本發(fā)明大體涉及治療癌癥的療法和組合物，更具體涉及脾酪氨酸激酶(syk)抑制劑與b-細(xì)胞cll/淋巴瘤2(bcl-2)抑制劑的組合治療癌癥的用途。
背景技術(shù)：
：可用作抗癌劑的syk抑制劑包括entospletinib，其在phase2trialofentospletinib(gs-9973)，aselectivesykinhibitor,infollicularlymphoma(fl)，sharman等人，blood，124(21)，dec.6，2014中討論。抑制抗凋亡bcl蛋白的活性的多種化合物是本領(lǐng)域已知的。多種bcl-2-選擇性凋亡誘導(dǎo)化合物可用于治療癌癥。然而，一些bcl-2抑制劑可引起血小板減少癥且在臨床治療方面具有有限的用途(參見例如，zhang等人,celldeathanddifferentiation14：943–951，2007)。因此，仍然需要治療人的癌癥的替代療法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本文提供了治療癌癥的方法，其包括給藥syk抑制劑與bcl-2抑制劑的組合。在一些方面，提供了在需要的人中治療癌癥的方法，包括向所述人給藥治療有效量的syk抑制劑和治療有效量的bcl-2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述syk抑制劑為6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-嗎啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。在一些方案中，所述syk抑制劑為6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-嗎啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的甲磺酸鹽，或其水合物?？捎糜诒景l(fā)明方法的甲磺酸鹽和其制劑式的實(shí)例可參見u.s.2015/0038504(casteel等人)和u.s.2015/0038505(elford等人)。在一些實(shí)施方案中，所述bcl-2抑制劑為:(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氫-2h-吡喃-4-基-甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺)；4-(4-((4'-氯-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((4-((4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺；或4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((4-((4-嗎啉代-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺?；?苯甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還提供制品和試劑盒，其包含本文所述的syk抑制劑和bcl-2抑制劑。發(fā)明詳述以下描述闡述了示例性方法、參數(shù)等。然而，應(yīng)認(rèn)識(shí)到該描述不是用來限制本發(fā)明的范圍，而是作為示例性實(shí)施方案的描述提供。本文提供在需要的人中治療癌癥的方法，包括向所述人給藥治療有效量的syk抑制劑和治療有效量的bcl-2抑制劑。還提供包含syk抑制劑和bcl-2抑制劑的組合物(包括藥物組合物、制劑或單位劑量)、制品和試劑盒?；衔镌谝恍┓桨钢?，所述syk抑制劑為化合物a1，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物?；衔颽1具有以下結(jié)構(gòu)：在一些方案中，所述syk抑制劑為化合物a1的甲磺酸鹽，或其水合物。在一個(gè)變化形式中，化合物a1的甲磺酸鹽可為單-甲磺酸鹽或二甲磺酸鹽。在另一方案中，所述syk抑制劑為化合物a1的二甲磺酸鹽，一水合物?；衔颽1可根據(jù)美國(guó)專利號(hào)8,450,321中所述的方法合成?；衔颽1可稱為6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-嗎啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺或entospletinib。在具體實(shí)施方案中，使用式ia的化合物其為二甲磺酸鹽(msa)的晶形。在一些方案中，所述二甲磺酸鹽為u.s.2015/0038504(casteel等人)和u.s.2015/0038505(elford等人)中所述的多晶型物形式3。在一些方案中，使用多晶型物形式3，其具有的x-射線衍射(xrpd)圖包含以下2θ-反射(+0.2度)：13.8、16.9、22.9和26.1。在一些實(shí)施方案中，多晶型物形式3具有的x-射線衍射(xrpd)圖包含以下2θ-反射(+0.2度)的至少一個(gè)或多個(gè)；至少兩個(gè)或多個(gè)；或至少3個(gè)或多個(gè)：13.8、16.9、22.9和26.1。在一些方案中，使用casteel等人和elford等人所述的多晶型物形式7，其具有的x-射線衍射(xrpd)圖包含以下2θ-反射(+0.2度)：4.9、9.8和26.7。在一些實(shí)施方案中，多晶型物形式7具有的x-射線衍射(xrpd)圖包含以下2θ-反射(+0.2度)的至少一個(gè)或多個(gè)；或至少兩個(gè)或多個(gè)：4.9、9.8和26.7。術(shù)語“結(jié)晶”是指固相，其中物質(zhì)在分子水平上具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并給出具有確定峰的獨(dú)特的x射線衍射圖。當(dāng)充分加熱時(shí)，這種物質(zhì)也將表現(xiàn)出液體的性質(zhì)，但是從固體到液體的變化的特征在于相變，通常是一級(jí)(熔點(diǎn))。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的二甲磺酸鹽(ia)的多晶型物形式3基本上為晶體。在另一實(shí)施方案中，本文所述的二甲磺酸鹽(ia)的形式7基本上為晶體。在一些實(shí)施方案中，基本上為晶體的化合物具有的以晶形存在的化合物的組成大于50％；或大于55％；或大于60％；或大于65％；或大于70％；或大于75％；或大于80％；或大于85％；或大于90％；或大于95％，或大于99％。在其它實(shí)施方案中，基本上為晶體的化合物具有不超過約20％，或不超過約10％，或不超過約5％，或不超過約2％為無定形形式。在一些方案中，所述bcl-2抑制劑為化合物b1、化合物b2或化合物b3，或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔颾1具有以下結(jié)構(gòu)：化合物b2具有以下結(jié)構(gòu)：化合物b3具有以下結(jié)構(gòu)：在一些實(shí)施方案中，化合物b1，或其藥學(xué)上可接受的鹽，與化合物a1或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物組合使用。在其它實(shí)施方案中，化合物b2，或其藥學(xué)上可接受的鹽，與化合物a1或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物組合使用。在其它實(shí)施方案中，化合物b3，或其藥學(xué)上可接受的鹽，與化合物a1或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物組合使用?；衔颾1、b2和b3是可商購的，且它們的合成方法是本領(lǐng)域通常已知的。例如，化合物b1、b2和b3可根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2010/0305122，2007/0072860或2007/0027135合成。除了化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物b1也可稱為或鑒定為(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氫-2h-吡喃-4-基-甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺)、4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-n-[[3-硝基-4-[[(四氫-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺?；鵠-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺、abt-199、gdc0199或維奈妥拉(venetoclax)?？捎糜诒疚牡姆椒ê徒M合中的化合物b1的晶形可參見wo2012/071336(catron等人)。在本文的一些方案中，化合物b1使用的形式公開于wo2012/071336(catron等人)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿無水物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：6.3、7.1、9.0、9.5、12.5、14.5、14.7、15.9、16.9和18.9度2θ(wo2012/071336中的圖a)，且各峰±0.2度2θ。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿無水物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：5.8、7.7、8.3、9.9、13.0、13.3、14.2、15.3、16.6、17.9、18.3、19.8、20.7、21.2、21.9、22.5、23.6和24.1度2θ(wo2012/071336中的圖b)，各峰±0.2度2θ。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿水合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：5.8、7.6、7.9、10.7、11.7、14.0、15.3、15.8、17.4、18.3、19.9、20.4、20.7、22.5、24.9、25.8和26.7度2θ(wo2012/071336中的圖c)，各峰±0.2度2θ。在另一實(shí)施方案中，使用的晶形為化合物b1游離堿水合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：3.3、6.4、7.1、7.3、10.1、11.4、13.2、14.4、14.6、15.1、15.8、16.2、17.2、17.6、18.0、18.6、19.0、19.5、19.8、20.2、20.7、21.0、22.5、23.0、26.0、28.9和29.2度2θ(wo2012/071336中的圖d)，各峰±0.2度2θ。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿二氯甲烷溶劑合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：5.9、7.1、9.6、10.0、10.7、11.1、13.2、14.8和18.2度2θ、各峰±0.2度2θ(wo2012/071336中的圖e)。在另一實(shí)施方案，所述晶形為化合物b1游離堿二氯甲烷溶劑合物，其特征為單斜晶格類型和p21/n空間群，具有的晶胞長(zhǎng)度在三個(gè)軸為約(a)(b)(c)且三個(gè)晶胞角度為約(α)90.00°、(β)92.259°和(γ)90.00°，如wo2012/071336所述。在一個(gè)不同實(shí)施方案中所述晶形為化合物b1游離堿乙酸乙酯溶劑合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：5.8、7.1、9.5、9.9、10.6、11.6、13.1、13.8、14.8、16.0、17.9、20.2、21.2、23.2、24.4和26.4度2θ(wo2012/071336中的圖f)，各峰±0.2度2θ。在一個(gè)不同實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿乙酸乙酯溶劑合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：3.3、6.5、7.0、7.3、9.2、9.7、11.2、11.4、11.9、12.9、14.4、14.9、15.8、16.2、17.2、17.4、17.8、18.5、18.9、19.4、20.1、20.7、20.9、22.0、22.7、23.4、23.8、24.7、25.9、27.0和28.9度2θ(wo2012/071336中的圖g)，各峰±0.2度2θ。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿乙腈溶劑合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：5.8、7.4、7.6、10.2、13.0、13.6、14.9、16.4、17.0、17.5、18.2、19.4、19.7、20.4、21.0、21.2、21.8、22.4、22.9、24.2、24.3、26.1和29.2度2θ(wo2012/071336中的圖h)，各峰±0.2度2θ。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿乙腈溶劑合物，其特征為三斜晶格類型和pi空間群，具有的晶胞長(zhǎng)度在三個(gè)軸為約(a)(b)(c)且三個(gè)晶胞角度為約(α)92.746°，(β)95.941°和(γ)113.833°，如wo2012/071336所述。在另一實(shí)施方案，所述晶形為化合物b1游離堿乙腈溶劑合物，其特征為當(dāng)在約25℃使用輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：6.4、6.9、7.7、8.8、9.4、11.1、12.3、12.8、16.5、17.0、17.4、18.3、18.6、19.0、19.2、20.3、21.6、22.3、22.9和23.7度2θ(wo2012/071336中的圖i)，各峰±0.2度2θ。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿丙酮溶劑合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：6.0、6.8、8.0、9.0、9.7、11.2、11.9、12.6、14.7、15.0、15.2、15.8、16.4、16.6、17.6、17.8、17.9、18.7、20.2、20.8、21.6、22.2、22.6、23.3、23.8、24.0、24.4、26.8、27.1、28.0和28.2度2θ(wo2012/071336中的圖j)，各峰±0.2度2θ。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1鹽酸鹽，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：5.1、5.9、7.7、9.9、10.2、10.8、13.6、14.0、15.4、15.9、16.2、17.6、18.3、18.7,19.7、19.9、20.1、20.4、20.7、20.9、22.9和26.2度2θ(wo2012/071336中的圖k)，各峰±0.2度2θ。在一個(gè)不同實(shí)施方案中所述晶形為化合物b1游離堿鹽酸鹽，其特征為三斜晶格類型和p1空間群，具有的晶胞長(zhǎng)度在三個(gè)軸為約(a)(b)(c)且三個(gè)晶胞角度為約(α)76.540°，(β)87.159°和(γ)70.074°，如wo2012/071336所述。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿鹽酸鹽水合物，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：4.6、8.7、9.6、9.9、12.3、14.9、15.7、17.6、18.1、18.4、19.3、19.6、21.0、23.3、23.9、24.8、26.5、27.2、27.4、29.0和30.1度2θ(wo2012/071336中的圖l)，各峰±0.2度2θ。在一個(gè)不同實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿硫酸鹽，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：4.8、7.7、8.3、9.7、10.2、12.0、12.6、14.5、15.4、17.4、17.9、18.4、19.1、19.5、21.0、22.4、23.3、23.9、25.1和26.8度2θ(wo2012/071336中的圖m)，各峰±0.2度2θ。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為化合物b1游離堿四氫呋喃，其特征為，當(dāng)在約25℃使用cuka輻射以測(cè)量時(shí)，粉末x-射線衍射圖具有至少一個(gè)選自位于以下的峰：4.0、4.6、8.0、8.5、9.4、14.6、17.1、17.4、17.8、18.1、19.2、19.5、20.1、20.4、20.5和21.7度2θ(wo2012/071336中的圖n)，各峰±0.2度2θ。化合物b2可稱為或鑒定為4-(4-((4'-氯-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((4-((4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-硝基苯基)磺?；?苯甲酰胺；4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-n-[[4-[[(1r)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-苯甲酰胺；或abt-737。化合物b3可稱為或鑒定為(r)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((4-((4-嗎啉代-1-(苯基硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?；?苯基)磺酰基)苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基]甲基}-1-哌嗪基)-n-[(4-{[(2r)-4-(4-嗎啉基)-1-(苯基硫基)-2-丁基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基)磺?；鵠苯甲酰胺、navitoclax、或abt-263。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物b3用作abt-263二hcl鹽，如u.s.2010/0305125(borchardt)中所述。在其它實(shí)施方案中，化合物b3以u(píng).s.2011/0071151(zhang等人)教導(dǎo)的晶形使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物b3為固體晶形的abt-263游離堿，如u.s.2011/0071151(zhang等人)教導(dǎo)。在另一實(shí)施方案中，化合物b3為abt-263游離堿形式i，其特征至少為在以下位置任一個(gè)或多個(gè)的粉末x-射線衍射峰：6.21、6.72、12.17、18.03和20.10°28，±0.2°2θ，如u.s.2011/0071151教導(dǎo)。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為形式iabt-263游離堿，其特征至少為在以下各位置的粉末x-射線衍射峰：6.21、6.72、9.66、10.92、11.34、12.17、14.28、16.40、16.95、17.81、18.03、18.47、19.32、20.10和21.87°28，±0.2°2θ，如u.s.2011/0071151教導(dǎo)。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為形式iiabt-263游離堿，其特征至少為在以下位置任一個(gè)或多個(gè)的粉末x-射線衍射峰：5.79，8.60，12.76，15.00和20.56°28，±0.2°2θ，如u.s.2011/0071151教導(dǎo)。在另一實(shí)施方案中，所述晶形為形式iiabt-263游離堿，其特征至少為在以下各位置的粉末x-射線衍射峰：5.79、8.60、9.34、10.79、11.36、11.59、12.76、13.23、13.73、14.01、14.72、15.00、16.28、17.07、17.48、18.75、19.34、19.71、20.56和21.35°28，±0.2°2θ，如u.s.2011/0071151教導(dǎo)。在一個(gè)變化形式中，所述bcl-2抑制劑為(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氫-2h-吡喃-4-基-甲基)氨基]苯基}磺?；?-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方案中，所述bcl-2抑制劑為4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)甲基]-1-哌嗪基]-n-[[4-[[(1r)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺?；鵠苯甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方案中，所述bcl-2抑制劑為4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環(huán)己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-n-[[4-[[(1r)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]氨基]-3[(三氟甲基)磺?；鵠苯基]磺酰基]苯甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽?？捎糜诒疚乃龅慕M合、方法和試劑盒中的其它bcl-2抑制劑包括選自以下的那些：abt-263、維奈妥拉(abt-199)、abt-737和at-101(gossypol)、阿樸棉子酚、tw-37、g3139(genasense或奧利默森)、obatoclax、sabutoclax、ha14-1、抗霉素a和s44563。本文提供的化合物名稱使用chembiodrawultra12.0命名。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以使用各種通常認(rèn)可的命名系統(tǒng)和符號(hào)來命名或識(shí)別該化合物。舉例來說，該化合物可以用常用名稱、系統(tǒng)或非系統(tǒng)名稱命名或標(biāo)識(shí)。在化學(xué)領(lǐng)域中通常認(rèn)可的命名系統(tǒng)和符號(hào)包括例如化學(xué)文摘服務(wù)(cas)，chembiodrawultra和國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(iupac)。本文還提供本文詳述的同位素標(biāo)記形式的化合物。同位素標(biāo)記的化合物具有本發(fā)明給出的化學(xué)式所描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代。可摻入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。提供本發(fā)明的各種同位素標(biāo)記的化合物，例如引入放射性同位素例如3h、13c和14c的那些。這種同位素標(biāo)記的化合物或其鹽可用于代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、檢測(cè)或成像技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(spect)，包括藥物或底物組織分布測(cè)定或用于受試者(例如人)的放射性治療。對(duì)于同位素標(biāo)記的本文所述的化合物還提供任何藥學(xué)上可接受的鹽、或水合物，視情形而定。在一些方案中，本文公開的化合物可進(jìn)行變化以使得碳原子所連接的1至n個(gè)氫被氘代替，其中n為該分子中的氫數(shù)。這種化合物可表現(xiàn)出增加的代謝抗性，并因此當(dāng)給藥至哺乳動(dòng)物時(shí)，用于提高所述化合物的半衰期。參見，例如，foster，“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”,trendspharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。這種化合物通過本領(lǐng)域熟知的方式合成，例如通過采用其中一或多個(gè)氫已被氘代替的起始原料。氘標(biāo)記的或取代的本發(fā)明治療性化合物可具有改善的dmpk(藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué))性質(zhì)，涉及吸收、分布、代謝和排泄(adme)。被較重的同位素(例如氘)取代可能由于更高的代謝穩(wěn)定性而提供一定的治療優(yōu)勢(shì)，例如增加的體內(nèi)半衰期、減少的劑量需求和/或治療指數(shù)的改善。18f標(biāo)記的化合物可用于pet或spect研究。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通常可通過實(shí)施下述反應(yīng)式或?qū)嵤├爸苽渲泄_的操作制備，其用易得的同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑。應(yīng)理解，在上下文中，氘被認(rèn)為是本文提供的化合物的取代基。這種較重的同位素(尤其是氘)的濃度可用同位素富集因子來定義。在本發(fā)明化合物中，未用特定同位素具體指定的任意原子意指該原子的任何穩(wěn)定的同位素。除非另外提及，當(dāng)一個(gè)位置被具體指定為“h”或“氫”時(shí)，則該位置應(yīng)理解為具有天然豐度同位素組成的氫。因此，在本發(fā)明的化合物中，被具體指定為氘(d)的任意原子意指氘。治療方法本文所述的syk和bcl-2抑制劑可用于組合治療。因此，本文提供在需要的人中治療癌癥的方法，包括向所述人給藥治療有效量的本文所述的syk抑制劑和治療有效量的bcl-2抑制劑。在一些方案中，“治療”或“治”是為了獲得有益或所需結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的方法。有益或所需的臨床結(jié)果可包括以下中的一種或多種：(i)抑制疾病或病癥(例如，減少由疾病或病癥引起的一種或多種癥狀和/或減少疾病或病癥的程度)；(ii)減緩或阻止與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種臨床癥狀的發(fā)展(例如，穩(wěn)定疾病或病癥，預(yù)防或延緩疾病或病癥的惡化或進(jìn)展)和/或預(yù)防或延遲疾病或病癥的傳播(如轉(zhuǎn)移))；和/或(iii)減輕疾病，即導(dǎo)致臨床癥狀的消退(例如，改善疾病狀態(tài)，提供疾病或病癥的部分或全部緩解，增強(qiáng)另一種藥物的作用，延緩疾病進(jìn)展，增加生活質(zhì)量和/或延長(zhǎng)生存)。在一些方案中，“延遲”疾病或病癥的發(fā)展是指推遲、阻礙、減緩、延緩、穩(wěn)定和/或延期所述疾病或病癥的發(fā)展。該延遲可為不同的時(shí)間長(zhǎng)度，其取決于所述疾病或病癥的病史，和/或所治療的受試者。例如，“延遲”疾病或病癥的發(fā)展的方法是指，相比于未使用該方法，降低在給定時(shí)限疾病或病癥發(fā)展的概率和/或降低在給定時(shí)限疾病或病癥的嚴(yán)重程度的方法。這種比較通常是基于臨床研究，其利用統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著量的受試者。疾病或病癥的發(fā)展可使用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測(cè)，例如常規(guī)身體檢查、乳房x射線攝影術(shù)、成像或活組織檢查。發(fā)展也可指可能最初檢測(cè)不到的疾病或病癥的進(jìn)展并包括發(fā)生、復(fù)發(fā)和發(fā)作。癌癥在一些實(shí)施方案中，所述癌癥為癌，肉瘤，黑素瘤，淋巴瘤或白血病。在其它實(shí)施方案中，所述癌癥為血液惡性腫瘤。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥為白血病(例如，慢性淋巴細(xì)胞性白血病)，淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)，或多發(fā)性骨髓瘤。在其它實(shí)施方案中，所述癌癥為實(shí)體瘤。在一些方案中，所述癌癥為小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤(inhl)、難治性inhl、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、成免疫細(xì)胞性大細(xì)胞淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、脾邊緣區(qū)b-細(xì)胞淋巴瘤(+/-絨毛淋巴細(xì)胞)、結(jié)節(jié)性邊緣區(qū)淋巴瘤(+/-單核細(xì)胞樣b-細(xì)胞)、粘膜-相關(guān)的淋巴樣組織類型的淋巴結(jié)外邊緣區(qū)b-細(xì)胞淋巴瘤、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)外t-細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性t-細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、b-細(xì)胞淋巴瘤、彌漫型大b-細(xì)胞淋巴瘤、縱隔大b-細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大b-細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、小無裂細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、t-細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病、b-細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病、b-細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、青少年粒單核細(xì)胞白血病、微小殘留病變、毛細(xì)胞性白血病、原發(fā)性骨髓纖維化、繼發(fā)性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性疾病、或waldestrom巨球蛋白血癥。在其它變化形式中，所述癌癥為胰腺癌、泌尿道癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、頭頸癌、黑素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、cns癌、腦腫瘤(例如、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成人多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和成人多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腹腔積液、惡性胸腔積液、間皮瘤、wilms腫瘤、滋養(yǎng)層腫瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、粘液樣癌(myxoidcarcinoma)、圓形細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、食管鱗狀上皮細(xì)胞癌、口腔癌、腎上腺皮質(zhì)癌、或產(chǎn)生acth的腫瘤。受試者所述需要的人可為患有或嫌疑患有癌癥的個(gè)體。在一些方案中，所述人是有發(fā)展癌癥風(fēng)險(xiǎn)的人(例如，遺傳上或在其他方面傾向于發(fā)展癌癥的人)和已診斷或未診斷患有所述癌癥的人。如本文所用，“有風(fēng)險(xiǎn)的”受試者是指有發(fā)展癌癥(例如，血液惡性腫瘤)風(fēng)險(xiǎn)的受試者。所述受試者可能在本文所述治療方法之前已患有可檢測(cè)疾病或者可能未患有可檢測(cè)疾病，以及可能已表現(xiàn)出或可能未表現(xiàn)出可檢測(cè)疾病。有風(fēng)險(xiǎn)的受試者可能具有一種或多種所謂的危險(xiǎn)因素，其為與如本文所述的癌癥的發(fā)展相關(guān)的可測(cè)參數(shù)。具有一種或多種這些危險(xiǎn)因素的受試者比沒有這些危險(xiǎn)因素的個(gè)體具有更高發(fā)展癌癥的概率。這些危險(xiǎn)因素可包括，例如，年齡、性別、種族、飲食、先前病史、先兆疾病(precursordisease)的存在、基因(例如，遺傳)原因和環(huán)境暴露。在一些實(shí)施方案中，有患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的人包括，例如，其親屬已經(jīng)歷這一疾病的人，和通過基因或生化標(biāo)記物分析確定風(fēng)險(xiǎn)的那些。之前患癌癥的歷史也可以是例如癌癥復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。在一些實(shí)施方案中，本文提供了治療與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀(例如，血液惡性腫瘤)的人的方法。在一些實(shí)施方案中，人處于癌癥的早期階段。在其他實(shí)施方案中，人處于癌癥的晚期階段。在一些實(shí)施方案中，本文提供了一種治療正在進(jìn)行一種或多種用于治療癌癥(例如，血液惡性腫瘤)的標(biāo)準(zhǔn)療法，例如化療、放射治療、免疫療法和/或手術(shù)的人的方法。因此，在一些前述實(shí)施方案中，如本文所述的syk抑制劑和bcl-2抑制劑的組合可以在施用化療、放射治療、免疫治療和/或手術(shù)之前、期間或之后施用。在另一方面，本文提供了一種治療對(duì)于癌癥治療“難治”或在癌癥治療后“復(fù)發(fā)”(例如，血液惡性腫瘤)的人的方法。對(duì)于抗癌治療“難治”的受試者意味著他們對(duì)特定治療沒有反應(yīng)，也稱為抗性。癌癥可能對(duì)治療從開始治療就有抗性，或者可能在治療過程中變得有抗性，例如治療后顯示對(duì)癌癥有一定的作用，但不足以被認(rèn)為是緩解或部分緩解?！皬?fù)發(fā)”的受試者意味著癌癥已經(jīng)重現(xiàn)，或者癌癥的體征和癥狀在一段時(shí)間的改善之后重現(xiàn)，例如，在治療已經(jīng)顯示癌癥有效地減少后，例如在受試者處于緩解或部分緩解之后。在一些方案中，所述人為(i)至少一種抗癌療法難以治愈的，或(ii)在用至少一種抗癌療法治療后復(fù)發(fā)的，或(i)和(ii)兩者。在一些實(shí)施方案中，所述人是至少兩種、至少三種或至少四種抗癌療法(包括，例如，標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)性的化療)難以治愈的。在一些實(shí)施方案中，受試者是具有對(duì)syk活性有反應(yīng)的癌癥的人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是具有表達(dá)syk的實(shí)體癌腫瘤的人。在一些實(shí)施方案中，受試者是具有17p缺失、tp53突變、notch1、sf3b1突變、11q缺失或其任何組合的人。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是具有17p缺失、tp53突變或其組合的人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是具有notch1、sf3b1突變、11q缺失或其任何組合的人。在另一方面，提供了使(i)對(duì)于至少一種化療難治或(ii)在用化療治療后復(fù)發(fā)或具有(i)和(ii)兩者的人敏化的方法，其中所述方法包括將如本文所述的syk抑制劑與bcl-2抑制劑的組合施用于人。被敏化的人是對(duì)本發(fā)明所述的syk抑制劑與bcl-2抑制劑的組合給藥有響應(yīng)的人，或者對(duì)這種治療沒有發(fā)生抗藥性的人。在另一方面，本文提供了用于治療具有共病(comorbidity)的癌癥的人的方法，其中所述治療在治療該共病中也是有效的。癌癥的“共病”是與癌癥同時(shí)發(fā)生的疾病。治療有效量在一些變化形式中，治療有效量是指當(dāng)給予需要這種治療的受試者(例如人)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)如下文所定義的治療的量。治療有效量將根據(jù)受試者和治療的疾病狀況、受試者的體重和年齡、疾病狀況的嚴(yán)重程度、給藥方式等而變化，其可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。例如，在一個(gè)變化形式中，化合物a1或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療有效量是足以調(diào)節(jié)syk表達(dá)的量，從而治療患有某種適應(yīng)癥的人，或改善或減輕現(xiàn)有適應(yīng)癥的癥狀。在一個(gè)變化形式中，化合物b1、化合物b2或化合物b3或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效量是足以調(diào)節(jié)抗凋亡bcl-2蛋白的活性的量，從而治療患有適應(yīng)癥的人，或改善或減輕現(xiàn)有適應(yīng)癥的癥狀。在另一個(gè)變化形式中，syk抑制劑(例如化合物a1)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的治療有效量可以是足以降低對(duì)syk活性的抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的癥狀的量。在另一個(gè)變化形式中，bcl-2抑制劑如化合物b1、化合物b2或化合物b3或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效量可以是足以降低抗凋亡bcl-2蛋白的活性的量。syk和bcl-2抑制劑的治療有效量也可以基于從本領(lǐng)域已知的測(cè)定獲得的數(shù)據(jù)來確定，包括例如以下實(shí)施例1中所述的凋亡測(cè)定。在一個(gè)變化形式中，syk抑制劑的治療有效量是相當(dāng)于用10％血清進(jìn)行的凋亡測(cè)定中使用30nmol至700nmol的syk抑制劑的劑量。在一個(gè)方案中，bcl-2抑制劑的治療有效量是相當(dāng)于用10％血清進(jìn)行的凋亡測(cè)定中使用1nmol至200nmol的bcl-2抑制劑的劑量。在另一個(gè)變化形式中，將syk抑制劑(例如化合物a1)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物以導(dǎo)致約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約90％、約95％或約99％的syk靶抑制的劑量給藥于人。在另一個(gè)變化形式中，將bcl-2抑制劑，例如化合物b1、化合物b2或化合物b3或其藥學(xué)上可接受的鹽以導(dǎo)致約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約90％、約95％或約99％的bcl-2靶抑制的劑量給藥于人。在一些變化形式中，所述syk抑制劑，如化合物a1、或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，以100mg至1200mg、100mg至800mg、100mg至600mg、100mg至400mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、或約800mg的劑量給藥于人。在一些變化形式中，所述bcl-2抑制劑，如化合物b1、化合物b2或化合物b3，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以約20mg至1,200mg、約20mg至1,000mg、約20mg至800mg、約20mg至500mg、約100mg至400mg、約100mg至200mg、約20mg、約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約1,000mg、或約1,200mg的日劑量給藥于人。syk和bcl-2抑制劑的治療有效量可以單劑量或多劑量提供以達(dá)到所需的治療終點(diǎn)。如本文所用，“劑量”是指每次由人類攝取的活性成分的總量。給藥例如上述口服給藥的劑量可以每天一次(qd)、每日兩次(bid)、每日三次、每日四次或每日四次以上施用。在一些實(shí)施方案中，syk和/或bcl-2抑制劑可以每天施用一次。在一些實(shí)施方案中，syk和/或bcl-2抑制劑可以每天兩次施用。給藥可以使用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法來施用syk抑制劑(例如化合物a1)和bcl-2抑制劑(例如化合物b1，化合物b2和化合物b3)。例如，化合物可以含服、眼內(nèi)、口服、滲透、腸胃外(肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下)、直腸、局部、經(jīng)皮或陰道給藥。此外，在某些變化形式中，本文所述的syk抑制劑可以在本文所述的bcl-2抑制劑之前、之后或同時(shí)施用。藥物組合物syk和bcl-2抑制劑可以以藥物組合物的形式施用。例如，在一些變化形式中，本文所述的syk抑制劑可以存在于包含syk抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的媒介物的藥物組合物中。在一些方案中，本文所述的bcl-2抑制劑可以存在于包含bcl-2抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的媒介物的藥物組合物中。藥學(xué)上可接受的媒介物可以包括藥學(xué)上可接受的載體、輔料和/或賦形劑，并且其它成分可被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的，只要它們與制劑的其它成分相容并且對(duì)其接受者無害。因此，本公開內(nèi)容提供藥物組合物，其含有本文所述的syk和bcl-2抑制劑，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的媒介物，例如賦形劑、載體，包括惰性固體稀釋劑和填充劑，稀釋劑，包括無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑、滲透促進(jìn)劑、增溶劑和輔料。該藥物組合物可以單獨(dú)施用或與其它治療劑組合施用。這樣的組合物以制藥領(lǐng)域眾所周知的方式制備(參見，例如，remington’spharmaceuticalsciences，macepublishingco.，philadelphia，pa17thed.(1985)；和modernpharmaceutics，marceldekker，inc.3rded.(g.s.banker&c.t.rhodes，eds.)。所述藥物組合物可以單劑量或多劑量，通過具有相似用途的藥劑的任意可接受的給藥方式進(jìn)行給藥，包括直腸、口腔、鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑，通過動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、胃腸外、肌內(nèi)、皮下、口服、局部、作為吸入劑、或經(jīng)由浸漬或涂覆裝的置例如支架，或插入動(dòng)脈的圓柱形聚合物。在一些實(shí)施方案中，本文所述的藥物組合物以單位劑型配制。術(shù)語“單位劑型”是指適合于人類受試者的單位劑量的物理上離散的單位，每種單位含有計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，與合適的藥物賦形劑結(jié)合。每個(gè)單位劑型包含治療有效量的所涉及的所述活性藥物，包括涉及化合物a1、化合物b1、化合物b2或化合物b3或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的單位劑型的那些。在一些變化形式中，本文所述的藥物組合物是片劑、膠囊或安瓿的形式。在某些實(shí)施方案中，本文所述的syk抑制劑，如化合物a1或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，配制為片劑。在一些方案中，該片劑可包含化合物a1的甲磺酸鹽，如其單-甲磺酸鹽或二甲磺酸鹽，或其水合物。這種包含化合物a1的片劑，例如，可通過本領(lǐng)域合適的已知方法，如噴霧干燥和?；?例如，干法制粒)制備。制品和試劑盒包含如本文所述的syk抑制劑的組合物(包括例如制劑和單位劑量)以及包含如本文所述的bcl-2抑制劑的組合物可以制備并置于合適的容器中，并標(biāo)記用于治療指示的病癥。因此，還提供了制品，例如如本文所述的包含syk抑制劑的單位劑型和bcl-2抑制劑的單位劑型的容器，以及含有使用該化合物的指示的標(biāo)簽。在一些實(shí)施方案中，所述制品是包含(i)如本文所述的syk抑制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑的單位劑型；和(ii)如本文所述的bcl-2抑制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑的單位劑型的容器。在一個(gè)實(shí)施方案中，syk抑制劑和bcl-2抑制劑二者的單位劑型是片劑。試劑盒也被考慮。例如，試劑盒可以包含如本文所述的syk抑制劑的單位劑型，和含如本文所述的bcl-2抑制劑的組合物，以及包含治療醫(yī)學(xué)病癥的組合物的使用指示的包裝說明書。在一些實(shí)施方案中，試劑盒包含(i)如本文所述的syk抑制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑的單位劑型；和(ii)如本文所述的bcl-2抑制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔料或賦形劑的單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，syk抑制劑和bcl-2抑制劑二者的單位劑型是片劑。用于試劑盒的說明書可以是用于治療癌癥，包括例如血液惡性腫瘤，如本文進(jìn)一步描述的那樣。組合治療在本公開內(nèi)容中，在一些方面，本文所述的涉及化合物a1與化合物b1、化合物b2或化合物b3的使用的組合療法和方法可以與選自以下的其它一種或多種試劑一起使用或進(jìn)一步組合：化療劑、抗癌劑、抗血管形成劑、抗纖維化劑、免疫治療劑、治療用抗體、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗增殖劑，或其任意組合。本文所述的組合治療和方法可以與一種或多種以下的其它治療劑一起使用或組合：腺苷a2b受體(a2b)抑制劑、bet-溴結(jié)構(gòu)域4(brd4)抑制劑、異檸檬酸脫氫酶1(idh1)抑制劑、ikk抑制劑、蛋白激酶c(pkc)活化劑或抑制劑、tpl2抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶1(tbk1)抑制劑，激活或再活化潛伏的人免疫缺陷病毒(hiv)的試劑如帕比司他或羅米地辛、抗cd20抗體如奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、抗pd-1抗體如nivolimumab(bms-936558、mdx1106、或mk-34775)和抗pd-l1抗體如bms-936559、mpdl3280a、medi4736、msb0010718c和mdx1105-01。本文所述的組合治療和方法和其它一種或多種治療劑(例如a2b抑制劑、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ask)抑制劑、布魯頓酪氨酸激酶(btk，bruton’styrosinekinase)抑制劑、brd4抑制劑、盤狀結(jié)構(gòu)域受體1(ddr1)抑制劑、組蛋白脫乙?；?hdac)抑制劑、異檸檬酸脫氫酶(idh)抑制劑、janus激酶(jak)抑制劑、賴氨酰氧化酶-樣蛋白2(loxl2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶9(mmp9)抑制劑、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑、pkc活化劑或抑制劑、脾酪氨酸激酶(syk)抑制劑、tpl2抑制劑或tbk抑制劑)可進(jìn)一步與化療劑、抗癌劑、抗血管形成劑、抗纖維化劑、免疫治療劑、治療用抗體、放射治療劑、抗腫瘤劑，或其任意組合一起使用或組合?；焺┤绫疚乃?，術(shù)語“化療劑”或“化學(xué)治療”(或在化療劑治療情況下的“化學(xué)療法”)意在包括用于治療癌癥的任何非蛋白質(zhì)(即非肽)化學(xué)化合物?；焺┛捎善渥饔脵C(jī)理分類為例如下組：抗代謝/抗癌劑，例如嘧啶類似物氟尿苷、卡培他濱和阿糖胞苷；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑和相關(guān)抑制劑；抗增殖/抗有絲分裂劑，包含天然產(chǎn)物例如長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿)和微管蛋白抑制劑例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、長(zhǎng)春堿、諾考達(dá)唑、埃坡霉素(epothilone)、長(zhǎng)春瑞濱和表鬼臼毒素(依托泊苷，替尼泊苷)；dna破壞劑如放線菌素、安吖啶、白消安、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺放線菌素d、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、異環(huán)磷酰胺、美法侖、氮芥(merchlorethamine)、絲裂霉素、米托蒽醌、亞硝基脲、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷和三亞乙基硫代磷酰胺；抗生素如放線菌素d、柔紅霉素、多柔比星、伊達(dá)比星、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素；酶如l-天門冬酰胺酶，其全身性代謝l-天冬酰胺和消滅沒有能力合成其自身天冬酰胺的細(xì)胞；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥、環(huán)磷酰胺和類似物(美法侖，苯丁酸氮芥，六甲蜜胺和塞替派)，烷基亞硝基脲(卡莫司汀)和類似物，鏈佐星，和三氮烯(達(dá)卡巴嗪)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物如葉酸類似物(甲氨蝶呤)；鉑配位復(fù)合物(順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)和卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦和氨魯米特；激素，激素類似物(雌激素，他莫昔芬，戈舍瑞林，比卡魯胺和尼魯米特)，和芳香酶抑制劑(來曲唑和阿那曲唑)；抗凝血?jiǎng)┤绺嗡?，合成性肝素鹽，和凝血酶的其它抑制劑；纖維蛋白溶解劑如組織纖溶酶原活化劑，鏈激酶，尿激酶，阿司匹林，雙嘧達(dá)莫，噻氯匹定和氯吡格雷；抗轉(zhuǎn)移劑；抑分泌劑(布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制劑他克莫司、西羅莫司、硫唑嘌呤和霉酚酸酯；化合物(tnp-470，染料木黃酮)和生長(zhǎng)因子抑制劑(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑)；血管緊張素受體阻斷劑，一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體如曲妥單抗和利妥昔單抗；細(xì)胞周期抑制劑和分化誘導(dǎo)劑如維甲酸；抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(多柔比星，柔紅霉素，放線菌素d，替尼泊苷，表柔比星，依托泊苷，伊達(dá)比星，伊立替康，米托蒽醌，拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵?和皮質(zhì)類固醇(可的松，地塞米松，氫化可的松，甲基潑尼松龍，潑尼松和潑尼松龍)；生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；功能障礙誘導(dǎo)劑；毒素如霍亂毒素，蓖麻毒素，假單胞菌屬外毒素，百日咳博德特菌腺苷酸環(huán)化酶毒素(bordetellapertussisadenylatecyclasetoxin)，白喉毒素和胱天蛋白酶活化劑；和染色質(zhì)。化療劑的其它實(shí)例包括:烷化劑如塞替派和環(huán)磷酰胺烷基磺酸酯諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亞胺嗪(triethylenemelamine)、三亞乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝內(nèi)酯(acetogenin)，尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone)；喜樹堿，包括合成性類似物托泊替康(topotecan)；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；cc-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成性類似物；cryptophycins，特別是cryptophycin1和cryptophycin8；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin，包括合成性類似物kw-2189和cb1-tm1；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司?。豢股厝缦┒?enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1i、刺孢霉素phii1)；蒽環(huán)類抗生素(dynemicin)，包括dynemicina；二膦酸鹽(bisphosphonate)如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色團(tuán)(neocarzinostatinchromophore)和相關(guān)色蛋白烯二炔抗生素生色團(tuán)(enediyneantibioticchromophore)、aclacinomysin、放線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素、放線菌素c(cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線菌素d(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-l-norleucine)、多柔比星(包括嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊達(dá)比星、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素如絲裂霉素c、麥考酚酸(mycophenolicacid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌羅霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代謝物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類似物如二甲葉酸、甲氨喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鳥苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睪酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺素(anti-adrenal)如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑(folicacidreplenisher)如亞葉酸(frolinicacid)；單端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是t-2毒素、verracurina、桿孢菌素a和anguidine)；紫衫烷，例如例如紫杉醇和多西他賽鉑類似物，例如順鉑和卡鉑；醋葡醛內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊達(dá)曲殺(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptiniumacetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵(galliumnitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氫葉酸；氯尼達(dá)明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌劑(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖k(psk)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；烏拉坦；長(zhǎng)春地辛；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；環(huán)磷酰胺；塞替派；苯丁酸氮芥；吉西他濱6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；氨甲喋呤；長(zhǎng)春堿；鉑；依托泊苷(vp-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿(vancristine)；長(zhǎng)春瑞濱諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達(dá)曲殺(edatrexate)；柔紅霉素；氨基喋呤；希羅達(dá)(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；cpt-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylornithine,dmfo)；類視黃醇(retinoid)如視黃酸(retinoicacid)；卡培他濱(capecitabine)；folfiri(氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸和伊立替康)；和上述任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物。抗激素劑在"化療劑"定義中還包括抗激素劑如抗雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serms)、酶芳香酶抑制劑、抗雄激素，和用于調(diào)節(jié)或抑制對(duì)腫瘤的激素作用的上述任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、酸或衍生物?？勾萍に仡惡蛃erms的實(shí)例包括，例如，他莫昔芬(包括nolvadextm)，雷洛昔芬，屈洛昔芬，4-羥基他莫昔芬，曲沃昔芬，雷洛西芬，ly117018，奧那司酮和托瑞米芬酶芳香酶抑制劑調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素的產(chǎn)生。實(shí)例包括4(5)-咪唑、氨魯米特、乙酸甲地孕酮依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑來曲唑和阿那曲唑抗雄激素的實(shí)例包括氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺，亮丙瑞林和戈舍瑞林?？寡苄纬蓜┛寡苄纬蓜┌?，但不限于，類視黃醇及其衍生物，2-甲氧基雌二醇、舒拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-1的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1、纖溶酶原激活物抑制劑-2、軟骨衍生的抑制劑、紫杉醇(蛋白結(jié)合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化殼多糖衍生物(從雪花蟹殼中制備)、硫酸化多糖肽多糖復(fù)合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物，包括例如脯氨酸類似物((1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(laca)、順羥基脯氨酸、d,i-3,4-脫氫脯氨酸、硫雜脯氨酸(thiaproline)、α,α'-聯(lián)吡啶、β-氨基丙腈富馬酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3h)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2-巨球蛋白血清、雞金屬蛋白酶-3的抑制劑(chimp-3)、糜蛋白酶抑制素、β-環(huán)糊精十四硫酸酯、eponemycin；煙曲霉素、硫代蘋果酸金鈉、d-青霉胺(cdpt)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖溶酶、比生群、氯苯扎利二鈉、n-2-羧基苯基-4-氯鄰氨苯甲酸二鈉或"cca"、沙利度胺；血管抑制性類固醇、羧基氨基咪唑；金屬蛋白酶抑制劑如bb94。其他抗血管生成劑包含抗體，優(yōu)選針對(duì)下述血管生長(zhǎng)因子的單克隆抗體：β-fgf、α-fgf、fgf-5、vegf同工型、vegf-c、hgf/sf和ang-1/ang-2?？估w維化劑抗纖維化劑包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(bapn)，以及以下公開的化合物：us4965288，其涉及賴氨酰氧化酶抑制劑及其在治療與膠原異常沉積相關(guān)的疾病和病癥的用途，和us4997854，其涉及抑制lox以治療多種病理纖維化狀態(tài)的化合物，其在此引入作為參考。其它示例性抑制劑描述于us4943593(其涉及化合物如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺)、us5021456、us5059714、us5120764、us5182297、us5252608(其涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺，和us2004-0248871，其在此引入作為參考。示例性抗纖維化劑還包括與賴氨酰氧化酶的活性位點(diǎn)的羰基反應(yīng)的伯胺，且更具體為那些在與羰基結(jié)合后產(chǎn)生經(jīng)共振穩(wěn)定的產(chǎn)物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它們的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如bapn，或2-硝基乙基胺，不飽和或飽和鹵代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、對(duì)-鹵代芐基胺，和硒代高半胱氨酸內(nèi)酯。其他抗纖維化劑為銅螯合劑，滲透或不滲透細(xì)胞。示例性化合物包括間接抑制劑，如阻斷醛衍生物(源自通過賴氨酰氧化酶對(duì)賴氨酰和羥賴氨酰殘基的氧化脫氨)的化合物。實(shí)例包括硫醇胺，特別是d-青霉胺，和其類似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，d-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，對(duì)-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((對(duì)-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化鈉(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butanesulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸鹽(sulphanate)，4-疏基丁烷亞磺酸鈉三水合物。免疫治療劑免疫治療劑包括且不限于適用于治療患者的治療性抗體。治療性抗體的一些實(shí)例包括imtuzumab，阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達(dá)木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達(dá)土木單抗(daratumumab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達(dá)西珠單抗(dacetuzumab)、達(dá)洛圖單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達(dá)珠單抗(etaracizumab)、法里土珠單抗(farletuzumab)、費(fèi)拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、浮土西單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達(dá)西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾伐木單抗(nofetumomabn)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、扎魯姆單抗(zalutumumab)、cc49及3f8。利妥昔單抗可用于治療無痛b-細(xì)胞癌，包括邊緣區(qū)淋巴瘤、wm、cll和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。利妥昔單抗和化療劑的組合是特別有效的。示例性治療用抗體可進(jìn)一步用放射性同位素顆粒如銦-111、釔-90或碘-131標(biāo)記或組合。在某一實(shí)施方案中，所述其它治療劑為氮芥烷化劑。氮芥烷化劑的非限制性實(shí)例包括苯丁酸氮芥。淋巴瘤或白血病組合治療一些化療劑適合用于治療淋巴瘤或白血病。這些試劑包括阿地白介素、alvocidib、抗瘤酮as2-1、抗瘤酮a10、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜樹堿、三氧化二砷、βalethine、bcl-2家族蛋白質(zhì)抑制劑abt-263、abt-199、abt-737、bms-345541、硼替佐米苔蘚抑素1、白消安、卡鉑、campath-1h、cc-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬凈、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱、苯丁酸氮芥、姜黃素、環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、dt-pace(地塞米松、沙利度胺、順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺和依托泊苷)、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星、鹽酸多柔比星、enzastaurin、阿法依伯汀、依托泊苷、依維莫司(rad001)、芬維a胺、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達(dá)拉濱、格爾德霉素(17-aag)、異環(huán)磷酰胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、來那度胺(cc-5013)、淋巴因子-活化的殺傷細(xì)胞、美法侖、甲氨蝶呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、霉酚酸酯、奈拉濱、奧利默森、obatoclax(gx15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、紫杉醇、pd0332991、peg化脂質(zhì)體鹽酸多柔比星、培非司亭、噴司他丁、哌立福辛、潑尼松龍、潑尼松、r-roscovitine(seliciclib、cyc202)、重組干擾素α、重組白介素-12、重組白介素-11、重組flt3配體、重組人血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、枸櫞酸西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、坦西莫司(ccl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細(xì)胞、塞替派、替吡法尼、硼替佐米(ps-341)、長(zhǎng)春新堿、硫酸長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱二酒石酸鹽、sahasuberanilohydroxamicacid、或辛二酰基苯胺和異羥肟酸)、fr(氟達(dá)拉濱和利妥昔單抗)、chop(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)、cvp(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)、fcm(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和米托蒽醌)、fcr(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗)、hypercvad(超分割環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ice(異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷)、mcp(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和潑尼松龍)、r-chop(利妥昔單抗和chop)、r-cvp(利妥昔單抗和cvp)、r-fcm(利妥昔單抗和fcm)、r-ice(利妥昔單抗和ice)和r-mcp(利妥昔單抗和mcp)。一種改良的方法為放射免疫治療，其中單克隆抗體與放射性同位素顆粒，如銦-111、釔-90和碘-131組合。組合治療的實(shí)例包括，但不限于，碘-131托西莫單抗釔-90替伊莫單抗和與hop。上述治療可以補(bǔ)充或組合有干細(xì)胞移植或治療。治療方法包括外周血干細(xì)胞移植、自體造血干細(xì)胞移植、自體骨髓移植、抗體治療、生物治療、酶抑制劑治療、全身照射、干細(xì)胞輸注、干細(xì)胞支持的骨髓根除、體外-處理的外周血干細(xì)胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術(shù)、低let鈷-60伽馬射線治療、博來霉素、常規(guī)手術(shù)、放射治療和非骨髓根除的同種異基因造血干細(xì)胞移植。非霍奇金淋巴瘤組合治療非霍奇金淋巴瘤(nhl)，尤其是起源于b細(xì)胞的瘤的治療，包括使用單克隆抗體、標(biāo)準(zhǔn)化療方法(例如，chop，cvp，fcm，mcp，等)、放射免疫治療，及其組合，尤其是抗體治療與化療的整合。用于治療nhl/b-細(xì)胞癌癥的未綴合的單克隆抗體的實(shí)例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人或人源化抗cd20抗體、魯昔單抗、抗tnf-相關(guān)的誘導(dǎo)凋亡的配體(抗trail)、貝伐單抗、加利昔單抗、依帕珠單抗、sgn-40和抗cd74。用于治療nhl/b-細(xì)胞癌癥的實(shí)驗(yàn)性抗體試劑的實(shí)例包括奧法木單抗、ha20、pro131921、阿侖單抗、加利昔單抗、sgn-40、chir-12.12、依帕珠單抗、魯昔單抗、阿泊珠單抗、米拉珠單抗和貝伐單抗。用于nhl/b-細(xì)胞癌癥的化療標(biāo)準(zhǔn)方案的實(shí)例包括chop、fcm、cvp、mcp、r-chop、r-fcm、r-cvp和r-mcp.用于nhl/b-細(xì)胞癌癥的放射免疫治療的實(shí)例包括釔-90替伊莫單抗和碘-131托西莫單抗套細(xì)胞淋巴瘤組合治療套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)的治療方案包括組合化療如chop、hypercvad和fcm。這些方案也可以用單克隆抗體利妥昔單抗補(bǔ)充以形成組合療法r-chop、hypercvad-r和r-fcm。任何上述治療可以與干細(xì)胞移植或ice組合以治療mcl。治療mcl的另一種方法是免疫治療。一種免疫療法使用單克隆抗體，如利妥昔單抗。另一種使用基于個(gè)體患者腫瘤的基因組成的癌癥疫苗，例如gtop-99。治療mcl的改良方法是放射免疫療法，其中將單克隆抗體與放射性同位素顆粒組合，該放射性同位素顆粒例如碘-133托西莫單抗和釔-90替伊莫單抗在另一個(gè)例子中，在用chop的連續(xù)處理中使用。治療mcl的其他方法包括自體干細(xì)胞移植與大劑量化療聯(lián)合，施用蛋白酶體抑制劑如硼替佐米(或ps-341)，或施用抗血管生成劑如沙利度胺，特別是與利妥昔單抗組合。另一種治療方法是給藥導(dǎo)致bcl-2蛋白降解并增加癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性的藥物，如奧利默森與其它化療劑的組合。進(jìn)一步的治療方法包括施用mtor抑制劑，其可以導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制甚至細(xì)胞死亡。非限制性實(shí)例是坦西莫司(cci-779)和坦西莫司與或其他化療劑的組合。已經(jīng)公開了最近針對(duì)mcl的其他療法。這些實(shí)例包括夫拉平度、pd0332991、r-roscovitine(selicicilib、cyc202)、苯乙烯基砜、obatoclax(gx15-070)、trail、抗trail死亡受體dr4和dr5抗體、坦西莫司(ccl-779)、依維莫司(rad001)、bms-345541、姜黃素、saha、沙利度胺、來那度胺(cc-5013)和格爾德霉素(17-aag)。waldenstrom巨球蛋白血癥組合治療用于治療waldenstrom巨球蛋白血癥(wm)的治療劑包括哌立福辛、硼替佐米利妥昔單抗、枸櫞酸西地那非cc-5103、沙利度胺、依帕珠單抗(hll2-抗cd22人源化抗體)、辛伐他汀、enzastaurin、campath-1h、地塞米松、dt-pace、奧利默森、抗瘤酮a10、抗瘤酮as2-1、阿侖單抗、βalethine、環(huán)磷酰胺、鹽酸多柔比星、潑尼松、硫酸長(zhǎng)春新堿、氟達(dá)拉濱、非格司亭、美法侖、重組干擾素α、卡莫司汀、順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、美法侖、多拉司他汀10、銦-111單克隆抗體mn-14、釔-90人源化依帕珠單抗、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、白消安、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、治療性同種異體淋巴細(xì)胞、釔-90替伊莫單抗、西羅莫司、他克莫司、卡鉑、塞替派、紫杉醇、阿地白介素、多西紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、美司鈉、重組白介素-11、重組白介素-12、bcl-2家族蛋白質(zhì)抑制劑abt-263、地尼白介素、坦螺旋霉素、依維莫司、培非司亭、伏立諾他、alvocidib、重組flt3配體、重組人血小板生成素、淋巴因子-活化的殺傷細(xì)胞、氨磷汀三水合物、氨基喜樹堿、鹽酸伊立替康、乙酸卡泊芬凈、氯法拉濱、阿法依伯汀、奈拉濱、噴司他丁、沙格司亭、長(zhǎng)春瑞濱二酒石酸鹽、wt-1類似物肽疫苗、wt1126-134肽疫苗、芬維a胺、伊沙匹隆、奧沙利鉑、單克隆抗體cd19、單克隆抗體cd20、ω-3脂肪酸、鹽酸米托蒽醌、乙酸奧曲肽、托西莫單抗、碘-131托西莫單抗、莫特沙芬釓、三氧化二砷、替吡法尼、自體人腫瘤衍生的hsppc-96、維托珠單抗、苔蘚抑素1、peg化脂質(zhì)體鹽酸多柔比星和它們的任何組合。用于治療wm的治療方法的實(shí)例包括外周血干細(xì)胞移植、自體造血干細(xì)胞移植、自體骨髓移植、抗體治療、生物治療、酶抑制劑治療、全身照射、干細(xì)胞輸注、干細(xì)胞支持的骨髓根除、體外-處理的外周血干細(xì)胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術(shù)、低let鈷-60伽馬射線治療、博來霉素、常規(guī)手術(shù)、放射治療和非骨髓根除的同種異基因造血干細(xì)胞移植。彌漫型大b-細(xì)胞淋巴瘤組合治療用于治療彌漫型大b-細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)的治療劑包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、抗cd20單克隆抗體、依托泊苷、博來霉素、針對(duì)wm列出的許多藥劑、以及它們的任何組合，如ice和r-ice。慢性淋巴細(xì)胞性白血病組合治療用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)的治療劑的實(shí)例包括苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、潑尼松龍、阿侖單抗、針對(duì)wm列出的許多藥劑，以及組合化療和化學(xué)免疫治療，包括以下通常組合方案：cvp、r-cvp、ice、r-ice、fcr和fr。骨髓纖維化組合治療骨髓纖維化抑制劑包括，但不限于，hedgehog抑制劑，組蛋白脫乙?；?hdac)抑制劑，和酪氨酸激酶抑制劑。hedgehog抑制劑的非限制性實(shí)例為saridegib。hdac抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，pracinostat和帕比司他。酪氨酸激酶抑制劑的非限制性實(shí)例為來他替尼。激酶抑制劑在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的化合物可與一種或多種其它治療劑一起使用或組合。所述一種或多種治療劑包括，但不限于，abl抑制劑、活化的cdc激酶(ack)、腺苷a2b受體(a2b)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ask)、auroa激酶、布魯頓酪氨酸激酶(btk)、bet-溴結(jié)構(gòu)域(brd)如brd4、c-kit、c-met、cdk-活化激酶(cak)、鈣調(diào)蛋白-依賴性蛋白激酶(camk)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)、酪蛋白激酶(ck)、盤狀結(jié)構(gòu)域受體(ddr)、表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)、粘著斑激酶(fak)、flt-3、fyn、糖原合酶激酶(gsk)、hck、組蛋白脫乙?；?hdac)、ikk如ikkβε、異檸檬酸脫氫酶(idh)如idh1、janus激酶(jak)、kdr、淋巴細(xì)胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(lck)、賴氨酰氧化酶蛋白、賴氨酰氧化酶樣蛋白(loxl)、lyn、基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)、mek、促分裂原-活化的蛋白激酶(mapk)、nek9、npm-alk、p38激酶、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(pdgf)、磷酸化酶激酶(pk)、polo樣激酶(plk)、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)、蛋白激酶(pk)如蛋白激酶a、b和/或c、pyk、脾酪氨酸激酶(syk)、絲氨酸/蘇氨酸激酶tpl2、絲氨酸/蘇氨酸激酶stk、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄(stat)、src、絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶(tbk)如tbk1、tie、酪氨酸激酶(tk)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vegfr)、yes、或其任意組合。凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ask)抑制劑ask抑制劑包括ask1抑制劑。ask1抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，wo2011/008709(gileadsciences)和wo2013/112741(gileadsciences)中所述的那些。布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑btk抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，依魯替尼(ibrutinib)、hm71224、gs-4059(ono-4059)和cc-292。盤狀結(jié)構(gòu)域受體(ddr)抑制劑ddr抑制劑包括ddr1和/或ddr2的抑制劑。ddr抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，wo2014/047624(gileadsciences)、us2009-0142345(takedapharmaceutical)、us2011-0287011(oncomedpharmaceuticals)、wo2013/027802(chugaipharmaceutical)和wo2013/034933(imperialinnovations)中所述的那些。組蛋白脫乙?；?hdac)抑制劑hdac抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，pracinostat和帕比司他。janus激酶(jak)抑制劑jak抑制劑抑制jak1、jak2和/或jak3。jak抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，化合物a、盧佐替尼、fedratinib、托法替尼、巴瑞克替尼(baricitinib)、來他替尼、pacritinib、xl019、azd1480、incb039110、ly2784544、bms911543和ns018。賴氨酰氧化酶樣蛋白(loxl)抑制劑loxl抑制劑包括loxl1、loxl2、loxl3、loxl4和/或loxl5的抑制劑。loxl抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，wo2009/017833(arrestobiosciences)中所述的抗體。loxl2抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，wo2009/017833(arrestobiosciences)、wo2009/035791(arrestobiosciences)和wo2011/097513(gileadbiologics)中所述的抗體?；|(zhì)金屬蛋白酶(mmp)抑制劑mmp抑制劑包括mmp1至10的抑制劑。mmp9抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，馬立馬司他(bb-2516)、西馬司他(ro32-3555)和wo2012/027721(gileadbiologics)中所述的那些。磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑pi3k抑制劑包括pi3kγ，pi3kδ，pi3kβ，pi3kα，和/或pan-pi3k的抑制劑。pi3k抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，渥曼青霉素、bkm120、ch5132799、xl756和gdc-0980。pi3kγ抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，zstk474、as252424、ly294002和tg100115。pi3kδ抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，化合物b、化合物c、化合物d、化合物e、pi3kii、tgr-1202、amg-319、gsk2269557、x-339、x-414、rp5090、kar4141、xl499、oxy111a、ipi-145、ipi-443和wo2005/113556(icos)、wo2013/052699(gileadcalistoga)、wo2013/116562(gileadcalistoga)、wo2014/100765(gileadcalistoga)、wo2014/100767(gileadcalistoga)和wo2014/201409(gileadsciences)中所述的化合物。pi3kβ抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，gsk2636771、bay10824391和tgx221。pi3kα抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，buparlisib、bay80-6946、byl719、px-866、rg7604、mln1117、wx-037、aeza-129和pa799。pan-pi3k抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，ly294002、bez235、xl147(sar245408)和gdc-0941。脾酪氨酸激酶(syk)抑制劑syk抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，tamatinib(r406)、fostamatinib(r788)、prt062607、bay-61-3606、nvp-qab205aa、r112、r343和us8450321(gileadconnecticut)中所述的那些。酪氨酸-激酶抑制劑(tkis)tkis可靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(egfrs)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fgf)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(pdgf)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)的受體。靶向egfr的tkis的實(shí)例包括，但不限于，吉非替尼和埃羅替尼。舒尼替尼為靶向fgf、pdgf和vegf的受體的tki的非限制性實(shí)例。實(shí)施例提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步幫助理解本申請(qǐng)中公開的實(shí)施方案，并且前提是理解本實(shí)施例所屬的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法。下面描述的具體材料和條件旨在例示本文公開的實(shí)施方案的特定方面，并且不應(yīng)被解釋為限制其合理的范圍。實(shí)施例1：人cll凋亡測(cè)試從原發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)患者中分離出外周血單核細(xì)胞(pbmc)，并在淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(lgm，rpmi1640,1mm丙酮酸鈉，10mmhepes，ph7.4,100u/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素、55μmβ巰基乙醇、2mmglutamax和10％fbs)中在37℃下用5％co2培養(yǎng)3-5小時(shí)。然后將細(xì)胞在室溫下離心10分鐘，并再懸浮于適當(dāng)體積的lgm中以進(jìn)行鋪板(最大細(xì)胞密度＝3.12x106/ml)。在具有hs-5共培養(yǎng)物(在測(cè)定前，在37℃將板以100μl中的3×104hs-5細(xì)胞鋪板過夜)或沒有共培養(yǎng)物的u底96孔組織培養(yǎng)板中設(shè)置最終測(cè)定孔。將細(xì)胞懸浮液(80μl，2.5×105–9.4×104)加入板中并孵育1小時(shí)，然后用αigm/αigg(7.8μg/孔)和αcd40(4μg/孔)刺激。將細(xì)胞與化合物在37℃下孵育約66小時(shí)。孵育后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到更深的板上，用500μl的1xpbs+/+洗滌一次。將細(xì)胞根據(jù)制造商的指示再懸浮于invitrogen的aqualive/dead試劑中，并在冰上孵育30分鐘。用含4％fbs(facs緩沖液)的等體積的pbs+/+淬滅aqualive/dead。將細(xì)胞離心并用總體積為85μl的αcd5-pe，αcd19-bv421和膜聯(lián)蛋白v-apc標(biāo)記，并在冰上孵育30分鐘。標(biāo)記后，將細(xì)胞在facs緩沖液中漂洗兩次，然后用bd固定緩沖液在冰上固定30分鐘。用facs緩沖液沖洗細(xì)胞兩次并進(jìn)行分析。對(duì)于凋亡分析，使用高通量篩選(hts)自動(dòng)進(jìn)樣器在bdfacscantoii儀器上收集流式細(xì)胞術(shù)取樣的總共5000-20,000次事件，用于細(xì)胞凋亡分析。鑒定cd5+/cd19+細(xì)胞，隨后對(duì)膜聯(lián)蛋白v+/livedead和膜聯(lián)蛋白v+/livedead+群體進(jìn)行門控。將流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)提取到流式細(xì)胞術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(fcs)文件中。測(cè)定陽性對(duì)照和陰性孔(無化合物)的膜聯(lián)蛋白v+細(xì)胞的平均百分比。膜聯(lián)蛋白v+細(xì)胞的百分比代表凋亡的百分比或水平。不含hs-5共培養(yǎng)物的cll細(xì)胞的結(jié)果總結(jié)在表1中。對(duì)于具有hs-5共培養(yǎng)物的cll細(xì)胞，獲得了類似的結(jié)果。表1.源自用化合物a1和化合物b1治療的cll患者的膜聯(lián)蛋白v+細(xì)胞的百分比樣品111122223333化合物a1(nm)030010030030010030030010030200nm化合物b14676585297989898100100100100100nm化合物b136543036959897979910010010050nm化合物b131423130939796969799999825nm化合物b124342422899492918996949012.5nm化合物b11928201776898585698074686.3nm化合物b11623161655797266506357483.1nm化合物b11519141435665643334639321.6nm化合物b11518141218513727213228200.8nm化合物b11316131310382115162620160nm化合物b1na161212na20129na181513刺激的13131313666612121212未刺激的676767672525252513131313當(dāng)前第1頁12