本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

米索前列醇是一種化學(xué)合成的前列腺素E1 的衍生物，具有抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜和對妊娠子宮有明顯收縮作用，最初用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍以及由于非甾體抗炎藥誘發(fā)的消化性潰瘍。目前米索前列醇在婦科方面應(yīng)用最為廣泛，主要與米非司酮序貫合并使用，通過口服給藥，用于終止停經(jīng)49天內(nèi)的早期妊娠，用法用量為在服用米非司酮36～48小時(shí)后，單次空腹米索前列醇片0.6mg或放置0.2mg該片劑于陰道內(nèi)。另外臨床上，也通過口服片劑及配合陰道內(nèi)放置藥片而進(jìn)行人工流產(chǎn)術(shù)絕經(jīng)婦女取出宮內(nèi)絕育器時(shí)的軟化、擴(kuò)張宮頸而減輕疼痛。

目前米索前列醇以片劑為主要?jiǎng)┬?，每片的?guī)格為0.2mg。這樣用藥的缺點(diǎn)是有部分早孕婦女口服片劑后有輕度惡心、嘔吐、眩暈、乏力和下腹痛等不良反應(yīng)，并且普通片劑在陰道內(nèi)使用，存在藥片的崩解，藥物的釋放、吸收，導(dǎo)致其療效并不如栓劑和凝膠劑治療效果好，而且用藥劑量不易控制。通過查閱資料，目前國內(nèi)有米索前列醇栓劑的專利，但栓劑由于本身的熔化性，當(dāng)夏天室溫較高時(shí)栓劑的形狀可能會(huì)被破壞，另外米索前列醇化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在較高溫度都容易被分解破壞，在制備栓劑時(shí)需要將油脂加熱至熔融狀態(tài)，然后攪拌下冷卻至30-50℃，加入米索前列醇藥物，攪拌混合均勻后，才能進(jìn)行灌模，冷卻成型，而米索前列醇在30-50℃的條件下容易被分解破壞。因此，開發(fā)一種能解決上述技術(shù)問題的基質(zhì)是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)；第二目的在于提供所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)的制備方法；第三目的在于提供具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)的應(yīng)用。

本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)包括重量份60~90份的聚乙二醇400、0~20份的聚乙二醇1000、3~8份的聚乙二醇4000、7~12份的甘油和0.4~0.8份的5%羥苯乙酯醇溶液。

本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，是將配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油混合后置水浴上加熱至溶解完全，停止加熱，攪拌至冷凝形成凝膠狀，加入配方配比的5%羥苯乙酯醇溶液混勻得到。

本發(fā)明的第三目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)在制備提高生物利用度和療效的藥物組合物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的凝膠基質(zhì)具有生物粘附、良好的生物相容性，藥物可粘附在陰道粘膜上,從凝膠緩慢地?cái)U(kuò)散到粘膜，提高藥物的生物利用度和療效。

本發(fā)明以所述的凝膠基質(zhì)制備得到的米索前列醇組合物（凝膠劑）具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1．由于米索前列醇含有鏈內(nèi)雙鍵和羥基，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水和較高溫度都容易分解破壞。所以選擇凝膠基質(zhì)時(shí)，不能采用目前常用的卡波普、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)型聚丙烯酸鈉等，因?yàn)檫@些基質(zhì)需加水溶解，對米索前列醇的穩(wěn)定性會(huì)造成影響。本發(fā)明主要采用聚乙二醇400 、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000混合加熱制成凝膠基質(zhì)，不需加入水分，可防止米索前列醇的水解。

2．凝膠基質(zhì)中加入甘油、羥苯乙酯醇溶液，分別為保濕劑與穩(wěn)定劑、防腐劑，從而防止米索前列醇凝膠劑貯藏過程中發(fā)生干燥，增加米索前列醇在溶凝膠基質(zhì)的穩(wěn)定性，減少凝膠劑中微生物的滋生。

3．通過對凝膠基質(zhì)處方的篩選、制備工藝的研究及4批樣品的制備，表明本專利確定的凝膠基質(zhì)處方和制備工藝簡單合理。通過對米索前列醇凝膠劑質(zhì)量檢查及初步穩(wěn)定性的考察，表明本專利試制的米索前列醇凝膠劑性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控。

4．米索前列醇在臨床上的用藥劑量很小，如果制成片劑，藥物與輔料不易混合均勻，影響片劑中藥物的含量均勻度。如果制成凝膠劑，藥物是在攪拌狀態(tài)下分布在半固體的凝膠基質(zhì)中，有利于藥物與凝膠基質(zhì)充分混合均勻，保證藥物的含量均勻度。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不以任何方式對本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)包括重量份60~90份的聚乙二醇400、0~20份的聚乙二醇1000、3~8份的聚乙二醇4000、7~12份的甘油和0.4~0.8份的5%羥苯乙酯醇溶液。

所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)包括重量份70~80份的聚乙二醇400、0~15份的聚乙二醇1000、4~6份的聚乙二醇4000、9~10份的甘油和0.5~0.7份的5%羥苯乙酯醇溶液。

所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)包括重量份78份的聚乙二醇400、10份的聚乙二醇1000、5份的聚乙二醇4000、9份的甘油和0.7份的5%羥苯乙酯醇溶液。

所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)包括重量份75份的聚乙二醇400、9份的聚乙二醇1000、5份的聚乙二醇4000、9.5份的甘油和0.6份的5%羥苯乙酯醇溶液。

本發(fā)明所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)的制備方法，是將配方配比的聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油混合后置水浴上加熱至溶解完全，停止加熱，攪拌至冷凝形成凝膠狀，加入配方配比的5%羥苯乙酯醇溶液混勻得到。

本發(fā)明所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)的應(yīng)用為所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)在制備提高生物利用度和療效的藥物組合物中的應(yīng)用。

所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)的應(yīng)用為所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)在制備米索前列醇組合物中的應(yīng)用。

所述米索前列醇藥物組合物包括米索前列醇-羥丙基纖維素固體分散體和凝膠基質(zhì)，所述的米索前列醇-羥丙基纖維素固體分散體和凝膠基質(zhì)的質(zhì)量配比為1:99。

所述米索前列醇藥物組合物的制備方法是將米索前列醇-羥丙基纖維素固體分散體按配方配比加入到所述的具有生物粘附和良好生物相容性的凝膠基質(zhì)中，研磨混合均勻得到。

本發(fā)明所述的米索前列醇藥物組合物的制劑為所述的米索前列醇藥物組合物中加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、凝膠劑和栓劑。

下面以具體實(shí)施案例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

本發(fā)明實(shí)施例中的米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體（米索前列醇與羥丙甲基纖維素的質(zhì)量比例為1 比99）及米索前列醇對照品，由北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司購得；聚乙二醇（PEG）4000、聚乙二醇（PEG）400、聚乙二醇（PEG）1000、甘油等由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司購得。

實(shí)施例1

本實(shí)施例是制備一種含有0.1%～1%的米索前列醇- 羥丙甲基纖維素與凝膠基質(zhì)的組合物。

凝膠基質(zhì)的處方組成為：聚乙二醇400（80g） 、聚乙二醇4000（10g）、甘油9.4g、5%羥苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。

凝膠基質(zhì)的制備方法為：分別稱取聚乙二醇400、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加熱，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加熱，一直攪拌至冷凝形成凝膠狀，加入5%羥苯乙酯醇溶液攪拌均勻，即得空白凝膠基質(zhì)。

米索前列醇與凝膠基質(zhì)的組合物制備方法為：在上述凝膠基質(zhì)中加入米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體充分研磨混合均勻，即得含米索前列醇藥物的凝膠劑。該組合物的重量百分比：空白凝膠基質(zhì)為99.9%～99%，米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體為0.1%～1%。

實(shí)施例2

本實(shí)施例是制備一種含有0.1%～1%的米索前列醇- 羥丙甲基纖維素與凝膠基質(zhì)的組合物。

凝膠基質(zhì)的處方組成為：聚乙二醇400（70g） 、聚乙二醇4000（20g）、甘油9.4g、5%羥苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。

凝膠基質(zhì)的制備方法為：分別稱取聚乙二醇400、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加熱，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加熱，一直攪拌至冷凝形成凝膠狀，加入5%羥苯乙酯醇溶液攪拌均勻，即得空白凝膠基質(zhì)。

米索前列醇與凝膠基質(zhì)的組合物制備方法為：在上述凝膠基質(zhì)中加入米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體充分研磨混合均勻，即得含米索前列醇藥物的凝膠劑。該組合物的重量百分比：空白凝膠基質(zhì)為99.9%～99%，米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體為0.1%～1%。

實(shí)施例3

本實(shí)施例是制備一種含有0.1%～1%的米索前列醇- 羥丙甲基纖維素與凝膠基質(zhì)的組合物。

凝膠基質(zhì)的處方組成為：聚乙二醇400（70g）、聚乙二醇1000（15g）、聚乙二醇4000（5g ）、甘油9.4g、5%羥苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。

凝膠基質(zhì)的制備方法為：分別稱取聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加熱，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加熱，一直攪拌至冷凝形成凝膠狀，加入5%羥苯乙酯醇溶液攪拌均勻，即得空白凝膠基質(zhì)。

米索前列醇與凝膠基質(zhì)的組合物制備方法為：在上述凝膠基質(zhì)中加入米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體充分研磨混合均勻，即得含米索前列醇藥物的凝膠劑。該組合物的重量百分比：空白凝膠基質(zhì)為99.9%～99%，米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體為0.1%～1%。

實(shí)施例4

本實(shí)施例是制備一種含有0.1%～1%的米索前列醇- 羥丙甲基纖維素與凝膠基質(zhì)的組合物。

凝膠基質(zhì)的處方組成為：聚乙二醇400（80g）、聚乙二醇1000（5g）、聚乙二醇4000（5g ）、甘油9.4g、5%羥苯乙酯醇溶液0.6g，共制100 g。

凝膠基質(zhì)的制備方法為：分別稱取聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、甘油，混合后置水浴上加熱，待聚乙二醇4000溶解完全，溶液澄明，停止加熱，一直攪拌至冷凝形成凝膠狀，加入5%羥苯乙酯醇溶液攪拌均勻，即得空白凝膠基質(zhì)。

米索前列醇與凝膠基質(zhì)的組合物制備方法為：在上述凝膠基質(zhì)中加入米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體充分研磨混合均勻，即得含米索前列醇藥物的凝膠劑。該組合物的重量百分比：空白凝膠基質(zhì)為99.9%～99%，米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體為0.1%～1%。

實(shí)施例5

不同配比的基質(zhì)處方穩(wěn)定性考察

通過對上述實(shí)施例基質(zhì)處方黏度值(20℃)的測定，以及在不同溫度下放置規(guī)定時(shí)間，即在5℃±2℃放置3個(gè)月、室溫(25℃±3℃) 放置6個(gè)月、39℃±1℃放置3個(gè)月考查其外觀形態(tài)、涂展性，確定合理的處方。不同配比的基質(zhì)處方及實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 基質(zhì)處方設(shè)計(jì)及篩選

通過上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，表明按處方4配制的凝膠基質(zhì)為最佳。

凝膠劑的質(zhì)量檢查

按上述實(shí)施例4配制含米索前列醇-羥丙基甲基纖維素固體分散體0.6%的凝膠劑樣品4批，進(jìn)行質(zhì)量檢查，方法和結(jié)果如下：

1．性狀

本品為白色半固體凝膠狀，均勻細(xì)膩，稠度適宜，具有良好的涂展性。

2．鑒別

取本品約1mg，加乙醇5ml溶解后，搖勻，取0.5ml加1%間二硝基苯乙醇溶液1.5ml，置冰浴中冷卻，避光下加10%氫氧化鉀乙醇溶液1.5ml，溶液顯粉紅色。

3．pH值

取本品0.5g，置于燒杯中，加乙醇10ml，稀釋攪拌后測得4個(gè)批號(hào)樣品的pH分別為5.2、5.6、5.4、5.5，符合陰道用凝膠劑的pH值要求。

4．黏度

照黏度測定法，取4批樣品各30 g，在20℃溫度下用黏度計(jì)測得黏度分別為3.25 Pa.s、3.65 Pa.s 、3.74 Pa.s 、3.16 Pa.s，符合凝膠劑的黏度規(guī)定。

5．粒度

4批樣品分別取適量的供試品，涂成薄層，共涂3片，照粒度和粒度分布測定法檢查，沒有大于180μm的顆粒。

6．含量測定

采用高效液相色譜法測定。參照標(biāo)準(zhǔn)為：國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ws1-（X-037）-2005Z。

精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取米索前列醇對照品，加流動(dòng)相溶解制成每1ml中含20ug標(biāo)準(zhǔn)溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。結(jié)果見表2。

表2 米索前列醇凝膠劑樣品的含量測定

7．刺激性試驗(yàn)

在家兔眼黏膜上涂敷米索前列醇凝膠0.25 g，起初2 h內(nèi)每半小時(shí)觀察一次，24 h后再觀察一次，無黏膜充血，流淚，羞明及騷動(dòng)不安等現(xiàn)象。

通過對基質(zhì)處方的篩選、制備工藝的研究及4批樣品的試制，結(jié)果表明本發(fā)明確定的基質(zhì)處方和制備工藝簡單合理。另外對質(zhì)量測定及初步穩(wěn)定性考察后，表明本發(fā)明試制的米索前列醇凝膠劑性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控。