本發(fā)明涉及一種能夠適用于化妝品組合物的載體的聚合物微團(tuán)載體組合物和在該載體組合物上載持有藥物的聚合物微團(tuán)組合物。

背景技術(shù)：

具有來(lái)自聚乙二醇的親水性鏈段和來(lái)自聚氨基酸的疏水性鏈段的嵌段共聚物通過(guò)聚合物彼此的疏水性相互作用形成內(nèi)殼部分具有疏水性區(qū)域的聚合物微團(tuán)結(jié)構(gòu)。關(guān)于使用了該嵌段共聚物的聚合物微團(tuán)技術(shù)，已研究了以下技術(shù)：利用由于疏水性相互作用產(chǎn)生的微團(tuán)形成機(jī)理，將難水溶性抗癌劑的紫杉醇(paclitaxel)這樣的難水溶性藥物與嵌段共聚物不發(fā)生化學(xué)鍵合而能夠內(nèi)包于微團(tuán)的技術(shù)(專利文獻(xiàn)1或2)。另外，聚合物微團(tuán)技術(shù)也能夠應(yīng)用于作為難水溶性藥物且為美白成分的一種的檜木醇所適用的化妝品組合物(專利文獻(xiàn)3)。

另一方面，從基于這樣的疏水性相互作用的聚合物微團(tuán)技術(shù)中的藥物內(nèi)包原理出發(fā)，認(rèn)為難以提供非親油性藥物的載持性優(yōu)異的聚合物微團(tuán)組合物。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本專利第2777530號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開第2004/082718號(hào)

專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開第2008/026776號(hào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的一個(gè)主要目的在于：提供一種能夠大幅提高非親油性藥物的載持性的聚合物微團(tuán)載體組合物。另外，本發(fā)明的另一個(gè)主要目的在于：提供非親油性藥物的載持性優(yōu)異的聚合物微團(tuán)組合物。

用于解決課題的方法

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，特意使用原理上被認(rèn)為與非親油性藥物的親和性差的脂肪油作為聚合物微團(tuán)組合物的構(gòu)成要素之一時(shí)，有助于大幅提高微團(tuán)組合物中的非親油性藥物的載持性，以致完成了本發(fā)明。

本發(fā)明提供一種聚合物微團(tuán)載體組合物，其能夠適用于化妝品組合物的載體，該聚合物微團(tuán)載體組合物包含：i)具有親水性聚合物鏈段和疏水性聚合物鏈段的嵌段共聚物；ii)帶電性表面活性劑；和iii)脂肪油。另外，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供具有該載體組合物和載持于該載體組合物的非親油性藥物的聚合物微團(tuán)組合物。

發(fā)明效果

根據(jù)本發(fā)明，能夠提高聚合物微團(tuán)組合物的非親油性藥物的載持性。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的聚合物微團(tuán)載體組合物除了嵌段共聚物以外還含有帶電性表面活性劑和脂肪油。脂肪油從原理上被認(rèn)為與非親油性藥物的親和性差，但特意作為載體組合物的構(gòu)成要素之一，與嵌段共聚物和帶電性表面活性劑組合使用，由此有助于大幅提高載體組合物的非親油性藥物的載持性。

脂肪油可以是選自公知的植物油、動(dòng)物油和合成油的油脂成分。作為脂肪油，更具體地說(shuō)，可以是從動(dòng)植物采集的油(油脂)之中，在20℃且在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325kpa)下為液體的油脂成分。作為植物油，能夠例示橄欖油、芝麻油、大豆油、山茶油、玉米油、菜籽油、蓖麻油、椰油、花生油、棉籽油、鱷梨油、葵花油和杏仁油。作為動(dòng)物油，能夠例示肝油、魚油、龜油、貂油和卵黃油。在本說(shuō)明書中，關(guān)于將上述例示的油氫化而得到的加工脂肪油，也包含在動(dòng)物油和植物油中。

在本說(shuō)明書中，非親油性藥物是指在20℃且在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325kpa)下對(duì)于液體石蠟的最大溶解度為100mg/l以下，更嚴(yán)格地指10mg/l以下的藥物。

本發(fā)明中的聚合物微團(tuán)組合物也能夠適用于非親油性藥物的高分子化合物，更具體地說(shuō)也能夠適用于活體高分子化合物。作為該活體高分子化合物，能夠例示肽、蛋白質(zhì)(例如、細(xì)胞因子、抗體等)、多糖類、糖蛋白和核酸(例如、誘餌寡核苷酸、反義寡核苷酸、sirna等)。非親油性藥物優(yōu)選具有帶電性(陽(yáng)離子性或陰離子性)。本說(shuō)明書中，陽(yáng)離子性是指在生理的ph(例如ph7.4)的水性介質(zhì)中，具有正電荷多于負(fù)電荷的狀態(tài)，陰離子性是指在該水性介質(zhì)中具有負(fù)電荷多于正電荷的狀態(tài)。

非親油性藥物可以是能夠作為毛生長(zhǎng)促進(jìn)劑、美白劑、消炎鎮(zhèn)痛劑、免疫抑制劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗生物質(zhì)、抗病毒劑、抗組胺劑、抗癌劑或麻酔藥的公知的低分子化合物和高分子化合物。這樣，微團(tuán)組合物可以處于含有毛生長(zhǎng)促進(jìn)劑作為非親油性藥物的狀態(tài)。毛生長(zhǎng)促進(jìn)劑優(yōu)選是能夠發(fā)揮生發(fā)作用、育發(fā)作用或養(yǎng)發(fā)作用的藥物，更具體地說(shuō)，能夠例示非那雄胺、米諾地爾、卡普氯銨(carproniumchloride)和公知的毛生長(zhǎng)促進(jìn)肽。作為美白劑，能夠例示壬二酸、氫醌、維生素c及其衍生物(例如抗壞血酸、抗壞血酸葡糖苷、抗壞血酸磷酸酯鹽、棕櫚酸抗壞血酸酯、四己基癸酸抗壞血酸酯、熊果苷、鞣花酸等)。作為消炎鎮(zhèn)痛劑，能夠例示利多卡因、吲哚美辛、芬太尼和酮洛芬。作為免疫抑制劑，能夠例示他克莫司水合物和環(huán)孢素。作為抗真菌劑，能夠例示硝酸奧昔康唑、利拉萘酯、聯(lián)苯芐唑、鹽酸阿莫羅芬和克霉唑。作為抗組胺劑，能夠例示鹽酸非索非那定、氯雷他定、鹽酸氮卓斯汀和奧沙米特。作為抗癌劑，能夠例示5－fu(5－氟尿嘧啶)和硫酸博來(lái)霉素。

帶電性表面活性劑可以是在水溶液中解離為離子，表現(xiàn)表面活性的部分表現(xiàn)為陽(yáng)離子性或陰離子性的公知的表面活性劑。作為陽(yáng)離子性表面活性劑，能夠例示十六烷基氯化吡啶鎓、二甲基二硬脂基氯化銨、芐索氯銨和苯扎氯銨。作為陰離子性表面活性劑，能夠例示十二烷基苯磺酸鈉、辛酸鈉、月桂基磷酸鈉和月桂基硫酸鈉。非親油性藥物具有帶電性的情況下，優(yōu)選使用具有與該帶電相反的電荷的表面活性劑。更具體地說(shuō)，用于陽(yáng)離子性藥物的情況下，優(yōu)選使用陰離子性表面活性劑，用于陰離子性藥物的情況下，優(yōu)選使用陽(yáng)離子性表面活性劑。如此，非親油性藥物可以處于具有與帶電性表面活性劑的電荷相反的電荷的狀態(tài)。另外，微團(tuán)組合物可以處于含有帶電性肽作為非親油性藥物的狀態(tài)。

根據(jù)本發(fā)明，能夠大幅提高聚合物微團(tuán)組合物中的非親油性藥物的載持性。更具體地說(shuō)，如后述實(shí)施例所示，能夠提供一種非親油性藥物的載持率達(dá)到例如20質(zhì)量％以上、另外例如30質(zhì)量％以上、另外例如40質(zhì)量％以上、另外例如70質(zhì)量％以上這樣優(yōu)異的聚合物微團(tuán)組合物。需要說(shuō)明的是，本說(shuō)明書中，該載持率是指，相對(duì)于換算為嵌段共聚物的100質(zhì)量份的聚合物微團(tuán)載體組合物，將溶解于100mm磷酸緩沖液15ml的非親油性藥物以5質(zhì)量份的比率混合和攪拌，在5℃靜置一夜后，使用高效液相色譜法測(cè)定水相中的非親油性藥物的游離量，與添加至載體組合物的藥物量進(jìn)行對(duì)比而算出的值。

通過(guò)本發(fā)明能夠提高非親油性藥物的載持性的理由并不確定，但能夠推測(cè)如下。首先，本發(fā)明的聚合物微團(tuán)載體組合物在原理上作為其結(jié)構(gòu)，處于以下的狀態(tài)：以包圍脂肪油的方式，嵌段共聚物以疏水性聚合物鏈段朝向內(nèi)側(cè)、親水性聚合物鏈段朝向外側(cè)的狀態(tài)呈放射狀配置，而且在脂肪油的周圍，帶電性表面活性劑的親油性部分朝向內(nèi)側(cè)、親水性部分朝向外側(cè)，親油性部分被脂肪油吸引而配置。而且，本發(fā)明的聚合物微團(tuán)組合物在原理上作為其結(jié)構(gòu)，處于：非親油性藥物被帶電性表面活性劑的親水性部分吸引而保持的狀態(tài)。因此可以認(rèn)為，帶電性表面活性劑作為以捕獲非親油性藥物的狀態(tài)束縛在脂肪油上的錨發(fā)揮作用，另外，脂肪油是作為經(jīng)由帶電性表面活性劑將非親油性藥物保持在微團(tuán)組合物內(nèi)的錨基發(fā)揮作用，由此微團(tuán)組合物中的非親油性藥物的載持性得以提高。因此，本說(shuō)明書中，“微團(tuán)組合物中的非親油性藥物的載持”是指，不限于配置在由嵌段共聚物的疏水性聚合物鏈段形成的聚合物微團(tuán)組合物內(nèi)的疏水性區(qū)域的狀態(tài)，還包括配置在該疏水性區(qū)域的外側(cè)(由親水性聚合物鏈段形成的親水性領(lǐng)域)的狀態(tài)。

嵌段共聚物中，親水性聚合物鏈段可以是來(lái)自聚乙二醇的鏈段，疏水性聚合物鏈段可以是來(lái)自聚氨基酸的鏈段。關(guān)于親水性聚合物鏈段和疏水性聚合物鏈段，其主鏈的末端彼此可以通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合。

親水性聚合物鏈段的重復(fù)單元數(shù)能夠設(shè)定為例如20個(gè)以上，另外例如45個(gè)以上，能夠設(shè)定為例如1000個(gè)以下，另外例如700個(gè)以下，另外例如450個(gè)以下。親水性聚合物鏈段的分子質(zhì)量能夠設(shè)定為例如1,000da以上，另外例如2,000da以上，另外例如5,000da以上，能夠設(shè)定為例如40,000da以下，另外例如30,000da以下，另外例如20,000da以下。

疏水性聚合物鏈段的重復(fù)單元數(shù)能夠設(shè)定為例如10個(gè)以上，另外例如20個(gè)以上，能夠設(shè)定為例如200個(gè)以下，另外例如100個(gè)以下，另外例如60個(gè)以下。疏水性聚合物鏈段的分子質(zhì)量能夠設(shè)定為例如1,000da以上，另外例如2,000da以上，能夠設(shè)定為例如30,000da以下，另外例如16,000da以下，另外例如10,000da以下。

嵌段共聚物中的疏水性聚合物鏈段可以處于例如在其重復(fù)單元中具有烷基側(cè)鏈氨基酸或芳烷基側(cè)鏈氨基酸的殘基的狀態(tài)。作為該烷基側(cè)鏈氨基酸，能夠例示丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。作為該芳烷基側(cè)鏈氨基酸，能夠例示苯基丙氨酸。具有2以上的烷基側(cè)鏈氨基酸和/或芳烷基側(cè)鏈氨基酸的殘基的情況下，這些可以是相同的氨基酸殘基，也可以是2種以上的不同的烷基側(cè)鏈氨基酸和/或芳烷基側(cè)鏈氨基酸的殘基混合存在。相對(duì)于疏水性聚合物鏈段的全部重復(fù)單元的烷基側(cè)鏈氨基酸或芳烷基側(cè)鏈氨基酸的殘基的比率沒(méi)有限定，可以為例如20％以上，另外例如35％以上，另外例如40％以上，另外例如50％以上，另外例如80％以上，另外例如95％以上，另外例如99％以上，另外例如100％。

相對(duì)于親水性聚合物鏈段的分子質(zhì)量100％的疏水性聚合物鏈段的分子質(zhì)量能夠設(shè)定為例如10％以上，另外例如20％以上，能夠設(shè)定為例如400％以下，另外例如300％以下。

作為嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)式的一例，可以列舉以下通式(i)和(ii)。

通式(i)和(ii)中，r¹和r³分別獨(dú)立地為氫原子、c1－6烷氧基、芳基氧基、芳基c1－3氧基、氰基、羧基、氨基、c1－6烷氧基羰基、c2－7酰胺基、三－c1－6烷基硅氧基、硅氧基、硅烷基氨基，r²為氫原子、飽和或不飽和的c1～c29脂肪族羰基或芳基羰基，r⁴為羥基、飽和或不飽和的c1～c30脂肪族氧基或芳基－低級(jí)烷基氧基。

通式(i)和(ii)中，r⁵和r⁶分別獨(dú)立地表示氨基酸的側(cè)鏈。其中，n個(gè)重復(fù)單元之中的50％以上、另外例如80％以上、另外例如95％以上、另外例如99％以上、另外例如100％為碳原子數(shù)1～8的烷基側(cè)鏈或芳烷基側(cè)鏈。r⁵和r⁶之中的不是碳原子數(shù)1～8的烷基側(cè)鏈或芳烷基側(cè)鏈的氨基酸側(cè)鏈可以是具有oh基或cooh基的親水性基團(tuán)。

通式(i)和(ii)中，m為例如20以上、另外例如45以上的整數(shù)，為例如700以下、另外例如450以下的整數(shù)。n為例如10以上、另外例如20以上的整數(shù)，為例如200以下、另外例如100以下、另外例如60以下的整數(shù)。

通式(i)和(ii)中，l¹為選自－nh－、－z－nh－、－z－和－z－s－z－nh－(其中，z獨(dú)立地為c1～c6亞烷基)的連結(jié)基團(tuán)，l²為選自－z－、－co－z－co－、－z－co－z－co－、－nh－co－z－co－和－z－nh－co－z－co－(其中，z獨(dú)立地為c1～c6亞烷基)的連結(jié)基團(tuán)。

作為嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)式的其他例子，可以列舉以下通式(iii)和(iv)。

通式(iii)和(iv)中，r¹、r²、r³、r⁴、m、l¹和l²的定義與通式(i)和(ii)中的定義相同。

通式(iii)和(iv)中，r⁷為－o－或－nh－，r⁸為氫原子、苯基、芐基、－(ch2)4－苯基、未取代的或者被氨基或羰基取代的c4～c16烷基、或、固醇衍生物的殘基，r⁹為亞甲基。

通式(iii)和(iv)中，n1為10～200的范圍的整數(shù)，n2為0～200的范圍的整數(shù)(其中，n2為1以上的情況下，(cochnh)的單元和(cor⁹chnh)的單元無(wú)規(guī)地存在，n2為2以上的情況下，r⁸在1個(gè)嵌段共聚物內(nèi)的各氨基酸單元中各自獨(dú)立地選擇，無(wú)規(guī)地存在，但r⁸為氫原子的情況是r⁸全部的75％以下)，y為1或2。

作為嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)式的其他例子，可以列舉以下通式(v)和(vi)。

通式(v)和(vi)中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、l¹和l²的定義與通式(i)和(ii)中的定義相同，r⁷、r⁸、r⁹和y的定義與通式(iii)和(iv)中的定義相同。

通式(v)和(vi)中，n3為1～200的范圍的整數(shù)，n4為1～200的范圍的整數(shù)，n5為0～200的范圍的整數(shù)。其中，n4所示的單元與(n5為1以上的情況下)n5所示的單元相互無(wú)規(guī)地存在。n3所示的單元、n4所示的單元和(n5為1以上的情況下)n5所示的單元可以無(wú)規(guī)地存在，也可以分成由n3所示的單元構(gòu)成的鏈段與由n4所示的單元和(n5為1以上的情況下)n5所示的單元構(gòu)成的鏈段而存在。另外，n3個(gè)重復(fù)單元之中的50％以上、例如80％以上、另外例如90％以上、另外例如95％以上、另外例如99％以上、另外例如100％為碳原子數(shù)1～8的烷基側(cè)鏈或芳烷基側(cè)鏈。n3個(gè)重復(fù)單元中的不是碳原子數(shù)1～8的烷基側(cè)鏈或芳烷基側(cè)鏈的氨基酸側(cè)鏈可以是具有oh基或cooh基的親水性基團(tuán)。另外，相對(duì)于n3所示的單元、n4所示的單元和(n5為1以上的情況下)n5所示的單元的總數(shù)n3+n4+n5，n3所示的單元的比率可以為例如20％以上，另外例如35％以上，另外例如40％以上，另外例如50％以上，另外例如80％以上，另外例如90％以上。

關(guān)于嵌段共聚物，例如能夠?qū)⒕哂杏H水性聚合物鏈的聚合物和具有聚氨基酸鏈的聚合物直接或者通過(guò)根據(jù)需要以使分子質(zhì)量分布變窄的方式進(jìn)行精制后、利用公知的方法偶合而形成。對(duì)于通式(i)的嵌段共聚物，例如，也能夠使用可以賦予r¹的起始劑進(jìn)行陰離子活性聚合形成聚乙二醇鏈后，在成長(zhǎng)末端側(cè)導(dǎo)入氨基，從該氨基末端開始使包含烷基側(cè)鏈氨基酸的所期望的氨基酸聚合而形成。

相對(duì)于載體組合物和微團(tuán)組合物中的嵌段共聚物，脂肪油的質(zhì)量比可以為例如50質(zhì)量％以下，另外例如20質(zhì)量％以下。相對(duì)于載體組合物和微團(tuán)組合物中的脂肪油，帶電性表面活性劑的質(zhì)量比可以為100質(zhì)量％以下，但優(yōu)選設(shè)定微團(tuán)組合物中的帶電性表面活性劑的含量為具有非親油性藥物所具有的相反電荷量以上的電荷量的狀態(tài)。

載體組合物能夠例如通過(guò)以下方式形成。通過(guò)以下步驟形成：i)制備將嵌段共聚物、帶電性表面活性劑和脂肪油添加至有機(jī)溶劑中的形成溶液，ii)從該形成溶液中去除有機(jī)溶劑，iii)將該去除后的殘留物(例如，固體或膏)添加到水中，制備含有嵌段共聚物、帶電性表面活性劑和脂肪油的懸濁液，iv)使該懸濁液中的嵌段共聚物、帶電性表面活性劑和脂肪油的混合物分散。微團(tuán)組合物通過(guò)在形成該載體組合物之后或?qū)τ陬A(yù)先準(zhǔn)備好的載體組合物，混合非親油性藥物和載體組合物而形成。非親油性藥物可以以含有該藥物的藥物溶液的狀態(tài)與載體組合物混合，也可以通過(guò)向含有載體組合物的溶液(例如在上述iv)中得到的分散液)中添加而進(jìn)行混合。作為有機(jī)溶劑，能夠例示丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、甲醇。形成溶液能夠含有2種以上的有機(jī)溶劑，也可以還含有少量的水。有機(jī)溶劑能夠通過(guò)蒸散、萃取或膜分離這樣的公知的方法從形成溶液中去除。添加有機(jī)溶劑去除后的殘留物的水可以含有鹽或穩(wěn)定化劑等添加物?；旌衔锏姆稚⒖梢酝ㄟ^(guò)超聲波照射、高壓乳化機(jī)或擠壓機(jī)這樣的公知的細(xì)微化手段。

本發(fā)明的聚合物微團(tuán)載體組合物既能夠作為化妝品組合物的載體使用，也能夠作為醫(yī)藥品組合物的載體使用。而且，本發(fā)明的聚合物微團(tuán)組合物既能夠作為化妝品組合物使用，也能夠作為醫(yī)藥品組合物使用。需要說(shuō)明的是，本說(shuō)明書中，將類藥品包含在化妝品之內(nèi)進(jìn)行處理。本發(fā)明的聚合物微團(tuán)組合物由于能夠利用滲透到從表皮的內(nèi)側(cè)至真皮的外側(cè)的皮膚組織內(nèi)(表皮層內(nèi))且能夠穩(wěn)定地停留這樣的聚合物微團(tuán)的特征性的性質(zhì)，因此適用于皮膚外用劑。例如，將含有毛生長(zhǎng)促進(jìn)劑作為非親油性藥物的微團(tuán)組合物投與在皮膚上，微團(tuán)組合物會(huì)滯留在毛根周邊，能夠使毛生長(zhǎng)促進(jìn)劑在毛根附近持續(xù)地釋放。這樣，本發(fā)明的聚合物微團(tuán)組合物能夠用于作為皮膚外用劑的促進(jìn)毛生長(zhǎng)用的化妝品組合物或醫(yī)藥品組合物。需要說(shuō)明的是，微團(tuán)組合物也能夠作為通過(guò)經(jīng)口投與或非經(jīng)口投與(靜脈投與、腹腔內(nèi)投與等)的醫(yī)藥品組合物使用。

實(shí)施例

以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說(shuō)明。

[實(shí)施例1]

作為嵌段共聚物，使用聚乙二醇－聚(γ－芐基－l－谷氨酸酯)－嵌段共聚物(以后表示為“peg－pblg”)。作為脂肪油使用大豆油，作為帶電性表面活性劑使用陽(yáng)離子性表面活性劑的十六烷基氯化吡啶鎓(以后表示為“cpc”)。作為非親油性藥物，使用了公知的陰離子性肽(以后表示為“陰離子性肽a”)。需要說(shuō)明的是，陰離子性肽a的分子質(zhì)量為908.94da，pi值為4.95，是具有毛生長(zhǎng)促進(jìn)能力的公知的毛生長(zhǎng)促進(jìn)劑(毛生長(zhǎng)促進(jìn)肽)。另外，陰離子性肽a在油中的溶解度在20℃且在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325kpa)下為100mg/l以下的范圍。

peg－pblg按照如下進(jìn)行制備。在氬氣氛下，將peg－nh2(分子質(zhì)量10000da)溶解于脫水二甲基甲酰胺中，將用于聚合pblg鏈段的α－氨基酸－n－羧酸酐(nca)的blg－nca，相對(duì)于peg－nh2加入42當(dāng)量后，在40℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液在己烷/乙酸乙酯(1/1)混合溶劑中再沉淀，使用相同溶劑進(jìn)行清洗。干燥后，得到peg－pblg粉末。通過(guò)¹h－nmr的解析可知，peg－pblg中的peg鏈段的聚合度為227，pblg鏈段的聚合度為40。peg－pblg的結(jié)構(gòu)式如下述式(1)所示。

實(shí)施例1中的聚合物微團(tuán)載體組合物按照如下進(jìn)行制備。向300mg(100質(zhì)量份)的peg－pblg、30mg(10質(zhì)量份)的cpc和30mg(10質(zhì)量份)的大豆油，加入丙酮和甲醇的混合溶劑(質(zhì)量比1﹕1)10ml進(jìn)行混合。從該混合物中將溶劑蒸散去除后，加入水15ml進(jìn)行攪拌，使用超高壓微粒乳化裝置(吉田機(jī)械興業(yè)(株)制nanovater)在150mpa·5pass的條件下進(jìn)行乳化，由此得到聚合物微團(tuán)載體組合物。

將使15mg(5質(zhì)量份)的陰離子性肽a溶解于100mm磷酸緩沖液15ml中而得到的藥物溶液(ph6)加入聚合物微團(tuán)載體組合物中進(jìn)行攪拌，在5℃靜置一夜。如此制備了實(shí)施例1的聚合物微團(tuán)組合物。

[實(shí)施例2]

作為帶電性表面活性劑，使用作為陽(yáng)離子性表面活性劑的二甲基二硬脂基氯化銨(以下表示為“msac”)，除此以外，與實(shí)施例1同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[實(shí)施例3]

作為嵌段共聚物，使用聚乙二醇－聚亮氨酸－嵌段共聚物(以下表示為“peg－pleu”)，除此以外，與實(shí)施例1同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

關(guān)于peg－pleu，使用作為用于聚合pleu鏈段的nca的leu－nca，代替blg－nca，該nca相對(duì)于peg－nh2的添加量為44當(dāng)量，除此以外，與實(shí)施例1的peg－pblg同樣地制備。通過(guò)¹h－nmr的解析可知，pleu鏈段的聚合度也為40。peg－pleu的結(jié)構(gòu)式如下述式(2)所示。

[實(shí)施例4]

作為帶電性表面活性劑，使用msac，除此以外，與實(shí)施例3同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[實(shí)施例5]

作為非親油性藥物，使用公知的陽(yáng)離子性肽(以下表示為“陽(yáng)離子性肽b”)，作為帶電性表面活性劑，使用作為陰離子性表面活性劑的十二烷基硫酸鈉(以下表示為“sds”)，除此以外，與實(shí)施例3同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。需要說(shuō)明的是，陽(yáng)離子性肽b的分子質(zhì)量為1188.38da，pi值為11.8。另外，陽(yáng)離子性肽b在油中的溶解度在20℃且在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325kpa)下為100mg/l以下的范圍。另外，本例中的藥物溶液的ph為11。

[實(shí)施例6]

作為嵌段共聚物，使用聚乙二醇－聚(亮氨酸/γ－芐基－l－谷氨酸酯)－嵌段共聚物，其中，該聚乙二醇－聚(亮氨酸/γ－芐基－l－谷氨酸酯)－嵌段共聚物由peg鏈段、和無(wú)規(guī)地含有摩爾比率為75％的亮氨酸(leu)單元以及摩爾比率為25％的γ－芐基－l－谷氨酸酯(blg)單元的聚(亮氨酸/γ－芐基－l－谷氨酸酯)鏈段構(gòu)成，除此以外，與實(shí)施例2同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

以下將這樣的leu單元與blg單元的混合型的共聚物表示為“peg－p(leu/blg)”，如果同時(shí)標(biāo)記該單元的摩爾比率時(shí)，表示為“peg－p(leu/blg)(75﹕25)”。

peg－p(leu/blg)(75﹕25)中，作為nca使用leu－nca和blg－nca，以使leu單元與blg單元的摩爾比率成為75﹕25的方式調(diào)整該nca的摩爾比率，除此以外，與實(shí)施例1同樣地制備。通過(guò)¹h－nmr的解析可知，peg－p(leu/blg)(75﹕25)中的peg鏈段的聚合度為227，p(leu/blg)鏈段中的leu單元和blg單元的聚合度為30和10。

peg－p(leu/blg)(75﹕25)的結(jié)構(gòu)式如下述式(3)所示。下述式(3)以及后述的式(4)和(5)中，為了方便起見，在{＿}內(nèi)左側(cè)表示leu單元，在右側(cè)表示blg單元，但實(shí)際上這些單元是無(wú)規(guī)地配置的。

[實(shí)施例7]

作為嵌段共聚物，使用peg－p(leu/blg)(50﹕50)，除此以外，與實(shí)施例2同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

關(guān)于peg－p(leu/blg)(50﹕50)，以leu單元與blg單元的摩爾比率為50﹕50的方式調(diào)整nca的摩爾比率，除此以外，與實(shí)施例6同樣地進(jìn)行制備。peg－p(leu/blg)(50﹕50)的結(jié)構(gòu)式如下述式(4)所示。

[實(shí)施例8]

作為嵌段共聚物，使用peg－p(leu/blg)(25﹕75)，除此以外，與實(shí)施例2同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

關(guān)于peg－p(leu/blg)(25﹕75)，以leu單元與blg單元的摩爾比率為25﹕75的方式調(diào)整nca的摩爾比率，除此以外，與實(shí)施例6同樣地進(jìn)行制備。peg－p(leu/blg)(25﹕75)的結(jié)構(gòu)式如下述式(5)所示。

[實(shí)施例9]

作為脂肪油，使用精制芝麻油(summitoilmillco.,ltd.制)，除此以外，與實(shí)施例2同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[實(shí)施例10]

作為脂肪油，使用精制芝麻油(summitoilmillco.,ltd.制)，除此以外，與實(shí)施例7同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[實(shí)施例11]

作為脂肪油，使用精制芝麻油(summitoilmillco.,ltd.制)，除此以外，與實(shí)施例4同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[比較例1]

沒(méi)有使用帶電性表面活性劑和脂肪油，除此以外，與實(shí)施例3同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[比較例2]

沒(méi)有使用脂肪油，除此以外，與實(shí)施例4同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[比較例3]

沒(méi)有使用帶電性表面活性劑，除此以外，與實(shí)施例3同樣地得到載體組合物和微團(tuán)組合物。

[載持性評(píng)價(jià)]

關(guān)于實(shí)施例1～11和比較例1～3的聚合物微團(tuán)組合物，利用高效液相色譜法(hplc)對(duì)水相中的非親油性藥物的游離量進(jìn)行測(cè)定，通過(guò)與添加至載體組合物中的藥物量進(jìn)行對(duì)比，算出各微團(tuán)組合物的藥物載持率。將各例中的構(gòu)成要素與藥物載持率示于下述的表1。

[表1]

如表1所示，比較例1～3的藥物載持率不足10％，而實(shí)施例1～11的藥物載持率都在30％以上的范圍。根據(jù)這樣的本發(fā)明，能夠大幅提高聚合物微團(tuán)組合物中的非親油性藥物的載持性。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

本發(fā)明中的載體組合物和微團(tuán)組合物能夠適用于化妝品和醫(yī)藥品的領(lǐng)域。