)或磷酸鹽緩沖液。在一些實(shí)施方案中，緩沖劑為生理學(xué)上相容的。ph。制劑的ph可以固有地由制劑中存在的賦形劑提供；或者，可以采用ph調(diào)節(jié)劑?？梢詫h調(diào)節(jié)劑(諸如緩沖劑或單純的酸或堿)加入藥物組合物中以將ph維持至6-8。例如，ph調(diào)節(jié)劑的量通常為0.1％-10％。在一些實(shí)施方案中，制劑的ph在生理范圍內(nèi)。滲透度。制劑的滲透度位于200mosm/kg與350mosm/kg之間、250mosm/kg與300mosm/kg之間、280mosm/kg與290mosm/kg之間。在一些實(shí)施方案中，制劑的滲透度在生理范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物在人類中是等滲的。麻醉劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物還包含麻醉劑，諸如利多卡因、布比卡因或苯佐卡因。表面活性劑。本發(fā)明制劑優(yōu)選不包含表面活性劑。然而，在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包含一種或多種非離子表面活性劑。包含表面活性劑使藥物顆粒的溶解度和可濕性增加。合適的非離子表面活性劑包括聚山梨醇酯(例如，-80、-20)、泰洛沙泊、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆(polaxamers)、聚乙二醇、辛酸甘油三酯、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如氧化乙烯單硬脂酸酯)、聚氧乙烯化植物油和單硬脂酸甘油酯。優(yōu)選的非離子表面活性劑為聚山梨醇酯，諸如-80。藥物組合物中的非離子表面活性劑的量(如果存在的話)通常為藥物組合物的0.001％-10％或0.01％-1％(w/v)。保存期。術(shù)語(yǔ)“保存期”是指藥物組合物在不損失效力和/或性能概況的情況下可以儲(chǔ)存的時(shí)間的量。在一些實(shí)施方案中，保存期是指藥物組合物在不損失效力和/或性能的大于2％、5％、8％或10％的情況下可以儲(chǔ)存的時(shí)間的量。本文提供的不含防腐劑的藥物組合物被設(shè)計(jì)成具有至少12、24或36個(gè)月的保存期。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物的保存期位于12與24個(gè)月之間。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物在室溫下儲(chǔ)存并且保存穩(wěn)定持續(xù)至少12、24或36個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物在低于室溫下儲(chǔ)存并且具有至少12、24或36個(gè)月的保存期。防腐劑。本發(fā)明制劑優(yōu)選不包含防腐劑。然而，在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包含一種或多種防腐劑。包含防腐劑(諸如抗微生物防腐劑)使藥物組合物的保存期增加?？梢圆捎貌慌c活性藥物或任一賦形劑不利地相互作用的任何防腐劑。例如，防腐劑包括乙醇、芐醇、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、溴硝丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、西曲溴銨、氯己定。防腐劑的量范圍可以為例如約0.01％-1％。示例性制劑在一個(gè)實(shí)施方案中，水性藥物組合物包含可溶性皮質(zhì)類固醇和至少一種增粘劑，其中水性藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物呈單位劑量并且體積為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml或10ml。在一些實(shí)施方案中，增粘劑濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；或1.25％w/v與1.5％w/v之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含在水溶液(諸如水)中的可溶性甲潑尼龍琥珀酸鈉和至少一種增粘劑，其中藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物呈單位劑量并且體積為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml或10ml。在一些實(shí)施方案中，增粘劑濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；或1.25％w/v與1.5％w/v之間。在一些實(shí)施方案中，甲潑尼龍的每次注射的劑量范圍為在1至10ml無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中的20至120mg/劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含在水溶液(諸如水)中的可溶性潑尼松龍琥珀酸鈉和至少一種增粘劑，其中藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物呈單位劑量并且體積為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml或10ml。在一些實(shí)施方案中，增粘劑濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；或1.25％w/v與1.5％w/v之間。在一些實(shí)施方案中，潑尼松龍的每次注射的劑量范圍為在1至10ml無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中的20至120mg/劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含在水溶液(諸如水)中的可溶性地塞米松磷酸鈉和至少一種增粘劑，其中藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物呈單位劑量并且體積為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml或10ml。在一些實(shí)施方案中，增粘劑濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；或1.25％w/v與1.5％w/v之間。地塞米松的每次注射的劑量范圍為在1至10ml無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中的3至20mg/劑量。又在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含在水溶液(諸如水)中的可溶性曲安奈德磷酸酯和至少一種增粘劑，其中藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物呈單位劑量并且體積為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml或10ml。在一些實(shí)施方案中，增粘劑濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；或1.25％w/v與1.5％w/v之間。曲安奈德的每次注射的劑量范圍為在1至10ml無菌溶液(諸如注射用水或鹽水)中的20mg至120mg/劑量。在另外的實(shí)施方案中，水性藥物組合物包含可溶性地塞米松磷酸鈉和透明質(zhì)酸鈉，其中水性藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一些實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸鈉的分子量為500kda和2.0mda。在其他實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸鈉的分子量為1.2mda和1.8mda。在一些實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸鈉濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；或1.25％w/v與1.5％w/v之間。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物呈單位劑量并且體積為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml。在另外的實(shí)施方案中，水性藥物組合物包含可溶性地塞米松磷酸鈉和透明質(zhì)酸，其中水性藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在一些實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸的分子量為500kda和2.0mda。在其他實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸的分子量為1.2mda和1.8mda。在一些實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸濃度位于0.05％w/v與1.5％w/v之間；0.05％w/v與0.5％w/v之間；0.1％w/v與1.5％w/v之間；0.1％w/v與1.0％w/v之間；0.5％w/v與1％w/v之間；0.5％w/v與2.5％w/v之間；1.0％w/v與1.5％w/v之間；1.0％w/v與1.25％w/v之間；或1.25％w/v與1.5％w/v之間。在一些實(shí)施方案中，水性藥物組合物呈單位劑量并且體積為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml。表1中的每種示例性制劑包含重量相當(dāng)于5mg/ml的地塞米松的可溶性地塞米松磷酸鈉和不同量的透明質(zhì)酸鈉。透明質(zhì)酸鈉的分子量為1.56mda。制劑還包含生理上相容的緩沖溶液，諸如15mmpbs溶液。每種制劑都被制備呈1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml和10ml單位劑量。表1.可溶性地塞米松磷酸鹽和透明質(zhì)酸的示例性制劑。表1中列出的每種制劑還任選地含有麻醉劑和/或防腐劑。在一些實(shí)施方案中，表1中公開的每種制劑的可溶性皮質(zhì)類固醇可以用選自由以下組成的組的皮質(zhì)類固醇來代替：甲潑尼龍琥珀酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉和曲安奈德磷酸酯。包裝和試劑盒。本發(fā)明制劑可以被包裝在單位劑量小瓶或注射器中。它也可以被包裝在雙室小瓶或注射器中，其中可溶性類固醇和增粘劑各自在單獨(dú)的隔室中。在一些實(shí)施方案中，單位劑量位于1ml與10ml之間；2ml與8ml之間；以及2ml與5ml之間。在一些實(shí)施方案中，單位劑量為約1ml、約2ml、約2.5ml、約3ml、約3.5ml、約4ml、約4.5ml、約5ml或約5.5ml。在任一前述實(shí)施方案中，單位劑量為凝膠藥物組合物。在其他前述實(shí)施方案中，單位劑量為水性藥物組合物。本公開還提供了包含本文公開的藥物制劑和使用說明書的試劑盒。在一些前述實(shí)施方案中，藥物組合物為無菌的。在一些前述實(shí)施方案中，藥物組合物使用無菌技術(shù)來制備。例如，組合物的各種組分可以被單獨(dú)地滅菌，并且然后在無菌條件下組合以提供無菌藥物組合物。在一些前述實(shí)施方案中，藥物組合物為最終滅菌的。方法本申請(qǐng)還提供了用于使用本文公開的任一水性藥物組合物治療炎癥和/或疼痛(諸如與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、下背痛、肌腱炎、椎管狹窄、椎間盤突出、脊神經(jīng)根炎和慢性椎間盤疼痛相關(guān)的那些)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括以下步驟：鑒定患有炎癥和/或疼痛的個(gè)體，并且向個(gè)體的硬膜外腔注射本文公開的任一水性藥物組合物。方法任選地包括向個(gè)體的硬膜外腔注射麻醉劑(諸如利多卡因、布比卡因或苯佐卡因)的步驟。麻醉劑可以單獨(dú)注射的方式施用，或可與水性藥物組合物組合并且一起注射。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括以下步驟：鑒定患有炎癥和/或疼痛的個(gè)體，并且向個(gè)體的皮膚病灶注射本文公開的任一水性藥物組合物。方法任選地包括向個(gè)體的皮膚病灶注射麻醉劑的步驟。麻醉劑可以單獨(dú)注射的方式施用，或可與水性藥物組合物組合并且一起注射。在另一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括以下步驟：鑒定患有炎癥和/或疼痛的個(gè)體，并且向個(gè)體的被疾病侵襲的關(guān)節(jié)注射本文公開的任一水性藥物組合物。方法任選地包括向個(gè)體的被疾病侵襲的關(guān)節(jié)注射麻醉劑的步驟。麻醉劑可以單獨(dú)注射的方式施用，或可與藥物組合物組合并且一起注射。在一些實(shí)施方案中，所注射的類固醇的劑量基于類固醇的效力。在一些實(shí)施方案中，以單一劑量施用至個(gè)體的皮質(zhì)類固醇的量位于2mg與20mg之間；5mg與15mg之間；以及5mg與10mg之間。在一些實(shí)施方案中，以單一劑量施用至個(gè)體的皮質(zhì)類固醇的量為約2mg、5mg、8mg、10mg、15mg和20mg。在某些實(shí)施方案中，地塞米松的劑量為約3至20mg/劑量；甲潑尼龍的劑量為20至120mg/劑量，潑尼松龍的劑量為約20至120mg/劑量；曲安奈德的劑量為約20至120mg/劑量。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體每1至12周；1至8周；1至4周；2至12周；4至12周；8至12周；2至8周；或2至4周用藥物組合物注射一次。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體約每1、2、4、6、8、10或12周用藥物組合物注射。本文公開的方法和組合物可用于治療哺乳動(dòng)物(諸如人類、狗或貓)的個(gè)體。本文公開的方法和組合物具體地可用于治療人類。其他用途。病灶內(nèi)注射是藥劑經(jīng)皮直接遞送到皮膚病灶中。病灶內(nèi)注射被引入到病灶中或在病灶內(nèi)進(jìn)行。皮膚充當(dāng)儲(chǔ)存器，從而允許沉積在真皮中的藥劑在一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行遞送，產(chǎn)生延長(zhǎng)的療法同時(shí)避免或最小化全身療法的不良反應(yīng)。關(guān)節(jié)內(nèi)注射是用于治療炎性關(guān)節(jié)病狀(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、肌腱炎、滑囊炎和偶爾的骨關(guān)節(jié)炎)的程序。將皮下注射針注射到被疾病侵襲的關(guān)節(jié)中，在其中所述皮下注射針遞送抗炎劑，諸如皮質(zhì)類固醇。本申請(qǐng)公開了具有一定范圍粘度的藥物組合物。粘度的選擇部分地取決于注射的藥物組合物在個(gè)體中的所需位置。例如，當(dāng)需要藥物組合物的局部量時(shí)，可以選擇具有較高粘度的藥物組合物?；蛘?，如果需要藥物組合物的更廣泛的覆蓋時(shí)，可以選擇具有較低粘度的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，方法包括通過經(jīng)椎間孔注射施用藥物組合物，其中藥物組合物包含0.5％與1.5％之間、1.0％與1.5％之間或0.75％與1.25％之間的增粘劑。在一些實(shí)施方案中，方法包括通過層間注射施用藥物組合物，其中藥物組合物包含0.1％與1.5％之間、0.1％與1.0％之間、0.1％與0.75％之間、0.1％與0.5％之間、0.1％與0.25％之間、0.75％與1.5％之間、1.0％與1.5％之間或0.75％與1.25％之間的增粘劑。在一些實(shí)施方案中，方法包括通過尾部注射施用藥物組合物，其中藥物組合物包含0.1％與1.5％之間、0.1％與1.0％之間、0.1％與0.75％之間、0.1％與0.5％之間、0.1％與0.25％之間、0.75％與1.5％之間、1.0％與1.5％之間或0.75％與1.25％之間的增粘劑。在一些前述實(shí)施方案中，增粘劑為透明質(zhì)酸或其鹽?？勺⑸湫院妥⑸淠芰Α？勺⑸湫允强勺⑸渲委焺┰谧⑸淝皬男∑哭D(zhuǎn)移時(shí)容易穿過皮下注射針的能力?？勺⑸湫园ㄖT如抽出容易性、堵塞和起泡傾向以及劑量測(cè)量準(zhǔn)確性等因素。注射能力是指注射期間制劑的性能。注射能力包括注射所需的壓力或力、流動(dòng)的均勻度以及免受堵塞(即，注射器針頭沒有堵塞)。可注射性和注射能力部分地受藥物組合物的粘度、注射或轉(zhuǎn)移流速以及針特征(諸如長(zhǎng)度和容量)影響。注射能力的所需特征包括，例如在沒有過度的力情況下平滑連續(xù)的注射。這種注射允許人員施用注射以在不引起過度應(yīng)變的情況下維持對(duì)程序的連續(xù)控制。本申請(qǐng)公開了易于注射和/或可注射到個(gè)體中的組合物。本申請(qǐng)還公開了用于使用藥物組合物對(duì)個(gè)體進(jìn)行注射的方法，其中注射是容易的并且提供藥物組合物的連續(xù)流動(dòng)。在一些實(shí)施方案中，方法包括向注射器施加5n與90n之間、5n與50n之間、50n與100n之間、5n與25n之間、25n與50n之間或10n與40n之間的注射力。在一些實(shí)施方案中，方法包括向注射器施加不大于5n、不大于7n、不大于10n、不大于15n、不大于17n、不大于21n、不大于27n、不大于29n、不大于33n、不大于38n、不大于39n、不大于46n、不大于59n、不大于70n、不大于78n或不大于90n的力。在一些實(shí)施方案中，方法包括向注射器施加約5n、約7n、約10n、約15n、約17n、約21n、約27n、約29n、約33n、約38n、約39n、約46n、約59n、約70n、約78n或約90n的力。在一些實(shí)施方案中，注射力導(dǎo)致藥物組合物以約0.4”/分鐘、約0.5”/分鐘、約0.6”/分鐘、約0.7”/分鐘、約0.8”/分鐘、約0.9”/分鐘、約1.0”/分鐘、約1.1”/分鐘、約1.2”/分鐘、約1.3”/分鐘、約1.4”/分鐘、約1.5”/分鐘、約1.75”/分鐘、約2.0”/分鐘、約2.25”/分鐘或約2.36”/分鐘的速率(即擠出速率)注射。在任一前述實(shí)施方案中，注射器包括具有19、20、21、22、23、24或25的針規(guī)的針。在一個(gè)實(shí)施方案中，注射器包括具有25的針規(guī)的針。本申請(qǐng)公開了用于減少“拉絲效應(yīng)(stringingeffect)”的注射方法。拉絲效應(yīng)是指當(dāng)向個(gè)體注射藥物組合物完成時(shí)，注射中使用的針孔中的剩余組合物與個(gè)體接觸的現(xiàn)象。例如，當(dāng)針從靶部位抽出時(shí)，針孔中的剩余組合物由于組合物的粘性性質(zhì)而被拉出并且像絲一樣拉長(zhǎng)。當(dāng)針離開個(gè)體時(shí)，它可能留下組合物的拖曳，從而潛在地將非預(yù)期區(qū)域和組織暴露于組合物。組合物的非預(yù)期放置可以導(dǎo)致不需要的效果，諸如由硬膜外注射引起的蛛網(wǎng)膜炎。在一些情況下，在針抽出時(shí)，注射到靶部位中的組合物可拉長(zhǎng)并且伸展，并且可與個(gè)體的非預(yù)期區(qū)域和組織接觸。在一些實(shí)施方案中，本文公開的方法和組合物減少了拉絲效應(yīng)的發(fā)生。在一些實(shí)施方案中，在從注射部位抽出時(shí)，沒有本文公開的藥物組合物離開針進(jìn)入到個(gè)體中。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物僅在施加注射力時(shí)進(jìn)入個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，組合物實(shí)現(xiàn)在分離或分隔時(shí)具有非常小的拉絲的干凈斷裂。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了用于在有需要的個(gè)體中治療炎癥和/或疼痛的方法，所述方法包括將本文公開的水性藥物組合物注射到個(gè)體的硬膜外、病灶內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的腔中；并且其中方法包括選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)步驟：1)施加小于5n、小于7n、小于10n、小于15n、小于17n或小于21n的力以便使水性藥物組合物以約0.4”/分鐘、約0.5”/分鐘、約0.6”/分鐘、約0.7”/分鐘、約0.8”/分鐘、約0.9”/分鐘、約1.0”/分鐘、約1.1”/分鐘、約1.2”/分鐘、約1.3”/分鐘、約1.4”/分鐘、約1.5”/分鐘、約1.75”/分鐘、約2.0”/分鐘、約2.25”/分鐘或約2.36”/分鐘的速率注射；以及2)每1至12周注射一次水性藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了用于在有需要的個(gè)體中治療炎癥和/或疼痛的方法，所述方法包括將本文公開的水性藥物組合物注射到個(gè)體的硬膜外、病灶內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的腔中；并且其中方法包括選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)步驟：1)施加小于21n的力以便使水性藥物組合物以約0.5”/分鐘的速率注射；以及2)每1至12周注射一次水性藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了用于在有需要的個(gè)體中治療炎癥和/或疼痛的方法，所述方法包括將表1中的任一示例性制劑注射到個(gè)體的硬膜外、病灶內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的腔中；并且其中方法包括選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)步驟：1)施加小于5n、小于7n、小于10n、小于15n、小于17n或小于21n的力以便使水性藥物組合物以約0.4”/分鐘、約0.5”/分鐘、約0.6”/分鐘、約0.7”/分鐘、約0.8”/分鐘、約0.9”/分鐘、約1.0”/分鐘、約1.1”/分鐘、約1.2”/分鐘、約1.3”/分鐘、約1.4”/分鐘、約1.5”/分鐘、約1.75”/分鐘、約2.0”/分鐘、約2.25”/分鐘或約2.36”/分鐘的速率注射；以及2)每1至12周注射一次水性藥物組合物。在另外的實(shí)施方案中，注射水性藥物組合物的步驟約每1、2、4、6、8、10或12周發(fā)生一次。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了用于在有需要的個(gè)體中治療炎癥和/或疼痛的方法，所述方法包括將表1中的任一示例性制劑注射到個(gè)體的硬膜外腔中；并且其中方法包括選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)步驟：1)施加小于21n的力以便使水性藥物組合物以約0.5”/分鐘的速率注射；以及2)每1至12周注射一次水性藥物組合物。在另外的實(shí)施方案中，注射水性藥物組合物的步驟約每1、2、4、6、8、10或12周發(fā)生一次。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了如本文所述的水性藥物組合物在制造用于在有需要的個(gè)體中治療炎癥和/或疼痛的制劑中的用途，其中制劑被注射到個(gè)體中。術(shù)語(yǔ)“和/或”包括替代的主題以及組合的主題。例如，“x和/或y”包括“x或y”以及“x和y”。術(shù)語(yǔ)“約”包括并且描述了值或參數(shù)本身。例如，“約x”包括并且描述了“x”本身。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)與測(cè)量相關(guān)使用或用于修改值、單位、常數(shù)或值的范圍時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”是指+1％-10％的變化。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)與測(cè)量相關(guān)使用或用于修改值、單位、常數(shù)或值的范圍時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”是指+5％的變化。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)與測(cè)量相關(guān)使用或用于修改值、單位、常數(shù)或值的范圍時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”是指+10％的變化。術(shù)語(yǔ)“之間”包括并且描述了值或參數(shù)本身。例如，“x與y之間”包括并且描述了“x”和“y”本身。任一前述實(shí)施方案可以與本文公開的一個(gè)或多個(gè)其他實(shí)施方案組合。例如，通過組合本文公開的各種實(shí)施方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝税谒芤?諸如水)中的可溶性地塞米松磷酸鈉、可溶性甲潑尼龍和透明質(zhì)酸鈉的藥物組合物，其中藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。在另一個(gè)例子中，通過組合本文公開的各種實(shí)施方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝嗽谟行枰膫€(gè)體中治療炎癥和/或疼痛的方法，所述方法包括注射包含在水溶液(諸如水)中的可溶性地塞米松磷酸鈉、可溶性甲潑尼龍和透明質(zhì)酸鈉的藥物組合物，其中藥物組合物的粘度位于1kcp與200kcp之間。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本申請(qǐng)的實(shí)施方案。這些實(shí)施例僅意在說明本申請(qǐng)的實(shí)施方案，而不應(yīng)被解釋為限制性的。實(shí)施例實(shí)施例1.地塞米松磷酸鈉(sp-102)制劑測(cè)試樣品的制備本實(shí)施例描述了用于實(shí)施例2-5中詳述的物理和化學(xué)分析、溶解研究、體內(nèi)研究和組織病理學(xué)研究中的地塞米松磷酸鈉(sp-102)制劑。將地塞米松磷酸鈉、na2hpo4·7h2o、nah2po4·h2o和nacl組合在hplc級(jí)水中。緩慢加入透明質(zhì)酸鈉(ha，1.56mda)，并且將所得混合物攪拌過夜以得到透明無色凝膠。通常制備100ml的批量制劑。所使用的地塞米松磷酸鈉的量相當(dāng)于5.0mg/ml地塞米松。加入的透明質(zhì)酸鈉的量如表2所示來變化。表2.具有不同量的透明質(zhì)酸鈉的sp-102制劑的組成。本發(fā)明人先前描述了包含不溶性形式和可溶性形式的皮質(zhì)類固醇與增粘劑(諸如透明質(zhì)酸)組合的藥物組合物(pct國(guó)際公布號(hào)wo2014/116876)。如上所述，新的安全性建議限制了經(jīng)椎間孔注射中顆粒類固醇的使用。表3提供了本發(fā)明的制劑sp-102與顆粒制劑sp-101的比較。表3.制劑sp-101和sp-102的比較。實(shí)施例2.sp-102制劑的物理和化學(xué)分析本實(shí)施例描述了含有0.5％、0.75％、1.0％和1.25％透明質(zhì)酸鈉的sp-102制劑的物理和化學(xué)分析。樣品的外觀和測(cè)量的ph呈現(xiàn)于表4中。通過hplc對(duì)樣品中的地塞米松磷酸鈉的分析也呈現(xiàn)于表4中。表4.sp-102制劑的物理和化學(xué)分析。樣品外觀phhplc測(cè)定sp-102(0.5％ha)無色透明凝膠7.2未測(cè)量到sp-102(0.75％ha)無色透明凝膠7.2103.6％sp-102(1.0％ha)無色透明凝膠7.2107.7％sp-102(1.25％ha)無色透明凝膠7.2109.5％sp-102制劑的粘度使用帶有錐板cp-52軸和20rpm的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(5分鐘，25℃)的布氏粘度計(jì)來確定。粘度結(jié)果總結(jié)在表5中。表5.sp-102制劑的粘度。樣品粘度(cps)sp-102(0.5％ha)334sp-102(0.75％ha)1108sp-102(1.0％ha)2110sp-102(1.25％ha)3647實(shí)施例3.sp-102制劑的溶解研究本實(shí)施例描述了含有0.5％、0.75％、1.0％和1.25％透明質(zhì)酸鈉的sp-102制劑的溶解。使用具有槳的2型usp溶解裝置進(jìn)行溶解研究。將介質(zhì)(0.05m磷酸鹽緩沖液，ph7.0，0.5％-80)在25±2rpm(37±0.5℃)下攪拌。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)取出樣品(2ml)，并且通過hplc分析來分析地塞米松磷酸鈉含量。所使用的hplc條件如下：柱：watersxterrarp18柱，3.5μm，4.6×150mm流動(dòng)相(等度)：0.1％磷酸水溶液：乙腈(70:30)柱溫度：40℃自動(dòng)進(jìn)樣器溫度：環(huán)境溫度檢測(cè)：uv242nm流速：1ml/分鐘注射體積：10μl運(yùn)行時(shí)間：10分鐘稀釋劑：溶解介質(zhì)溶解研究的結(jié)果呈現(xiàn)于表6和表7中。表6.sp-102制劑的溶解曲線。*在250rpm下15分鐘無窮大。表7.sp-102制劑的溶解曲線(歸一化為完全溶解的無窮大)。表6和表7中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，樣品sp-102(0.5％ha)在20分鐘內(nèi)釋放大于90％的地塞米松磷酸鈉。在sp-102制劑中，釋放速率隨著透明質(zhì)酸鈉的量增加而降低。每個(gè)樣品在釋放介質(zhì)中以250rpm混合15分鐘后釋放所有的地塞米松磷酸鈉。然而，在25rpm下2小時(shí)后，樣品sp-102(1.25％ha)和sp-102(1.0％ha)中分別僅釋放約60％和80％的地塞米松磷酸鈉。數(shù)據(jù)還顯示透明質(zhì)酸鈉含量對(duì)研究的釋放曲線存在非線性依賴關(guān)系(圖1)。當(dāng)在缺乏0.5％-80的介質(zhì)中進(jìn)行溶解研究時(shí)，這些樣品獲得了相似的釋放曲線，這指示表面活性劑(-80)對(duì)sp-102制劑的釋放曲線沒有顯著影響(圖2)。實(shí)施例4.sp-102制劑的穩(wěn)定性研究本實(shí)施例描述了sp-102(1.25％ha)制劑的穩(wěn)定性。在加速條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究。老化后，通過hplc分析樣品并且評(píng)估雜質(zhì)(已知雜質(zhì)：地塞米松；未知雜質(zhì)：rrt0.97、rrt0.89、rrt1.47)。穩(wěn)定性結(jié)果作為對(duì)照(冷藏樣品)的百分比呈現(xiàn)。所使用的hplc條件如下：柱：watersxterrarpc18柱，5μm，4.6×250mm流動(dòng)相a(mpa)：0.02m甲酸銨流動(dòng)相b(mpb)：乙腈柱溫度：40℃檢測(cè)：uv242nm梯度條件：時(shí)間(分鐘)mpa(％)mpb(％)090102901020406024406024.19010309010注射體積：50μl運(yùn)行時(shí)間：30分鐘稀釋劑：0.02m甲酸銨中的30％乙腈穩(wěn)定性研究的結(jié)果呈現(xiàn)于表8中。表8.sp-102(1.25％ha)的穩(wěn)定性概述。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明sp-102(1.25％ha)在環(huán)境室溫下高達(dá)2.4個(gè)月或在50℃下至少34天是穩(wěn)定的，其中降解小于2％。已知雜質(zhì)(地塞米松)增加至1.1％，而未知雜質(zhì)(rrt1.47)增加至1.7％。sp-102(1.25％ha)的穩(wěn)定性與含有硫酸氫鈉(抗氧化劑)和芐醇(防腐劑)的商業(yè)地塞米松磷酸鈉的穩(wěn)定性相似。實(shí)施例5.sp-102制劑的體內(nèi)研究本實(shí)施例描述了含有0.5％、1.0％和1.25％透明質(zhì)酸鈉的sp-102制劑的體內(nèi)研究。使用兩只豬進(jìn)行體內(nèi)研究。在相同的解剖位置處進(jìn)入兩只動(dòng)物的硬膜外腔：在l4椎骨與l5椎骨之間以及在最后的胸椎與l1椎骨之間。將幾種測(cè)試制劑注射到硬膜外腔中。一些制劑單獨(dú)地注射，而其他制劑在手術(shù)室中混合。在手術(shù)室中混合的制劑為商業(yè)地塞米松(4mg/ml)和呈液體(300)或粉末形式的造影劑的組合。在注射測(cè)試制劑后，以15分鐘的間隔記錄幾個(gè)熒光鏡電影，以便監(jiān)測(cè)測(cè)試制劑在硬膜外腔中的擴(kuò)散。隨后將動(dòng)物改變位置成仰躺臥，并且在右股動(dòng)脈上接入塞爾丁格技術(shù)(seldingertechnique)之后，從左鎖骨下動(dòng)脈插入椎動(dòng)脈。使用椎動(dòng)脈遞送測(cè)試制劑，同時(shí)在腦中記錄熒光鏡電影，特別關(guān)注腦干。在一只動(dòng)物(動(dòng)物#1)中使用右椎動(dòng)脈，而在第二只動(dòng)物(動(dòng)物#2)中使用左椎動(dòng)脈。硬膜外注射時(shí)間進(jìn)程用三種單獨(dú)的制劑注射動(dòng)物#1。制劑如下：注射劑1(對(duì)照)：2ml的地塞米松磷酸鈉(4mg/ml)和647碘海醇(造影劑)。注射劑2：2mlsp-102(0.5％ha)和647mg碘海醇。注射劑3：2mlsp-102(1.25％ha)和647mg碘海醇。對(duì)于對(duì)照和對(duì)于制劑sp-102(0.5％ha)和sp-102(1.25％ha)，在動(dòng)物#1注射后立即記錄的注射后圖像示于圖3a-3c中。在注射后30分鐘和60分鐘記錄的對(duì)應(yīng)的圖像分別呈現(xiàn)于圖4a-4c和圖5a-5c中。對(duì)于對(duì)照和制劑sp-102(1.25％ha)，在注射后120分鐘記錄的圖像示于圖6a-6b中。最后，對(duì)于制劑sp-102(1.25％ha)的注射后180分鐘記錄的圖像示于圖7中。用兩種單獨(dú)的制劑注射動(dòng)物#2。制劑如下：注射劑1：2mlsp-102(1.0％ha)和647mg碘海醇。注射劑2：2mlsp-102(1.25％ha)和647mg碘海醇。對(duì)于制劑sp-102(1.0％ha)和sp-102(1.25％ha)，注射后立即記錄的注射后圖像示于圖8a-8b中。在注射后30分鐘、60分鐘和120分鐘記錄的對(duì)應(yīng)的圖像分別呈現(xiàn)于圖9a-9b、圖10a-10b和圖11a-11b中。最后，對(duì)于制劑sp-102(1.25％ha)的注射后180分鐘記錄的圖像示于圖12中。硬膜外注射時(shí)間進(jìn)程研究表明，sp-102(1.25％ha)定位至注射部位的時(shí)間段比商業(yè)產(chǎn)品顯著更長(zhǎng)。通過追蹤作為時(shí)間函數(shù)的可見造影染料的估計(jì)百分比，用圖形描繪了兩只動(dòng)物的注射后圖像(圖13)。顯然，透明質(zhì)酸鈉的添加引起地塞米松的停留時(shí)間以劑量依賴性方式延長(zhǎng)。sp-102(1.25％ha)的硬膜外停留半衰期為約110分鐘。相比之下，商業(yè)可注射類固醇產(chǎn)品(諸如depo-medrol和decadron)的硬膜外停留半衰期為約15分鐘(圖14)。實(shí)施例6.sp-102制劑的組織病理學(xué)研究通過肉眼病理學(xué)和組織病理學(xué)來分析來自實(shí)施例4的商業(yè)地塞米松和sp-102(1.25％ha)的注射劑。簡(jiǎn)而言之，尸檢包括檢查身體的外表面、所有孔竅以及胸腔和腹腔，包括其內(nèi)容物。還對(duì)大腦進(jìn)行了肉眼檢查。收集大腦并且將其浸入10％nbf(中性緩沖福爾馬林)中至少24小時(shí)。隨后，將切片切成4μm，用蘇木精和曙紅(h&e)染色，并且使用光學(xué)顯微鏡檢查。出血和/或壞死/梗死的觀察結(jié)果總結(jié)于表9中。病理學(xué)數(shù)據(jù)示出在注射商業(yè)地塞米松或sp-102(1.25％ha)后沒有感染或出血跡象。表9.商業(yè)地塞米松和sp-102(1.25％ha)的組織病理學(xué)。*評(píng)分：0，不存在；1，最?。?，輕微；3，中等；4，嚴(yán)重。當(dāng)前第1頁(yè)12