本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溫敏型的鹽酸達克羅寧凝膠制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

溫敏型凝膠是近年來研究的一種新劑型，在室溫下，制劑為流動性良好的液體狀態(tài)，當(dāng)溫度升至體溫，流動性和粘附性增加，能夠在腔道或患部形成凝膠狀，從而在同等給藥體積條件下，滯留時間和覆蓋面積比大幅增加。因此，制劑的用量和藥物濃度均可以顯著降低，既能提高患者的適應(yīng)性，又降低了制劑成本。

鹽酸達克羅寧是一種局部麻醉藥，已有報道顯示其可顯著降低患者上消化道內(nèi)窺鏡檢查的不適感。因此，市場上已有以鹽酸達克羅寧為主藥的膠漿和溶液劑（如，CN200510040093.1公開了一種鹽酸達克羅寧口服制劑），溶液劑主要是外用。膠漿由于其自身物理性質(zhì)的原因，口服或灌腸后在食管和腸道的停留時間較短，且流動性太高，難以覆蓋整個腔道內(nèi)表面，造成麻醉效果降低。若要不改變劑型而達到較好的效果，則需提高給藥劑量，增加了用藥成本，同時由于鹽酸達克羅寧本身具有苦味，濃度提高后患者服用時仍會產(chǎn)生一定的不適感。因此，關(guān)于溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的研發(fā)迫在眉睫。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種溫敏型的鹽酸達克羅寧凝膠制劑的制備方法，采用該方法制備的凝膠制劑不僅可以緩解臨床消化道內(nèi)窺鏡檢查對患者帶來的刺激和不適感，還可以提高窺鏡檢查的清晰度，從而使診斷結(jié)果更加可靠。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，其由以下重量百分比的成分組成：鹽酸達克羅寧1% ~5%、溫敏凝膠基質(zhì)1% ~10%、粘度調(diào)節(jié)劑5% ~10%、pH調(diào)節(jié)劑0.1% ~1%、防腐劑0.01% ~0.1%、矯味劑0.1% ~5%、醫(yī)用消泡劑2% ~8%，余量為純化水。

上述溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的制備方法，具體包括如下步驟：

1）在2-6℃條件下，將溫敏凝膠基質(zhì)溶于適量純化水中，攪拌均勻，放入配制罐中備用；

2）用適量純化水將粘度調(diào)節(jié)劑溶解后，加入步驟1）所得溶液中；

3）將主藥鹽酸達克羅寧用適量純化水溶解，并與pH調(diào)節(jié)劑同時加入步驟2）所得溶液中，攪拌溶解；

4）向步驟3）所得溶液中加入防腐劑、矯味劑、醫(yī)用消泡劑以及余量的純化水，混合均勻，即得。

具體的，所述的溫敏凝膠基質(zhì)可以是泊洛沙姆系列及殼聚糖中的一種或兩種以上的混合物。其中，優(yōu)選為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。泊洛沙姆具有良好的耐受性，其水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)，其中泊洛沙姆407 的膠凝溫度比其他型號的泊洛沙姆都低，所以其與泊洛沙姆188聯(lián)用，可提高其膠凝溫度。

具體的，所述的粘度調(diào)節(jié)劑可以是卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉和透明質(zhì)酸鈉等中的一種或兩種以上的混合物。其中，優(yōu)選為聚乙烯醇。

具體的，所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為枸櫞酸和枸櫞酸鈉。

具體的，所述的防腐劑可以為苯甲酸、山梨酸、甲酸、丙酸或其鹽類（如苯甲酸鈉、山梨酸鉀等）。所述的防腐劑還可以為尼泊金類，如：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯和羥苯乙酯中的一種或兩種以上的混合物。其中，優(yōu)選為羥苯乙酯。

具體的，所述的矯味劑可以為蔗糖、乳糖等其他糖類、多元醇（如山梨醇、甘油等）、香精、糖精鈉、阿司帕坦和甜菊素中的一種或兩種以上的混合物。其中，優(yōu)選為甜菊素，甘油，薄荷腦和甜橙味水溶性香精。

具體的，所述的醫(yī)用消泡劑是一種非離子型表面活性劑，優(yōu)選為聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚，用量少而消泡效果好；其親水性強，易于均勻分散于上消化道粘膜上消除泡沫，使內(nèi)鏡視野更清晰。

本發(fā)明溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的作用是可以液體口服給藥，進入體內(nèi)之后即變成凝膠狀。在溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠劑混合基質(zhì)的選擇方面，黏膜粘附性、溫度敏感性和可延長滯留時間等指標(biāo)是選擇材料的重要標(biāo)準(zhǔn)，也是本發(fā)明所設(shè)計的新型給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)劑型相比所具有的優(yōu)越性之所在。因溫敏型凝膠材料分子量較大，在水中溶解過程緩慢，且對溫度極為敏感，攪拌過程中產(chǎn)生的熱量也會影響凝膠的性質(zhì)，所以關(guān)于凝膠的制備方法相比普通制劑也會有很大的區(qū)別。

本發(fā)明溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠是一種局部麻醉藥，用于上消化道內(nèi)窺鏡檢查時的喉頭麻醉和潤滑，在室溫下，制劑為液體狀態(tài)，當(dāng)溫度升至體溫，能夠在腔道或患部形成凝膠狀，在同等給藥體積條件下，滯留時間和覆蓋面積比大幅增加，具有麻醉強、藥效發(fā)揮快、祛泡效果好及口感適宜等特點，提高了患者的依從性，值得臨床推廣和應(yīng)用。

本發(fā)明溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠可有效的提高患者術(shù)前準(zhǔn)備工作，不僅可以緩解臨床消化道內(nèi)窺鏡檢查對患者帶來的刺激和不適感，還可以提高窺鏡檢查的清晰度，從而使診斷結(jié)果更加可靠。根據(jù)相關(guān)臨床報道，現(xiàn)階段國內(nèi)每年內(nèi)窺鏡檢查的病人突破2000萬例，市場潛力較大，具有廣闊的前景。本發(fā)明在確保與同類產(chǎn)品相近的有效性及安全性基礎(chǔ)上，進一步改善藥物的穩(wěn)定性，增加用藥順應(yīng)性，減少了患者胃鏡檢查的痛苦。經(jīng)國內(nèi)多家重點醫(yī)院臨床報告證實：其在插鏡及麻醉效果、祛泡效果、療效判定和口感方面，明顯優(yōu)于同類的膠漿劑型產(chǎn)品，被越來越多地應(yīng)用于上消化道內(nèi)鏡檢查中。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步地詳細介紹，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此。

實施例1

一種溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，其由以下重量百分比的成分組成：鹽酸達克羅寧1%，泊洛沙姆407 2.5%，泊洛沙姆188 0.5%，聚乙烯醇5%，枸櫞酸0.3%，枸櫞酸鈉0.1%，羥苯乙酯0.03%，甘油2.5%，甜菊素0.08%，薄荷腦0.05%，甜橙味水溶性香精0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚3%，余量為純化水。

上述溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的制備方法，具體包括如下步驟：

1）在4℃條件下，將稱好的溫敏凝膠基質(zhì)（泊洛沙姆407和泊洛沙姆188）溶于適量純化水中，攪拌均勻，放入配制罐中備用；

2）用適量熱的（40-60℃）純化水將粘度調(diào)節(jié)劑（聚乙烯醇）溶解后，加入配制罐中；

3）將主藥鹽酸達克羅寧用適量純化水溶解，并與pH調(diào)節(jié)劑（枸櫞酸和枸櫞酸鈉）同時加入配制罐中，攪拌溶解；

4）向配制罐中加入防腐劑（羥苯乙酯）、矯味劑（甘油、甜菊素、薄荷腦和甜橙味水溶性香精）、醫(yī)用消泡劑（聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚）以及余量的純化水，攪拌均勻，過濾，灌裝，即得。

實施例2

一種溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，其由以下重量百分比的成分組成：鹽酸達克羅寧1%，泊洛沙姆407 2%，泊洛沙姆188 0.3%，聚乙烯醇6%，枸櫞酸0.2%，枸櫞酸鈉0.2%，尼泊金乙酯0.05%，甜菊素0.05%，甘油2%，甜橙味水溶性香精0.3%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚5%，余量為純化水。

上述溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的制備方法參照實施例1。

實施例3

一種溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，其由以下重量百分比的成分組成：鹽酸達克羅寧1%，泊洛沙姆407 1.8%，泊洛沙姆188 0.1%，聚乙烯醇5%，枸櫞酸0.3%，枸櫞酸鈉0.2%，羥苯乙酯0.01%，甘油2%，三氯蔗糖0.05%，薄荷腦0.05%，甜橙味水溶性香精0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚4%，余量為純化水。

上述溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的制備方法參照實施例1。

實施例4

一種溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，其由以下重量百分比的成分組成：鹽酸達克羅寧2%，殼聚糖3%、海藻酸鈉3%，甲基纖維素2%，枸櫞酸0.1%，枸櫞酸鈉0.1%，苯甲酸鈉0.05%，甘油1%，甜菊素0.05%，薄荷腦1%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚5%，余量為純化水。

上述溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的制備方法參照實施例1。

實施例5

一種溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，其由以下重量百分比的成分組成：鹽酸達克羅寧2%，殼聚糖4%、卡波姆0.4%，羥丙基甲基纖維素4%，枸櫞酸0.4%，枸櫞酸鈉0.3%，對羥基苯甲酸乙酯0.08%，甘油3%，薄荷腦1%，甜橙味水溶性香精0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚6%，余量為純化水。

上述溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的制備方法參照實施例1。

實施例6

一種溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，其由以下重量百分比的成分組成：鹽酸達克羅寧2%，殼聚糖4%，聚乙烯醇8%，枸櫞酸0.6%，枸櫞酸鈉0.4%，山梨酸鉀0.03%，甘油1%，糖精鈉0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚3%，余量為純化水。

上述溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的制備方法參照實施例1。

本發(fā)明所述凝膠中的主藥鹽酸達克羅寧及其輔料的重量組成，目的在于說明它們的比例關(guān)系，在實際使用中，只要是所述比例，即應(yīng)在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，且不限于具體的重量。另外，各組分的比例也不是絕對的數(shù)值，允許在實際使用中有上下誤差，因此都應(yīng)在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

本發(fā)明溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠在室溫放置為流動性良好的乳白色液體，37℃時為凝膠狀。研究發(fā)現(xiàn)pH值在3.0~5.0時，溫敏凝膠的穩(wěn)定性最好，本品測得的pH值為4.1。

本發(fā)明溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，經(jīng)過藥學(xué)影響因素試驗，其中考察條件為40±2℃、相對濕度75±5%；考察標(biāo)準(zhǔn)：含量為0.09-0.11g/支（每支10ml），pH值為3.0~5.0，黏度與膠凝溫度為30℃時參照黏度測定法（中國藥典2015年版第四部通則0633第三法）進行測定，其動力黏度應(yīng)不超過0.03Pa·S，37℃時動力黏度應(yīng)不低于0.10Pa·S。

考察結(jié)果如下表所示。

表1溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的穩(wěn)定性加速考察結(jié)果

由上表可以看出，經(jīng)過6個月的穩(wěn)定性加速考察試驗，溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠的外觀性狀較為穩(wěn)定，含量變化不大，其他指標(biāo)也都符合要求，說明本發(fā)明凝膠是一種質(zhì)量非常穩(wěn)定的劑型。

本發(fā)明是一種用于上消化道內(nèi)窺鏡檢查時的喉頭麻醉和潤滑的溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠，規(guī)格：0.1g:10ml，用法為：用時搖勻，在胃鏡檢查前將本品8～10ml含于咽喉部，然后慢慢吞下，約10～15分鐘后可進行胃鏡檢查。本發(fā)明在體溫時會變成凝膠，覆蓋于上消化道。

臨床治療效果：

選擇自愿接受內(nèi)窺鏡檢查的患者共計200例，其中100例用于對照藥物（現(xiàn)市場有售的鹽酸達克羅寧膠漿-達己蘇），100例使用本發(fā)明溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠（實施例1至5產(chǎn)品各20例），按下述判斷依據(jù)對療效進行考察。結(jié)果見表2至4。

療效主要判定依據(jù)如下。

1）插鏡及麻醉效果：

優(yōu)：插鏡順利，患者無疼痛等不適反應(yīng)，麻醉效果好；

良：插鏡順利，患者稍有惡心無疼痛，麻醉效果好；

中：患者偶爾惡心稍疼痛，基本不影響檢查；

差：患者有惡心且疼痛，影響檢查。

2）祛泡效果：

優(yōu)：胃及十二指腸無泡沫，視野清晰；

良：胃及十二直腸稍有泡沫，不影響視野；

中：胃及十二指腸有較多泡沫，但基本不影響視野；

差：胃及十二指腸泡沫過多，影響視野。

3）患者的口感依從性：

優(yōu)：口感好，容易吞服；

良：口感還可以，易于吞服；

中：口感一般，可以吞服；

差：口感不好，無法吞服。

表2插鏡及麻醉效果觀察

表3祛泡效果觀察

表4口感依從性效果觀察

表2至4的考察結(jié)果表明：本發(fā)明溫敏型鹽酸達克羅寧凝膠用于患者檢查，插鏡及麻醉效果、祛泡效果和口感依從性均明顯優(yōu)于對照組，并對比同類產(chǎn)品，術(shù)后咽痛率明顯降低。