本發(fā)明涉及癌癥的藥物制劑和藥物治療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及含砷組合物及其在某些癌癥的治療中的用途。
背景技術(shù)：
：本文中對(duì)
背景技術(shù)：
的任何引用不應(yīng)被解釋為承認(rèn)這些技術(shù)在澳大利亞或其他地方構(gòu)成公知常識(shí)。急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)是一種罕見的疾病，占成人急性骨髓性白血病的10-15％。apl的特征是無性系造血前體的積累在特定發(fā)育階段被阻斷。apl被法國-美國-英國(fab)形態(tài)學(xué)方案歸類為急性骨髓性白血病(aml)的m3亞型。骨髓形態(tài)的特征在于大于30％的胚細(xì)胞和異常早幼粒細(xì)胞；多個(gè)奧氏小體，大量顆粒遮蔽嗜堿性細(xì)胞質(zhì)，以及強(qiáng)陽性細(xì)胞化學(xué)。盡管該白血病的極罕見變體顯示染色體11/17和5/17的平衡易位，但該疾病涉及染色體15和17(t15：17)的平衡易位。由于這些易位，apl胚細(xì)胞總是合成維甲酸受體α型的異常融合形式，在t15：17的情況下為pml-rarα，在t11：17和t5：17的情況下為plzf-rarα和npmrarα。此外，t15：17染色體易位的斷點(diǎn)是異源的，導(dǎo)致至少三種分子類型的pml-rarα融合蛋白。pml/rarα融合蛋白通過在髓樣分化的早幼粒細(xì)胞階段引起成熟阻礙被認(rèn)為在apl發(fā)病機(jī)制中起重要作用。這些分子缺陷允許將apl患者分為兩類：全反式維甲酸(atra)敏感型和atra抗性型。具有t15：17和t5：17易位的患者是atra敏感的，而具有t11：17易位的患者是具有抗性的。除了其他的作用之外，這種突變蛋白將解聚pml致癌域(pod)，其是與核基質(zhì)連接的球形核體。pod的這種組織破壞也被認(rèn)為通過引起細(xì)胞凋亡機(jī)制的抑制而在apl發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？梢允褂锰禺愋詐ml和rarα寡核苷酸的逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(rtpcr)來證明t(15：17)易位。根據(jù)所使用的rt-pcr技術(shù)，其靈敏度水平可在1/104和1/106個(gè)細(xì)胞之間變化。新診斷的apl患者的治療包括兩個(gè)階段：實(shí)現(xiàn)緩解的誘導(dǎo)期(由骨髓間隙定義)，然后是一組鞏固和維持的循環(huán)。全反式維甲酸(atra)與蒽環(huán)霉素化學(xué)療法(ct)聯(lián)用(伊達(dá)比星；blood，第120卷，第8期)已經(jīng)被認(rèn)為是apl標(biāo)準(zhǔn)一線治療，盡管來自iland等(2012)總結(jié)澳大利亞白血病和淋巴瘤組(allg)的研究的最近的數(shù)據(jù)表明，在一線療法中，atra加ct與靜脈(iv)三氧化二砷聯(lián)合可提供更有效的治療方案。已經(jīng)確定三氧化二砷作為三線環(huán)境中患者的有效療法，而這些近期的來自allg研究的結(jié)果進(jìn)一步突顯了三氧化二砷作為apl中有效治療的價(jià)值。雖然三氧化二砷(as2o3)是眾所周知的毒藥，但它已經(jīng)在醫(yī)療上使用了很長時(shí)間。1865年，已經(jīng)描述了砷化合物(通常稱為fowler's溶液，其是含有1％亞砷酸鉀(kaso2)的溶液)用于治療慢性骨髓性白血病。由于其慢性毒性，這種治療在20世紀(jì)中期被非特異性烷基磺酸鹽化學(xué)治療劑-二甲磺酸丁酯替代。經(jīng)過大規(guī)模的臨床篩查，發(fā)現(xiàn)對(duì)一些人類癌癥如白血病、食管癌和淋巴瘤具有治療效果?，F(xiàn)在有許多商業(yè)上可用的apl治療，其以無菌靜脈(iv)輸液的形式使用三氧化二砷作為活性成分，其中通過將濃縮的三氧化二砷10mg/10ml靜脈溶液稀釋到含有無菌鹽水或葡萄糖的輸液袋，并且患者通過緩慢輸液給藥，由此治療進(jìn)行。三氧化二砷的無菌靜脈制劑及其在治療各種類型的白血病中的用途已在美國專利7,879,364和wo2004/032822中公開。由于三氧化二砷在生理ph或酸性ph下僅微溶于水，所以這些文件描述了在高ph值(例如大于12)的水溶液中溶解三氧化二砷。為了有助于溶解所有的三氧化二砷并獲得澄清溶液，推薦攪拌和加熱。由此提供的溶液堿性太大，不能用作藥物組合物，因此首先將該溶液在水中稀釋，例如稀釋到濃度為約1mg/ml，ph12。然后用鹽酸調(diào)節(jié)三氧化二砷溶液，持續(xù)攪拌，直到ph為8.0至8.5。美國專利7,879,364的發(fā)明人指出高度濃縮的鹽酸不適合，因?yàn)樗鸪恋?。然后將部分中和的三氧化二砷溶液滅菌并包裝。無菌靜脈制劑具有許多缺點(diǎn)。首先，其必須通過將1mg/ml溶液無菌加入到無菌輸液袋中(通常由醫(yī)院復(fù)合實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行)制備。其次，輸送形式為通過緩慢輸注稀釋的靜脈袋，因此病人在大約4至6個(gè)月的誘導(dǎo)和維持治療階段內(nèi)，在相當(dāng)多的情況下必須在醫(yī)院花費(fèi)許多小時(shí)的時(shí)間。這是對(duì)患者、患者家庭、醫(yī)院資源和醫(yī)務(wù)人員時(shí)間的相當(dāng)大的消耗。因此，需要一種改進(jìn)的制劑來輸送可用于治療多種形式的癌癥的活性砷物質(zhì)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了包含砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。合適地，藥物組合物包含固體形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。優(yōu)選地，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽是砷(iii)碳酸鹽或碳酸氫鹽。在某些實(shí)施方式中，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以是堿金屬和/或堿土金屬的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以選自由碳酸砷鈉和/或碳酸氫砷鈉、碳酸砷鉀和/或碳酸氫砷鉀、碳酸砷鈣和/或碳酸氫砷鈣組成的組。優(yōu)選地，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽是碳酸砷鈉和/或碳酸氫砷鈉，更優(yōu)選碳酸砷(iii)鈉或碳酸氫砷(iii)鈉。在一個(gè)實(shí)施方式中，砷(iii)碳酸鹽或碳酸氫鹽可以選自由naas(oh)2co3、as2(co3)3、as(hco3)3、na2as(oh)3co3、naas(co3)2、na3as(co3)3、naas(hco3)4、na2as(hco3)5、na3as(hco3)6和緊密相關(guān)的類似物(其中示出的化學(xué)式中的鈉被其他的反荷離子代替)組成的組。反荷離子可以選自鈉，鉀，鈣和銨。優(yōu)選地，所述砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽是砷碳酸鹽化合物或鹽。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療患者中的癌癥的方法，包括向患者口服給予砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽從而治療癌癥的步驟。本發(fā)明的第三方面在于用于治療患者中的癌癥的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。在第二和第三方面的某些實(shí)施方式中，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽以固體形式施用。對(duì)于第二和第三方面，在一個(gè)實(shí)施方式中，癌癥是血液惡性腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方式中，癌癥是白血病，多發(fā)性骨髓瘤，實(shí)體瘤或淋巴瘤。優(yōu)選地，癌癥是急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)。第二和第三方面的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以如第一方面所述。砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以作為第一方面的藥物組合物的一部分來施用。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種用于生產(chǎn)固體形式的用于口服遞送至需要癌癥治療的患者的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的方法，包括以下步驟：(a)在強(qiáng)堿性溶液中溶解三氧化二砷；(b)將強(qiáng)堿性溶液與碳酸鹽和/或碳酸氫鹽化合物接觸；和(c)從含有溶解的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽化合物的強(qiáng)堿溶液中除去溶劑；從而產(chǎn)生固體形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。強(qiáng)堿性溶液可以是至少ph10，優(yōu)選至少ph11，更優(yōu)選至少ph12，甚至更優(yōu)選約ph13的溶液。強(qiáng)堿性溶液可以是堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物或氫氧化銨溶液。本發(fā)明的第五方面在于通過第四方面的方法制備的固體形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。本發(fā)明的第六方面在于一種將治療有效量的砷遞送到患者的方法，包括向患者施用適量的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的步驟。適當(dāng)?shù)?，施用是口服施用固體形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。第六方面的方法可以包括對(duì)于第一至第五方面所述的任何實(shí)施方式。在上述各個(gè)部分中提到的本發(fā)明的各種特征和實(shí)施方式，細(xì)節(jié)上作必要的修改，視情況而定適用于其他部分。因此，一個(gè)部分中指定的特征可以適當(dāng)?shù)嘏c其他部分中指定的特征組合。從下面的詳細(xì)描述中，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。附圖說明為了使本發(fā)明可以容易地被理解并付諸實(shí)踐，現(xiàn)在將參照附圖通過實(shí)例來描述優(yōu)選實(shí)施方式，其中：圖1是作為本發(fā)明的砷(iii)碳酸鹽的偶砷碳酸鹽ac01的x射線光電子能譜(xps)掃描；和圖2是在圖1中看到的關(guān)鍵峰的一系列高分辨率圖像。具體實(shí)施方式本發(fā)明至少部分地基于以下實(shí)施：三氧化二砷的水溶性差的問題以及三氧化二砷極難溶解在恰好堿性溶液以外的任何物質(zhì)中的問題可以通過在其遞送至患者前形成更加可溶的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽(優(yōu)選為砷(iii)碳酸鹽和/或碳酸氫鹽)來克服。溶解度問題的典型解決方案是將三氧化二砷溶解在氫氧化鈉溶液中，然后將該溶液的ph調(diào)節(jié)至ph6至8，以更適合以液體形式輸送給患者。由于擔(dān)心三氧化二砷從溶液中沉淀，一直避免使用濃酸。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將三氧化二砷的氫氧化鈉溶液用碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物干燥時(shí)，形成砷(iii)碳酸鹽或碳酸氫鹽，其隨后可以非?？焖俚厝芙庠谖杆嶂?，而不會(huì)有任何溶解的三氧化二砷沉淀。這違反了傳統(tǒng)的認(rèn)知，其教導(dǎo)強(qiáng)酸性胃液在鹽溶解后導(dǎo)致三氧化二砷幾乎立即從溶液中沉淀。該發(fā)現(xiàn)允許以方便的固體形式口服遞送作為與無菌靜脈產(chǎn)品相當(dāng)?shù)挠行У娜趸榈纳閕ii離子，其可制成片劑、栓劑、顆?；騼?yōu)選膠囊的形式。人們長期以來需要這樣一種遞送選項(xiàng)，因?yàn)樗梢源蟠鬁p少患者在醫(yī)院需要花費(fèi)的時(shí)間，特別是在治療的維持階段。這是對(duì)患者的改善，并且在醫(yī)院資源方面節(jié)省了大量成本。在此之前，在很長時(shí)間內(nèi)做出了許多有據(jù)可查的嘗試，用于尋找可以口服遞送的三氧化二砷的固體形式。鹽和/或顆粒微粉化、潤濕或表面活性劑、強(qiáng)分散劑如(檸檬酸)和其他方法的使用全部試驗(yàn)未成功。固體口服形式的三氧化二砷的應(yīng)用的進(jìn)一步阻礙是：為了實(shí)現(xiàn)可接受的生物利用度，三氧化二砷必須在少于約20分鐘，優(yōu)選少于約10分鐘內(nèi)溶解在胃內(nèi)。這是因?yàn)槿趸榈纳?iii)離子的吸收發(fā)生在小腸的遠(yuǎn)端部分，并且在含有約250ml液體的胃部中的胃排空發(fā)生在23分鐘多一點(diǎn)內(nèi)?？瘴傅奈敢簆h值約為1-2，是強(qiáng)酸性的。在排出到遠(yuǎn)端小腸時(shí)，ph值升高至>ph6，因此任何未溶解的固體鹽的溶解可能緩慢或延緩。這意味著三氧化二砷的任何口服遞送形式必須在20分鐘、優(yōu)選明顯更少的最大時(shí)間范圍內(nèi)在ph1至2下可溶，以確保以及時(shí)且可預(yù)測的方式全部遞送溶解的三氧化二砷。這種溶解時(shí)間范圍無法通過固體三氧化二砷的應(yīng)用而滿足，其在中性ph下僅微溶，盡管其在酸性ph值被認(rèn)為更易溶解，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甚至在體外在低ph下強(qiáng)烈攪拌仍然是非常緩慢的過程(見后面的實(shí)驗(yàn)部分)。然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在20分鐘的時(shí)間內(nèi)干燥的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽將完全溶解在胃液中，該發(fā)現(xiàn)已經(jīng)允許成功地解決這個(gè)挑戰(zhàn)，同時(shí)仍然遞送期望的活性砷三價(jià)陽離子，其通過靜脈路線遞送。更令人驚奇的是，在一個(gè)實(shí)施方式中，在胃液中的完全溶解顯示在少于30秒內(nèi)發(fā)生。即使使用砷的可溶性偏鹽的固體鹽形式，如偏亞砷酸鈉或鉀，也無法實(shí)現(xiàn)該極短的時(shí)間。重要的是，砷(iii)碳酸鹽或碳酸氫鹽的強(qiáng)堿性引起非?？焖俚钠鹋莺蛣×业呐蒡v，導(dǎo)致粉末的溶解和鹽作為砷(iii)陽離子分散在胃液的酸中。反應(yīng)非?？?，如實(shí)驗(yàn)部分所示。重要的是，當(dāng)與像偏亞砷酸鈉(如實(shí)驗(yàn)部分所示，其也將溶解得更慢)這樣的鹽相比時(shí)，強(qiáng)酸/強(qiáng)堿反應(yīng)引起湍流的嘶嘶聲和起泡效應(yīng)，泡騰有助于將砷離子混合在胃液中。除上述之外，口服遞送組合物中的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽相對(duì)其它砷鹽(如偏亞砷酸鈉)有兩個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)，包括：(i)在胃的酸性條件下(或甚至在中性ph)明顯更快的溶解和(ii)高堿性但是固體的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的爆炸性起泡泡騰引起在胃中的快速混合和分散。泡騰是關(guān)鍵特征，因?yàn)槠湫Ч馕吨钢械挠欣旌?，然后迅速排空到遠(yuǎn)端小腸中，其中如果砷鹽未被令人滿意地溶解和混合，則較高的ph環(huán)境將限制溶解度。體內(nèi)產(chǎn)生的混合物是活性砷iii陽離子，鈉陽離子(如果使用鈉鹽)，二氧化碳和碳酸，所有這些都模擬接受堿性預(yù)先溶解的三氧化二砷注射的效果。實(shí)質(zhì)上，這意味著通過本發(fā)明的方法提供的砷iii陽離子的劑量與患者被給予相同的三氧化二砷的靜脈劑量相同，因此對(duì)癌癥和其他疾病過程的治療效果基于三氧化二砷治療的已知功效是可預(yù)期的。在本專利說明書中，諸如第一和第二，左和右，前和后，頂部和底部等的形容詞僅用于區(qū)別于另一元件或方法步驟限定一個(gè)元件或方法步驟，而不一定需要由形容詞描述的特定相對(duì)位置或順序。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本文所用的術(shù)語“分散劑”是指改善砷碳酸鹽或碳酸砷鹽的顆粒彼此分離從而有助于改善該鹽在患者胃液中的溶解速度的試劑。如本文中關(guān)于由砷碳酸鹽或碳酸氫鹽治療的各種癌癥所使用的術(shù)語“治療”，意味著疾病和與疾病相關(guān)的癥狀得到緩解，減少，治愈或置于緩解期。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了包含砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。合適地，藥物組合物包含固體形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。優(yōu)選地，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽是砷(iii)碳酸鹽或碳酸氫鹽。在某些實(shí)施方式中，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以是堿金屬和/或堿土金屬的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以選自由碳酸砷鈉和/或碳酸氫砷鈉，碳酸砷鉀和/或碳酸氫砷鉀和碳酸砷鈣和/或碳酸氫砷鈣組成的組。優(yōu)選地，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽是碳酸砷鈉和/或碳酸氫砷鈉，更優(yōu)選碳酸砷(iii)鈉或碳酸氫砷(iii)鈉。可形成砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的一部分的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽離子是as(co3)2-、as(co3)(oh)2-、as(co3)2(oh)2-、as(co3)+、as(oh)2co3-和as(oh)3(hco3-)2這些可以與反荷離子組合，所述反荷離子可以選自鈉，鉀，鈣和銨。在一個(gè)實(shí)施方式中，砷(iii)碳酸鹽或碳酸氫鹽可以選自由naas(oh)2co3、as2(co3)3、as(hco3)3、na2as(oh)3co3、naas(co3)2、na3as(co3)3、naas(hco3)4、na2as(hco3)5、na3as(hco3)6和緊密相關(guān)的類似物(其中示出的化學(xué)式中的鈉被另外的反荷離子代替)組成的組。反荷離子可以選自鈉，鉀，鈣和銨。砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以是通過將三氧化二砷溶解在堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物的溶液中并與碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物反應(yīng)形成的鹽。已知三氧化二砷僅在高ph下(例如高于約ph12)可溶于水溶液中，因此只有強(qiáng)堿的溶液(例如由堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物形成的溶液)可能是適用的。然而，潛在的任何強(qiáng)堿(例如氫氧化銨)可用于溶解三氧化二砷，因此可能是適用的。在一個(gè)實(shí)施方式中，堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物可以選自由氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂，氫氧化鈣，氫氧化鋰，氫氧化銣，氫氧化鍶，氫氧化鋇和氫氧化銫組成的組。已知這些氫氧化物形成強(qiáng)堿性水溶液。由于反荷離子的性質(zhì)，這些氫氧化物中的一些可能不如其他有利。例如，一些鋰鹽在生理上可能不太優(yōu)選。由于目前臨床使用含有三氧化二砷的氫氧化鈉的ph調(diào)節(jié)溶液用于靜脈輸送，所以使用氫氧化鈉形成強(qiáng)堿性溶液(其中溶解有三氧化二砷)是特別優(yōu)選的。這表明三氧化二砷的氫氧化鈉溶液的靜脈使用在已知的砷毒性程度內(nèi)是安全的，并且可有效治療癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，氫氧化物可以是氫氧化銨組合物還可以包含干燥劑、崩解劑或分散劑。干燥劑、崩解劑或分散劑可以是泡騰的。在一個(gè)實(shí)施方式中，干燥劑、崩解劑或分散劑是碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。合適地，崩解劑或分散劑選自由碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈣，碳酸鎂和碳酸氫鎂組成的組。崩解劑或分散劑有助于砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽在胃液中的快速溶解。使用泡騰崩解劑或分散劑，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽或碳酸鹽，在與胃液接觸時(shí)特別有效，因?yàn)榫哂辛⒓春蛣×业钠鹋莘磻?yīng)，其用于有效地分離砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的顆粒，使其成為溶解的離子形式。組合物可以是片劑，栓劑，顆?；蚰z囊的形式。砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的任何藥理學(xué)上可接受的載體，只要它不與砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽相互作用并且不妨礙在胃中的溶解，就是可以接收的。目前用于將活性物質(zhì)遞送到胃中用于快速溶解的膠囊被認(rèn)為特別適用于本發(fā)明組合物的使用，特別是由于患者或醫(yī)務(wù)人員在操作期間不會(huì)與砷化合物直接接觸。組合物可以是片劑或膠囊內(nèi)粉末或顆粒的形式。根據(jù)干燥溶劑以形成砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的方法，甚至可以提供結(jié)晶鹽。然后，如果需要，可以將所形成的固體進(jìn)一步粉碎或微粉化或進(jìn)行其他類似的減少粒徑的物理處理，以提供更快的溶解。賦形劑可以是任何合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，干燥劑，崩解劑和賦形劑可以是同一種。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療患者的癌癥的方法，包括向患者口服給予砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽，從而治療癌癥的步驟。本發(fā)明的第三方面在于用于治療患者中的癌癥的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。在第二和第三方面的某些實(shí)施方式中，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽以固體形式施用。對(duì)于第二和第三方面，在一個(gè)實(shí)施方式中，癌癥是血液惡性腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方式中，癌癥是白血病，多發(fā)性骨髓瘤，實(shí)體瘤或淋巴瘤。癌癥可以選自由鱗狀細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌，腺體或?qū)Ч苌掀拥暮谒亓瞿[瘤，腺癌，乳頭狀癌，肝和膽道的乳頭狀腺癌，胃腸道的肝細(xì)胞癌腫瘤，食道鱗狀細(xì)胞癌，食道腺癌，結(jié)直腸癌(結(jié)腸癌)，呼吸道胃癌腫瘤，支氣管癌，小細(xì)胞癌，泌尿生殖道大細(xì)胞癌腫瘤，膀胱過渡性細(xì)胞癌，膀胱鱗狀細(xì)胞癌，前列腺癌，子宮頸癌，血細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞(白血病)，急性和慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，真性紅細(xì)胞增多癥，淋巴組織癌癥，惡性淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，濾泡淋巴瘤，彌漫性淋巴瘤，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞淋巴瘤，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，結(jié)締組織腫瘤，骨肉瘤骨癌，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，與致癌病毒相關(guān)的寡樹突膠質(zhì)瘤腫瘤，伯基特淋巴瘤，免疫功能不全的人的b細(xì)胞淋巴瘤，鼻咽癌和乙肝病毒肝細(xì)胞癌組成的組。當(dāng)癌癥是白血病時(shí)，它可以選自急性成淋巴細(xì)胞白血病(all)，急性b淋巴母細(xì)胞白血病，急性t淋巴母細(xì)胞白血病，急性成髓細(xì)胞白血病(aml)，急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)，急性單核母細(xì)胞白血病，急性紅白血病白血病，急性成巨核細(xì)胞白血病，急性髓單核細(xì)胞白血病，急性未分化白血病，慢性髓細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。優(yōu)選地，癌癥是急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)。當(dāng)癌癥是實(shí)體瘤時(shí)，其可以是消化道，食道，肝，胃，結(jié)腸，皮膚，腦，骨，乳房，肺和軟組織癌癥中的一種或多種，包括但不限于各種肉瘤和前列腺癌。癌癥可以是目前適用于通過臨床上可用的三氧化二砷溶液治療或三氧化二砷溶液已對(duì)其顯示功效的任何癌癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，患者中的淋巴瘤，白血病或?qū)嶓w瘤是標(biāo)準(zhǔn)治療方法難治療的，或是白血病的復(fù)發(fā)病例。砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以單獨(dú)使用或與其他的抗癌試劑組合使用，其他的抗癌試劑包括廣泛的已知治療劑，例如免疫治療劑，單克隆抗體，化學(xué)治療劑，放射防護(hù)劑和放射治療劑。特別地，可以在施用一種或多種已知的抗腫瘤劑之前，期間或之后進(jìn)行砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的口服遞送，抗腫瘤劑包括但不限于芥子化合物，氮芥，苯丁酸氮芥，美法侖，環(huán)磷酰胺，6-巰基嘌呤，6-巰鳥嘌呤，阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，甲氨蝶呤，長春新堿，長春花堿，紫杉醇，依托泊苷，temiposide，更生霉素，柔紅霉素，多柔比星，博來霉素，絲裂霉素，順鉑，卡鉑，磷酸雌莫司汀，羥基脲，卡氮芥(bcnu)，丙卡巴肼，vm-26，干擾素和全反式維甲酸(atra)或其他類維生素a。砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽治療各種癌癥的治療劑量和給藥頻率取決于癌癥的性質(zhì)、病癥的嚴(yán)重程度以及個(gè)體患者的年齡，體重，狀況和反應(yīng)。重要的是，這種給藥方法可以方便地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法并遵循用于三氧化二砷靜脈遞送的當(dāng)前給藥方案的指導(dǎo)方針來確定。這是基于這樣的理解：砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的當(dāng)前應(yīng)用有效地是一種更有利的手段，通過其在體內(nèi)對(duì)患者提供三氧化二砷及其衍生的活性物質(zhì)的治療生物等效性。所獲得的治療效果以及療效基本上與使用三氧化二砷治療癌癥觀察到的相同。關(guān)于三氧化二砷在治療一系列癌癥中的應(yīng)用和活性的研究可以在科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中免費(fèi)獲得。因此，對(duì)于特定的癌癥，可以使用通過靜脈遞送的臨床可用的三氧化二砷的已經(jīng)開發(fā)的劑量和毒性方案。在一個(gè)實(shí)施方式中，0.05至5.0mg/kg/天的日劑量可適于遞送至需要誘導(dǎo)治療的患者。優(yōu)選的劑量可以是約0.15mg/kg/天。接受治療癌癥的患者將是需要這樣的三氧化二砷治療的人。第二和第三方面的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽如第一方面所述。砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以作為第一方面的藥物組合物的一部分來施用。優(yōu)選地，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽是加入一定量的碳酸氫鈉和/或碳酸鈉的三氧化二砷的氫氧化鈉溶液的干燥的碳酸鹽或碳酸氫鹽。然后，該固體組合物可以由患者口服，優(yōu)選以含有該組合物的膠囊或片劑的形式。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種用于生產(chǎn)固體形式的用于口服遞送至需要癌癥治療的患者的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的方法，包括以下步驟：(a)在強(qiáng)堿性溶液中溶解三氧化二砷；(b)將強(qiáng)堿性溶液與碳酸鹽和/或碳酸氫鹽化合物接觸；和(c)從含有溶解的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽化合物的強(qiáng)堿性溶液中除去溶劑；從而產(chǎn)生固體形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。強(qiáng)堿性溶液可以是至少ph為9，更好是至少ph為10，優(yōu)選至少ph為11，更優(yōu)選至少ph為12，甚至更優(yōu)選約ph13或以上的溶液。強(qiáng)堿性溶液可以是堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物或氫氧化銨的溶液。在一個(gè)實(shí)施方式中，堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物可以選自由氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂，氫氧化鈣，氫氧化鋰，氫氧化銣，氫氧化鍶，氫氧化鋇和氫氧化銫組成的組。堿金屬和/或堿土金屬的氫氧化物和由其形成的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以如第一方面所述。在一個(gè)實(shí)施方式中，強(qiáng)堿性溶液是水溶液。在一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方式中，強(qiáng)堿性溶液是氫氧化鉀水溶液。在一個(gè)實(shí)施方式中，強(qiáng)堿性溶液是水溶液。在一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方式中，強(qiáng)堿性溶液是ph約為13的氫氧化鈉水溶液?？梢栽诩訜岷?或減壓下通過蒸發(fā)除去溶劑。作為溶劑的水的去除可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的一系列標(biāo)準(zhǔn)裝置進(jìn)行。使用真空烘箱可能是特別合適的。應(yīng)該嘗試將三氧化二砷溶解在最少量的堿性水溶液中，從而使隨后除去水所需的時(shí)間最小化。砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以如第一方面所述。特別地，砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽可以是砷(iii)碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。接觸步驟考慮了以下情況：其中(i)在添加強(qiáng)堿性溶液之前將三氧化二砷和碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物混合；或(ii)在加入三氧化二砷之前將強(qiáng)堿性溶液和碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物混合；和(iii)在加入碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物之前將三氧化二砷和強(qiáng)堿性溶液混合。適當(dāng)?shù)?，碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物將在水中具有高溶解度，以使一個(gè)批次所需的水的體積最小化。碳酸鹽和碳酸氫鹽可以適當(dāng)?shù)剡x自由碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈣和碳酸鎂組成的組。在某些實(shí)施方式中，在去除溶劑之后，干燥劑，分散劑或崩解劑可以以固體形式加入到砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽中。這可以代替添加到強(qiáng)堿性溶液中的碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物，或作為補(bǔ)充。當(dāng)希望使用具有很高的保持水能力的分散劑或崩解劑時(shí)，這可能是有用的方法。這可能意味著在除去水后難以干燥固體組合物，并且可能得到濕的固體或糊狀物，其更難以制成片劑或膠囊形式，雖然其在生物學(xué)方面仍然有效。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將碳酸氫鈉與三氧化二砷一起加入強(qiáng)堿性溶液中，然后除去溶劑。然后將碳酸鈉加入到干燥的砷碳酸鹽中，并通過簡單的機(jī)械混合或研磨等緊密混合，以實(shí)現(xiàn)更好的干燥并允許更容易的處理。這提供了從堿性水溶液容易地干燥的組合物，但由于碳酸氫鈉和碳酸鈉的存在，它也含有非常有效的分散劑體系。碳酸鈉可以以組合物的最終重量的0.1％至15％的量加入，優(yōu)選在2至12％之間，更優(yōu)選在約5％至9％之間。通過使用上述任何一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式制備的含有粉末的最終砷碳酸鹽可以研磨并與標(biāo)準(zhǔn)膠囊或片劑賦形劑混合，以制備藥物的口服遞送形式。然后干燥和研磨的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽處于非常高的ph(約ph12)，其在暴露于低ph的食糜(ph1，沒有食物)的情況下，導(dǎo)致非常酸性的食糜和非常堿性的砷碳酸鹽或碳酸氫鹽組合物之間的非常強(qiáng)烈的泡沫湍流反應(yīng)，導(dǎo)致固體組合物非?？焖俚娜芙夂头稚ⅰ１景l(fā)明的第五方面在于通過第四方面的方法制備時(shí)固體形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。本發(fā)明的第六方面在于一種將治療有效量的砷遞送到患者的方法，包括向患者施用適量的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的步驟。適當(dāng)?shù)兀┯檬强诜┯霉腆w形式的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。第六方面的方法可以按照對(duì)于第一至第五方面所述的任何實(shí)施方式執(zhí)行。實(shí)驗(yàn)砷鹽溶解的表征與對(duì)比實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)描述了三氧化二砷的低溶解度。其在20℃下給定為在1.2gm至3.7gm/100ml之間，但在低ph下，特別是在鹽酸中其更易溶，同時(shí)在高ph下適度溶解。因此，自然地假設(shè)如果相當(dāng)數(shù)量的三氧化二砷(優(yōu)選研磨成小而一致的粒度)分散到低ph值溶液(有或者沒有攪拌)并用合適的已知分散劑輔助，則可以實(shí)現(xiàn)快速溶解。按照這個(gè)邏輯，進(jìn)行了相當(dāng)多的實(shí)驗(yàn)，在膠囊中的不同制劑暴露于人造胃液，具有令人驚訝的差的結(jié)果和非常緩慢的溶解。由此得出結(jié)論，與在強(qiáng)堿性溶液中可以實(shí)現(xiàn)的溶解度相比，在低ph(即在模擬的胃的生理?xiàng)l件下)不可能達(dá)到任何合理的三氧化二砷溶解度水平。三氧化二砷溶解實(shí)驗(yàn)如下所示。實(shí)驗(yàn)1-1mg三氧化二砷膠囊的溶解用于溶解試驗(yàn)的膠囊的組成：rx500950.01mg％g三氧化二砷(西格瑪奧德里奇公司)1.00.71％2.14單水乳糖(supertab30gr)110.078.57％235.71無水檸檬酸13.49.57％28.71交聯(lián)聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮cl)7.35.21％15.64泊咯沙姆188m(*kolliphorp188m)7.35.21％15.64硬脂酸鎂100.71％2.14總量140.0100.00％300.0硬膠囊(4號(hào)白色)～38mg2143注：kolliphorp188m之前已知為lutrolm68為了制造用于插入膠囊的組分，將所有成分通過500μm篩子篩選到可密封的罐中，并在滾筒式攪拌機(jī)中混合20分鐘。將混合的粉末以140mg的填充重量填充到4號(hào)白色硬膠囊中。對(duì)于溶解實(shí)驗(yàn)，在37℃下，介質(zhì)為0.1mhcl以及含有0.5％苯扎氯銨(bkc)的體積為500ml的純凈水。槳式攪拌速度為50rpm。膠囊殼在三分鐘內(nèi)破裂，所有內(nèi)容物在不到五分鐘的時(shí)間內(nèi)被排出。20分鐘后僅5％的三氧化二砷溶解。即使19小時(shí)后，只有60％被溶解。檸檬酸的存在將介質(zhì)的ph從～8.0降低到～7.3。鑒于在較高ph下溶解度預(yù)計(jì)會(huì)增加，這些實(shí)驗(yàn)在較高的ph下重復(fù)，如下表所示，其中平均值和范圍值表示三氧化二砷的溶出百分比。1mg批料(50rpm)-具有0.5％bkc的ph8緩沖液5mg批料(100rpm)-具有0.5％bkc的ph8緩沖液時(shí)間(分鐘)平均值范圍101810-25204426-59306347-80407655-92如預(yù)期的那樣，在更高的ph下，更多的鹽在20分鐘時(shí)溶解，時(shí)間溶解在胃中理想地實(shí)現(xiàn)(1mg膠囊的范圍為22-38％，5mg膠囊的范圍為26-59％)，然而這些值都遠(yuǎn)低于完全溶解水平，并且這種較高的ph值預(yù)期不會(huì)在空腹時(shí)的食糜中達(dá)到在0.1mnaoh(ph13)的溶液中進(jìn)行進(jìn)一步的溶解實(shí)驗(yàn)，如預(yù)期的那樣，如下表所示，更多的三氧化二砷可以溶解，在15-20分鐘之間達(dá)到100％的水平。％回收(重量校正)時(shí)間(分)平均值51210651596201092511630114然而，即使在這種非生理溶液中，達(dá)到高溶解度所需的時(shí)間仍然比理想地在胃食糜中完全溶解所需要的時(shí)間長一些。因此，需要一種不同的方法，以在胃酸條件下產(chǎn)生砷三價(jià)鹽的高溶解度。替代砷三價(jià)鹽，特別是偏亞砷酸鹽將容易在中性溶液中和低ph下溶解。實(shí)驗(yàn)表明，偏亞砷酸鈉(as3+，西格瑪奧德里奇公司96％純)在ph7時(shí)在不到2分鐘內(nèi)溶解，而在ph1-2時(shí)不到1分鐘就溶解(如下所示)，但是本發(fā)明提供了一種新的和獨(dú)特的解決方案，創(chuàng)造了一種替代，甚至能更快地溶解砷碳酸鹽或碳酸氫鹽，其具有能夠簡單制備的附加優(yōu)點(diǎn)，其中膠囊成分產(chǎn)生湍流的起泡和混合效果，確保了膠囊內(nèi)容物在胃食糜中快速進(jìn)一步混合。如試驗(yàn)3(下文)所述制備本發(fā)明的這種鹽，下文將其稱為ac01。如下所述分析三個(gè)樣品。選擇兩種已知的被認(rèn)為高度可溶解的砷鹽作為比較劑。一個(gè)購買的樣品是商業(yè)的偏亞砷酸鈉(西格瑪奧德里奇公司，純度>96％)，第二種是三氧化二砷(西格瑪奧德里奇公司)。測試的第三個(gè)樣品是本發(fā)明的ac01樣品。首先通過icpms分析三個(gè)固體樣品的碳。偏亞砷酸鈉和三氧化二砷每個(gè)均給出<0.1％c，而ac01樣品得到5.25％c。然后分析ac01樣品的h，得到1.32％h，as為14.1％，na為30.2％。然后通過x射線光電子能譜(xps)檢查ac01樣品，其顯示含有砷為as3+，c為碳酸鹽，na，o為氫氧化物和碳酸鹽。ac01樣品的xps掃描如圖1和圖2所示。測量原子％比，得到：o1s-42.42；c1s-24.67；na1s-19.72；和as3d-13.20。as3d5/2結(jié)合能43.93ev與as(iii)氧化態(tài)一致。c1s表明碳酸鹽存在，并且顯而易見的，碳酸鹽表面很容易被空氣中的碳?xì)浠衔镂廴?，這解釋了觀察到的雜質(zhì)。原子濃度不包括氫。因此，xps表示rd樣品中的三價(jià)砷原子，其結(jié)合能不同于三氧化二砷(起始材料)或偏亞砷酸鈉(當(dāng)三氧化二砷溶解在氫氧化鈉中時(shí)形成的化合物)。ac01樣品的碳含量表明兩種砷碳酸鹽復(fù)合物中的任一種：naas(oh)2co3，其中as為三價(jià)；和naas(oh)3(hco3)2，其中as為五價(jià)。如下表所示，碳的icpms更接近于三價(jià)化合物的計(jì)算水平，并且，如上所述，xps分析數(shù)據(jù)證實(shí)它是包含as(iii)物質(zhì)的naas(oh)2co3。元素icpms結(jié)果計(jì)算-as(iii)計(jì)算-as(v)c5.256.258.86as14.139.127.7na30.211.988.49還對(duì)通過本發(fā)明方法形成的naas(oh)2co3進(jìn)行了紅外光譜檢測。這些掃描與從偏亞砷酸鈉獲得的掃描完全不同。主要區(qū)別是在1400cm-1處存在大的羰基峰，預(yù)計(jì)是由于碳酸基團(tuán)中的羰基鍵。ir數(shù)據(jù)的結(jié)論是該化合物絕對(duì)不是偏亞砷酸鈉。對(duì)三氧化二砷、偏亞砷酸鈉和通過本發(fā)明的方法形成的naas(oh)2co3的樣品進(jìn)行質(zhì)譜分析。在64、74、129和229處發(fā)現(xiàn)了通過本發(fā)明方法形成的naas(oh)2co3的特征峰。值得注意的是，這些峰不存在于三氧化二砷或偏亞砷酸鈉的光譜中，從而進(jìn)一步確認(rèn)本發(fā)明的砷碳酸鹽確實(shí)是獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，而不是簡單的三氧化二砷或偏亞砷酸鈉。在ir，質(zhì)譜和xps中測試的本發(fā)明的砷碳酸鹽通過以下所述的兩種不同方法形成。每種方法產(chǎn)生基本上相同的表征數(shù)據(jù)，因此推測提供了相同的產(chǎn)品：方法a-1.通過將1gmnaoh溶解于50ml水中制備50ml的0.5mnaoh。2.向25ml的0.5mnaoh中加入250mg三氧化二砷，用超聲溶解。3.向該溶液中加入625mg碳酸鈉。4.將混合物在60℃下攪拌直到水蒸發(fā)。方法b-1.通過將1gmnaoh溶解于50ml水中制備50ml的0.5mnaoh。2.向25ml的0.5mnaoh中加入250mg三氧化二砷，用超聲溶解。3.向該溶液中加入625mg碳酸鈉。4.然后將混合物冷凍并置于冷凍干燥器上，得到白色粉末。在溶解研究中測試了三個(gè)測試樣品(偏亞砷酸鈉，三氧化二砷和ac01)，其中每種樣品鹽在攪拌下、在室溫下加入到100ml純水中，結(jié)果如下表所示。以下結(jié)果證明了以下概念：本發(fā)明形成的強(qiáng)堿性砷碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物即使在中性ph下也能在1分鐘內(nèi)溶解在溶液中，而在酸性ph下甚至更快。試驗(yàn)1-僅在碳酸氫鈉中測定三氧化二砷的溶解度近似最終制劑(基于估計(jì)的250mg膠囊)：三氧化二砷5mg碳酸氫鈉245mg(碳酸氫鈉溶解度為9g/100mlph8.3的0.1m溶液)將2540mg碳酸氫鈉溶于約27.2ml水(小于5分鐘內(nèi)溶解)。然后將50mg三氧化二砷加入到該碳酸氫鹽溶液中。即使加熱三氧化二砷也不會(huì)溶解，表明需要強(qiáng)堿性溶液，即使那樣，該鹽也不會(huì)溶解在單獨(dú)的碳酸氫鈉溶液中。試驗(yàn)2-使用naoh與碳酸氫鈉制備本發(fā)明的碳酸砷鈉近似最終制劑(基于估計(jì)的250mg膠囊)：三氧化二砷5mg碳酸氫鈉245mg將三氧化二砷(50mg)以低熱量溶于27ml0.5mnaoh中。加入2450mg碳酸氫鈉并溶解。在72/74℃約1小時(shí)30分鐘內(nèi)蒸發(fā)掉水。將所得粉末加入#3膠囊殼(殼重量45.7mg，粉末重量209mg)。然后在模擬胃液中測試該膠囊的溶解度。在模擬胃液中溶解將模擬的胃液制成含有2gnacl，7ml37％hcl，然后加水至1l-ph1.2。將含有上面試驗(yàn)2所述制備的碳酸砷鈉的膠囊加入到150ml模擬胃液中，并在37℃下攪拌。在不到一分鐘的時(shí)間內(nèi)，膠囊殼已經(jīng)溶解，在不到2分鐘的時(shí)間內(nèi)，砷碳酸鹽內(nèi)容物已經(jīng)完全溶解，稍微發(fā)生co2泡騰。然而，注意到粉末難以干燥，這意味著處理和稱重是有挑戰(zhàn)性的，并且認(rèn)為潛在的碳酸氫鹽可能在50℃以上的溫度下轉(zhuǎn)化為碳酸鹽(碳酸氫鹽->碳酸鹽+co2+h2o)。試驗(yàn)3-使用naoh制備ac01(碳酸砷鈉)，待沉淀的5％碳酸鈉，碳酸氫鈉干混由于在50℃以上碳酸氫鈉可能轉(zhuǎn)化為碳酸鈉、co2和水，碳酸氫鈉本身難以干燥。因此，使用更穩(wěn)定的碳酸鈉從1％至10％的水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。由于碳酸鈉比碳酸氫鹽更易溶，所以感覺到由于需要的體積較小而蒸發(fā)可能更快。近似最終制劑：三氧化二砷5mg碳酸鈉12.5mg(估計(jì)250mg膠囊的5％)碳酸氫鈉232.5mg將100mg三氧化二砷加熱溶于10ml的0.5mnaoh中(<10分鐘)。然后加入250mg碳酸鈉(幾乎立即溶解)，并蒸發(fā)過量的水。當(dāng)干燥時(shí)，每17.5mg(5mg三氧化二砷+12.5mg碳酸鈉)加入232.5mg碳酸氫鈉，并將干混物研磨以用研缽和研杵減小粒度。然后用263mg，251mg和261mg制備的ac01粉末填充3個(gè)膠囊。然后在3種不同ph值對(duì)ac01進(jìn)行溶解實(shí)驗(yàn)。首先使用模擬胃液(ph1.24)，然后ph4.5的溶液，然后ph7.0的中性溶液。在加入膠囊之前，將150ml溶解溶液加熱至37℃，溶液包含2的速度的旋轉(zhuǎn)子。然后加入適當(dāng)?shù)哪z囊。發(fā)現(xiàn)在不到兩分鐘內(nèi)，在所有三種溶解介質(zhì)中，ac01粉末都溶解了。值得注意的是，在4.5和7的ph值下產(chǎn)生的co2較少。膠囊殼本身在ph值為4.5和7時(shí)也溶解較少，但在每種情況下都完全排空。在如上所述的ac01鹽的形成中，用1％和2.5％和10％進(jìn)行類似實(shí)驗(yàn)，碳酸鈉產(chǎn)生類似的溶解結(jié)果?；衔锖推瑒┬纬傻钠渌椒ㄏ旅嫣峁┝艘幌盗胁煌瑥?qiáng)度片劑的整體配方，其中給出的量與生產(chǎn)1000粒膠囊批次有關(guān)。10mg活性膠囊：10g三氧化二砷*10g水4gnaoh25g碳酸鈉221g碳酸氫鈉。這提供260毫克的填充。5mg活性膠囊：5g三氧化二砷*10g水4gnaoh25g碳酸鈉231g碳酸氫鈉。這提供265毫克的填充。1毫克活性膠囊：1g三氧化二砷*10g水4gnaoh25g碳酸鈉240g碳酸氫鈉。這提供270毫克的填充。*水被干燥，不構(gòu)成最終制劑的一部分。所有強(qiáng)度膠囊的制造步驟如下。將分配的三氧化二砷和氫氧化鈉放置在合適的容器中。分配的水從上方加入。材料通過旋轉(zhuǎn)混合。此時(shí)需要小心，因?yàn)槿芤簳?huì)變熱。一旦三氧化二砷和氫氧化鈉完全溶解之后，加入分配的碳酸鈉。確保碳酸鈉完全潤濕。對(duì)于10mg和5mg制劑，形成硬的漿液，1mg制劑形成半固體。然后將混合物在4-24小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。接下來，小心地將制劑加入到分配的碳酸氫鈉中。使用一些碳酸氫鹽來“清洗”所有的漿料，然后將漿料徹底地并入碳酸氫鹽。將混合物通過1.5-2.0mm篩目尺寸的篩子。為了確保篩子是未混合的并且是干凈的，此步驟可執(zhí)行不止一次。通常，此時(shí)可以觀察到98％的產(chǎn)率，并且通常使用1.7mm篩子使材料通過兩次就足夠了。目的是實(shí)現(xiàn)自由流動(dòng)的顆粒材料。然后將材料鋪展在托盤上并放置在真空烘箱中，設(shè)置為40-45℃，并在真空(泵不斷運(yùn)行)下干燥6-24小時(shí)。當(dāng)計(jì)算干燥損失時(shí)，約2％的理論含水量應(yīng)是顯而易見的。然后將干燥的材料通過500um篩子，使材料通過數(shù)次，直到篩子被有效地清洗干凈。然后將材料在渦輪式攪拌器(30rpm下10分鐘)中混合，然后準(zhǔn)備填充到膠囊中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種方法提供適當(dāng)干燥和自由流動(dòng)的材料，其隨后容易地進(jìn)行膠囊填充。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于確保砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽(優(yōu)選砷iii形式)非?？焖俸屯耆厝芙庠谖竷?nèi)容物(食糜)中，其在沒有實(shí)物的休息模式ph約為1。這確保鹽將形成砷酸并且容易在小腸中吸收。如果沒有發(fā)生這種快速溶解并且胃內(nèi)容物進(jìn)入ph約為6的小腸，則砷鹽不太可能溶解，因此一部分將進(jìn)入糞便中。以固體口服遞送形式治療癌癥患者的關(guān)鍵是使24小時(shí)內(nèi)的生物當(dāng)量與液體注射形式的大致相同。任何未能在胃中完全溶解的失敗將意味著目標(biāo)沒有實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明提供以意外地有效的方式滿足該要求的砷碳酸鹽和/或碳酸氫鹽。提供本發(fā)明的各種實(shí)施方式的上述描述是為了向相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員描述的目的。并不旨在窮舉或?qū)⒈景l(fā)明限于單個(gè)公開的實(shí)施方式。如上所述，對(duì)于如上教導(dǎo)的本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明的許多替代和變化將是顯而易見的。因此，雖然已經(jīng)具體討論了一些替代實(shí)施方式，但是其他實(shí)施方式對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的或相對(duì)容易地開發(fā)的。因此，該專利說明書旨在包括本文所討論的本發(fā)明的所有替代、修改和變化以及落在上述發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的其它實(shí)施方式。在下面的權(quán)利要求和本發(fā)明的前述描述中，除了內(nèi)容由于明確的語言或必要的暗示而明確要求之外，單詞“包括”或其變體以包括在內(nèi)的意義使用，即，確定所述事物的存在，但是不排除在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中存在或添加其他事物。當(dāng)前第1頁12