本發(fā)明涉及醫(yī)用制劑的制備
技術領域：
，尤其是一種新型的透皮貼劑產(chǎn)品的制備技術。
背景技術：
：帕金森病(PD)的神經(jīng)病理學特征是基底核中多巴胺神經(jīng)元的變性并且神經(jīng)病學特征的衰弱震顫、運動遲緩和平衡問題。據(jù)估算，超過一百萬的人患有帕金森病。從目前的醫(yī)療水平來說，帕金森病的控制和治療仍然是難題。抗膽堿能藥如左旋多巴是用于對癥治療PD的第一種藥物。左旋多巴(LD)在帕金森的早起階段，充分控制該疾病的癥狀。然而，藥物在使用一段時間后有效性將逐漸降低，主要歸結于左旋多巴在腦外周組織脫羧、O～甲基化、轉氨基作用、和氧化，使生物利用度和隨后的治療效果顯著地降低。當LD單獨使用時，需要大劑量，因為只有極小劑量無變化地轉運到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。鑒于卡比多巴可抑制外周左旋多巴的脫羧基化且不穿過血腦屏障，通常在左旋多巴制劑中給予左旋多巴代謝酶抑制劑以提高左旋多巴的生物利用度。目前，已經(jīng)研發(fā)了一些藥物傳輸系統(tǒng)。是一種用于LD的速釋藥物遞送系統(tǒng)，由結合有卡比多巴的LD組成的片劑。芐絲肼是另一種脫羧酶抑制劑，其與LD結合使用稱為這二種制劑，都能夠降低LD的外周新陳代謝和副作用如惡心和嘔吐，但在控制運動障礙和與LD的長期使用有關的癥狀波動上是無效的。一種粘性凝膠形式的含卡比多巴的左旋多巴新制劑最近由瑞典NeoPharmaAB，Uppsala公司上市，可以顯著降低帕金森患者的運動并發(fā)癥。該療法用經(jīng)鼻十二指腸探針或經(jīng)皮探針直接給藥到十二指腸。用此系統(tǒng)可能實現(xiàn)左旋多巴連續(xù)給藥，但依然存在胃轉運屏障的限制。從積累的經(jīng)驗和實驗性輸注研究顯示，維持穩(wěn)定的血漿LD濃度和避免低估值水平似乎有效減少“開關”時間，從而增加“開關”時間但不抑制運動障礙，且與標準口服制劑相比，降低運動障礙的嚴重程度。然而，這些輸注療法對患者來說極不方便。納米乳液又稱為微乳液，是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按照適量配比制成，具有低粘度、各向同性的熱力學和動力學穩(wěn)定的透明或半透明體系。其優(yōu)點是增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度、許多難溶性藥物制成納米乳后具有緩釋和靶向作用；納米乳生物相容性好，可生物降解，因此，它用作脂溶性藥物和對水敏感藥物的載體，可以減少藥物的刺激性及毒副作用，熱力學穩(wěn)定，久制不分層，不破乳。由于左旋多巴在中性pH中的溶解性差，目前還沒有用于靜脈內(nèi)、皮下或鞘內(nèi)給藥的藥物制劑上市。而借助于納米乳技術可以有效改善LD的溶解性能和透皮性能。相對于口服制劑，左旋多巴的透皮貼劑具有優(yōu)異的性能，有望解決傳統(tǒng)劑型的不足。所述劑型將通過縮小LD的血漿范圍改進PD患者的LD投藥，而此又將減少“關期時間”、延長“關期時間”和減少達到“開期”的時間。技術實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，本申請人提供了一種左旋多巴透皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明以左旋多巴為有效活性成分，以納米乳液為載體，以高分子聚合物為基質的新型透皮貼劑，用于治療帕金森病及帕金森綜合征。本發(fā)明的技術方案如下：本發(fā)明的目的是提供一種有效，持久輸送左旋多巴的透皮貼劑，用于帕金森病和帕金森綜合癥的治療。本發(fā)明的另一目的是提供一種高透皮吸收性的納米級乳液技術，用于藥物的輸送載體。所述納米級乳液由左旋多巴、非離子表面活性劑、共表面活性劑、油和分散基質等組成。一種左旋多巴透皮貼劑，所述透皮貼劑由以下重量份數(shù)的組份組成：左旋多巴：0.1份～10份；輔助藥物：0份～10份；非離子表面活性劑：5份～40份；共表面活性劑：1份～30份；油相：1份～20份；抗氧化劑：0.1份～1份；水相：15份～60份；分散基質：2份～40份；pH調節(jié)劑：0.1份～1份。所述水相優(yōu)選為為去離子水。所述左旋多巴透皮貼劑的具體制備步驟如下：(1)將油相，非離子表面活性劑，共表面活性劑混合后，通過機械攪拌混合均勻；(2)將左旋多巴，輔助藥物和去離子水混合，滴加pH調節(jié)劑直至混合溶液完全溶解；(3)在機械攪拌條件下，將步驟(2)得到的溶液逐滴加入到步驟(1)得到的體系中，溶液從液體變成透明凝膠狀固體；(4)用pH調節(jié)劑將步驟(3)得到的體系中的凝膠溶液pH調至4～7之間；(5)稱取分散基質與含有抗氧化劑的去離子水混合均勻后，在機械攪拌下與步驟(4)得到的體系混合即得透明清亮凝膠。兩次加去離子水的量加起來為總的水相的量，如上面的15份～60份。其中第一次添加的去離子水的量很少，主要目的是溶解藥物。兩次添加pH調節(jié)劑的量加起來也是總的pH調節(jié)劑的用量，每次的用量以達到需要的效果(如溶液顏色、pH值)為準。優(yōu)選的，所述輔助藥物為卡比多巴和/或芐絲肼。優(yōu)選的，所述非離子表面活性劑為油酸甘油酯，氫化蓖麻油，吐溫80，或司盤80中的一種或二種。優(yōu)選的，所述共表面活性劑為異丙醇，PEG400，或三縮四乙二醇。優(yōu)選的，所述油相為棕櫚酸異丙酯，蓖麻油，橄欖油，花生油，或菜籽油。優(yōu)選的，所述抗氧化劑為兒茶酚，抗壞血酸，L～半胱氨酸鹽酸鹽，或焦亞硫酸鈉。優(yōu)選的，所述分散基質為瓜爾膠，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，或殼聚糖。優(yōu)選的，所述pH調節(jié)劑為鹽酸，醋酸，三乙胺，氫氧化鈉，或三乙醇胺。特別的，本申請人提供了一種左旋多巴透皮貼劑，由以下組份組成：藥物：左旋多巴；輔助藥物：脫羧酶抑制劑卡比多巴；非離子表面活性劑：油酸甘油酯、氫化蓖麻油；共表面活性劑：三縮四乙二醇；油相：棕櫚酸異丙酯；抗氧化劑：焦亞硫酸鈉；水相：去離子水；分散基質：瓜爾膠；pH調節(jié)劑：1％的NaOH溶液。優(yōu)選的，所述左旋多巴透皮貼劑由以下百分比的成分組成：左旋多巴2％，卡比多巴2％，棕櫚酸異丙酯10％，氫化蓖麻油20％，甘油單油酸酯10％，三縮四乙二醇15％，瓜爾膠20％，焦亞硫酸鈉0.2％，去離子水20.5％，pH調節(jié)劑0.3％。本發(fā)明還提供了一種包含納米乳液的透皮貼劑，通過將左旋多巴、卡比多巴、甘油單油酸酯、氫化蓖麻油，三縮四乙二醇進行配比，配比合理，尤其是選用瓜爾膠作為儲藥基質。本發(fā)明有益的技術效果在于：本發(fā)明通過提供LD的透皮給藥體系，LD和脫羧酶抑制劑一起調配，產(chǎn)生想要的藥動學屬性，即長時期內(nèi)更穩(wěn)定的LD血漿濃度，解決目前傳統(tǒng)左旋多巴制劑的“開關”波動、“劑末”效應等。由于皮膚的屏障作用，左旋多巴和卡比多巴很難通過皮膚障礙而被機體吸收。本發(fā)明將左旋多巴和卡比多巴包裹于納米乳液中，能夠有效的增加左旋多巴和卡比多巴透皮吸收能力，從而拓展了左旋多巴和卡比多巴外用制劑領域的應用。本發(fā)明提供的制備左旋多巴透皮貼劑的制備方法，其中包括了左旋多巴藥物，輔助藥物及表面活性劑和共表面活性劑等，形成了載藥納米乳液，其納米乳液的粒徑小于60nm，同時，其能促進左旋多巴/卡比多巴的透皮吸收，且優(yōu)于現(xiàn)有技術。本發(fā)明提供的左旋多巴透皮貼劑，所述制劑提供長效的緩控釋作用，相對于口服制劑，釋放時間可延長至24小時；本發(fā)明提供的左旋多巴透皮貼劑，在3個月的穩(wěn)定性研究中保持穩(wěn)定。另外，本發(fā)明提供制備和使用本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的方法。該方法有效解決了左旋多巴低的水溶性和低的經(jīng)皮吸收速率問題。附圖說明圖1為載藥和不載藥納米乳液的DLS圖；圖2為左旋多巴體外透皮累積量(Q)vs時間(t)圖；圖3載藥納米制劑的粒徑vs時間(t)圖。具體實施方式下面結合附圖和實施例，對本發(fā)明進行具體描述，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1～5(1)左旋多巴透皮貼劑組成見表1所示：表1(2)左旋多巴透皮貼劑的制備方法(A)將油相，非離子表面活性劑，共表面活性劑混合后，通過機械攪拌混合均勻；(B)將左旋多巴，輔助藥物和去離子水混合，滴加pH調節(jié)劑直至混合溶液完全溶解；(C)在機械攪拌條件下，將步驟(B)得到的溶液逐滴加入到步驟(A)得到的體系中，溶液從液體變成透明凝膠狀固體；(D)用pH調節(jié)劑將步驟(C)得到的體系中的凝膠溶液pH調至4～7之間，其中實施例1調節(jié)至pH為5.2，實施例2調節(jié)至pH為4.8，實施例3調節(jié)至pH為6.7，實施例4調至pH為4.2，實施例5調至pH為6.2。(E)稱取分散基質與含有抗氧化劑去離子水混合均勻后，在機械攪拌下與步驟(4)得到的體系混合即得透明清亮凝膠。測試例1：不同藥物含量對納米乳液粒徑的影響研究(1)試驗樣品：按照表2中所示的配方與實施例中步驟(A)～(D)的制備方法制備不含分散基質乳液的樣品1～5。表2樣品1～5的制備(2)粒徑測定：采用MalvernZetasizer3000HSA粒度分析儀檢測粒徑，測定前，將樣品用去離子水稀釋30倍。(3)實驗結果：見表3所示。表3不同樣品粒徑大小名稱樣品1(nm)樣品2(nm)樣品3(nm)樣品4(nm)樣品5(nm)平均粒徑(nm)60627360112圖1是樣品1和樣品5的平均粒徑對比，可以看到含藥納米乳液的粒徑低于不含藥納米乳液，這說明左旋多巴和卡比多巴也參與了納米乳液的組裝，對納米膠束的穩(wěn)定具有顯著的影響。測試例2：體外透皮試驗(1)試驗樣品：實施例1制備的左旋多巴透皮貼劑，該貼劑包含基質瓜爾膠；(2)對照品：按表2中樣品1制備不含分散基質的納米乳液；(3)試驗方法：皮膚的處理：取200g左右的雄性大鼠，用5％戊巴比妥鈉麻醉后，將腹部鼠毛剔除干凈，頸椎脫臼處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用0.5％生理鹽水沖洗干凈后于～70℃儲存?zhèn)溆?。透皮試驗：Logan型智能透皮試驗儀，擴散池中暴漏皮膚面積是1.77cm2，接收池容積是12mL。取處理好的鼠皮置于擴散池中角質層向上，向接收池中加入PBS液12mL，置32±1℃的恒溫水浴中，平衡半小時后將0.2g實施例1制得的凝膠均勻涂于皮膚表面，分別于1、3、6、9、12、24小時從接收池中抽取2.0mL溶液，并注入等量新液，在284nm波長下，采用高效液相法進行含量測定。計算不用時間的累積滲透百分量Q，以時間(h)為橫坐標，累積滲透量Q為縱坐標作圖。累積滲透量Q按下式計算：其中，Mt：單位面積累積釋放量；M∞：單位面積敷貼中的載藥量；V：接收液體積；A：擴散池口面積；Cn：第n次取樣的濃度。實驗結果見表4所示。表4不同制劑中左旋多巴單位面積累積滲透量Mt(μg/cm2)圖2列出了體外透皮釋放試驗中，透皮貼劑和對照樣品中左旋多巴的體外累積滲透百分含量，試驗表明，含基質的透皮貼劑釋放速率快于不含基質納米乳液，其中左旋多巴透皮貼劑中，左旋多巴24小時的體外透皮釋放量接近總藥量的10％。圖3是通過粒度儀對樣品1中的納米乳液的穩(wěn)定性的研究結果。結果表明在室溫條件下，一周時間內(nèi)，納米乳液的粒徑變化很小，表明納米乳液具有很高的穩(wěn)定性。當前第1頁1 2 3