本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種茶油納米乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：油茶籽油俗稱茶油，是從山茶科山茶屬植物的普通油茶成熟種子中提取的純天然高級(jí)食用植物油。茶油可食用、藥用以及作為輔料，如在《中國(guó)藥典》中被作為藥用油脂收錄(可以作為液體制劑的非極性溶劑，用于溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、揮發(fā)油和芳香族藥物),《綱目拾遺》、《農(nóng)政全書》、《中華本草》等中醫(yī)藥典籍中曾記錄其具有清熱解毒、潤(rùn)燥、殺蟲、息風(fēng)等作用,臨床用藥中多以單方或配方用于治療皮膚過敏、暗瘡、疥癬、小兒紅屁股、以及皮膚燒燙傷等多種外用疾病。茶油原生油多呈液體狀，直接涂抹利用度低、難以控制劑量，且使用和攜帶都不方便?，F(xiàn)有的茶油產(chǎn)品多為乳劑、軟膏，劑型單一。而且，普通乳劑吸收見效速度慢，單位體積有效成份含量低，無法滿足需求。納米乳(Nanoemulsion，NE)又稱微乳，是由油相、水相、表面活性劑和組表面活性劑以適當(dāng)?shù)谋壤旌闲纬傻囊环N透明或半透明的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，粒徑一般介于10～100nm。可作為疏水性藥物、水溶性藥物、油水均難溶性藥物的載體。納米乳適用于多種給藥途徑，如口服、非胃腸道、等黏膜給藥，以及皮膚給藥。已用于制備納米乳的藥物如，胰島素多肽類藥物、蛋白質(zhì)類大分子藥。納米乳用于經(jīng)皮給藥是目前藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。皮膚帶有負(fù)電荷,帶有正電荷的納米乳可以提高藥物的滲透性,而且制備用的油相和表面活性劑可以減少制劑對(duì)局部皮膚的刺激性和毒性。在用于皮膚給藥時(shí)，由于多數(shù)藥物不具備皮膚滲透性，必需使用合適的滲透促進(jìn)劑，如RheeYS等制備酮洛芬的O/W型納米乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，以油酸作為油相，采用5％檸檬油作為促滲劑，透皮效果顯著增加。納米乳中油相的分子大小對(duì)納米乳的形成極為重要，一般而言，油相的分子體積越小，溶解力越強(qiáng)，油分子鏈過長(zhǎng)不能形成納米乳，原因在于大分子油相不易嵌入表面活性劑中，而小分子油相可以像助表面活性劑一樣容易嵌入表面活性劑中形成界面膜。為了增加藥物溶解度，增大納米乳形成的區(qū)域，一般選用短鏈油相，如蓖麻油，麥芽油，亞油酸乙酯，花生油，豆油等。正因?yàn)橛拖鄬?duì)納米乳的影響較大，本領(lǐng)域技術(shù)人員一般不會(huì)選擇油類作為納米乳的主藥，那樣會(huì)增加制備過程的影響因素，提高制備成品納米乳的難度。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種茶油納米乳劑及其制備方法，其中，茶油既作為主藥，同時(shí)還作為納米乳劑的油相，相關(guān)研究未見報(bào)道。茶油納米乳劑，每1000mL納米乳劑包含以下質(zhì)量的組分：茶油1～140g、油相1～250g、乳化劑1～140g、助乳化劑1～140g、抗氧化劑1～50g、超純水補(bǔ)足至1000mL。較佳地，茶油納米乳劑，每1000mL納米乳劑包含以下質(zhì)量的組分：茶油140g、油相1～250g、乳化劑1～140g、助乳化劑1～140g、抗氧化劑1～50g，超純水補(bǔ)至1000mL。上述茶油納米乳劑，平均粒徑小于100納米。藥用茶油的有效濃度最佳為140mg/mL。乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和失水山梨醇脂肪酸酯中的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油。助乳化劑選自聚乙二醇400、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、無水乙醇和甘油，優(yōu)選聚乙二醇400。油相選自肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇單辛酸酯(Capryol90)、丙二醇單月桂酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、單油酸甘油酯等中的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯或丙二醇單辛酸酯。抗氧化劑選自二丁基輕基甲苯或者維生素E，優(yōu)選維生素E。上述茶油納米乳劑的制備方法，包括以下步驟：(1)油相的制備：稱取茶油、乳化劑、油相和抗氧化劑，混合后在37±3℃加熱攪拌，得油相；(2)茶油納米乳劑的制備：在持續(xù)加熱情況下，邊攪拌邊將超純水逐滴加入到油相中，至變澄清透明或有藍(lán)色乳光出現(xiàn)，得到納米乳。本發(fā)明所得茶油納米乳劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)茶油本身易被氧化，但制成茶油納米乳后提高了其熱力學(xué)穩(wěn)定性，所得茶油納米乳貯存(6個(gè)月后)，不分相、不沉淀、未被氧化。(2)所得茶油納米乳劑，比直接使用茶油，降低了使用劑量，提高了茶油的生物利用度，增強(qiáng)了療效，降低了副反應(yīng)的發(fā)生率。(3)茶油作為主藥的同時(shí)作為油相，目前尚無相關(guān)茶油作為主藥制作納米乳的報(bào)道。附圖說明圖1是實(shí)施例2獲得的茶油納米乳的透射電鏡圖，從圖1可見所得納米乳的平均粒徑小于100納米；圖2將茶油原油和茶油納米乳存儲(chǔ)一段時(shí)間后的POV值(過氧化值)變化曲線，從圖2中可知茶油本身易被氧化，但制成茶油納米乳后提高了其熱力學(xué)穩(wěn)定性，所得茶油納米乳貯存15個(gè)月后，過氧化值基本未發(fā)生改變。具體實(shí)施方式以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明的技術(shù)方案：本發(fā)明的實(shí)施例所采用的藥用茶油購自龍游聚興糧油醫(yī)藥化工有限公司(藥用級(jí)別,)。實(shí)施例1-6制備的茶油納米乳劑，每1L所包含的組分如表1所示(組分的單位是g)：表1實(shí)施例1-6所采用的油相、乳化劑和助乳化劑的種類如表2所示：表2制備方法如下：①油相的制備：稱取茶油、油相、乳化劑和助乳化劑，混合后加熱到37±3℃，攪拌均勻，得油相；②茶油納米乳劑的制備：持續(xù)加熱攪拌條件下，將超純水逐滴加入到油相中，至溶液變澄清透明或有藍(lán)色乳光，得到納米乳。對(duì)比例如表3所示：表3對(duì)比例1的制備方法：將藥用茶油加入到聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400和維生素E(乳化劑、助乳化劑和抗氧化劑)中，37℃加熱攪拌，使其充分混勻；待混勻后，保持溫度不變，邊攪拌邊逐滴加入超純水，開始時(shí)體系粘度較小，當(dāng)超純水加至總體積700mL，體系開始粘稠，繼續(xù)滴加，體系越來越粘稠，且靜置后分層，該體系無法形成納米乳。與實(shí)施例2比較，在該對(duì)比例1中，未添加油相，相應(yīng)增大了茶油用量，考察是否可以采用茶油代替油相，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不添加油相的情況下，無法制成納米乳。對(duì)比例2的制備方法：根據(jù)對(duì)比例2的用量，將丙二醇單辛酸酯(油相)、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400和維生素E(分別是乳化劑、助乳化劑和抗氧化劑)混合，37℃加熱攪拌，使其充分混勻。待混勻后，保持溫度不變，邊攪拌邊逐滴加入超純水，開始時(shí)體系粘度較小，當(dāng)超純水加至總體積700mL，體系開始粘稠，繼續(xù)滴加，體系越來越粘稠，且靜置后分層，該體系無法形成納米乳。在該對(duì)比例2中未添加茶油，組分僅包括油相、水相、乳化劑、助乳化劑和抗氧化劑，但無法獲得納米乳。從對(duì)比例1、2獲知，在本發(fā)明的茶油納米乳劑中，茶油即是油相也是主藥。對(duì)比例3的制備方法：根據(jù)對(duì)應(yīng)比例3的用量，將藥用茶油、丙二醇單辛酸酯(油相)、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇400和維生素E混合，37℃加熱攪拌，使其充分混勻。待混勻后，保持溫度不變，邊攪拌邊逐滴加入超純水，開始時(shí)體系粘度較小，當(dāng)超純水加至總體積700mL，體系開始粘稠，繼續(xù)滴加，體系越來越粘稠，且靜置后分層，該體系無法形成納米乳。在該對(duì)比例3中，加大茶油的用量，即擴(kuò)大茶油濃度范圍，其他比例不變，但無法獲得納米乳。實(shí)施例7穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：將實(shí)施例2所得納米乳在室溫和強(qiáng)光照射、高溫環(huán)境保存不同時(shí)間段的性能參數(shù)變化如表4所示：表4因素時(shí)間/d含量/％粒徑/nm室溫0100.037.1±1.93099.738.5±2.09099.537.4±3.2強(qiáng)光(4500xl)599.241.2±4.110100.541.5±5.5高溫(60℃)5100.138.6±2.41099.539.1±3.5實(shí)施例8茶油納米乳劑對(duì)皮炎濕疹的治療效果；(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：豚鼠Hartley系，成年期健康雄性，體重250-300g，共40只，動(dòng)物分組見表4。(2)動(dòng)物皮炎濕疹模型的建立：在豚鼠背部3cm×4cm范圍剪毛，首次激發(fā)于豚鼠脫毛部位涂以7％二硝基氯苯(DNCB)丙酮茶油溶液100μL使其致敏，24h后重復(fù)操作一次。實(shí)驗(yàn)第五、八、十一、十四天分別于豚鼠脫毛部位涂以1％DNCB溶液50μL激發(fā)。(3)實(shí)驗(yàn)過程：為對(duì)比茶油納米乳劑與陽性藥(氫化可的松)以及其原型物(茶油)的效價(jià)，設(shè)置陽性組、陰性組、茶油納米乳劑組、茶油高劑量組、茶油中劑量組、茶油低劑量組6組平行對(duì)照，取造模成功豚鼠36只根據(jù)其體重，按隨機(jī)數(shù)表分入，分別按體重容量給藥(如表4所示)，在第一次激發(fā)前、每次激發(fā)后24h、48h觀察并記錄豚鼠激發(fā)部位的紅斑、水腫、抓痕現(xiàn)象，并按評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(如表5所示)對(duì)每只豚鼠背部脫毛致敏區(qū)域進(jìn)行表皮形態(tài)學(xué)評(píng)分，在0-7分之間評(píng)分，越嚴(yán)重則分值越高。多人雙盲交叉操作，取該組平均分值。多個(gè)樣本間比較采用方差分析，方差不齊采用秩和檢驗(yàn)，兩樣本間比較采用t檢驗(yàn)和q檢驗(yàn)，P<0.01表示差異有顯著意義，結(jié)果見表6。表5、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分組設(shè)置組別豚鼠數(shù)(n)給藥劑量陰性組(生理鹽水)61μL/g陽性組(1％氫化可的松溶液)61μL/g茶油納米乳劑組61μL/g茶油高劑量組61.7μL/g茶油中劑量組61μL/g茶油低劑量組60.3μL/g表6、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表7從表7可知，茶油納米乳劑組對(duì)于皮炎濕疹療效與茶油低劑量組、茶油中劑量組、陰性組對(duì)比明顯(P<0.01)，與茶油高劑量組差異較小(P<0.035)，故在等劑量條件下，茶油納米乳劑較其原型物(茶油)恢復(fù)效果好；且在同等時(shí)間內(nèi)，茶油納米乳劑方差大于其余5組，可見茶油納米乳劑較氫化可的松以及其原型物(茶油)起效速度快，治療效果明顯優(yōu)于已有產(chǎn)品。當(dāng)前第1頁1 2 3