本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鈉尿肽極化液，本發(fā)明還涉及該鈉尿肽極化液的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1962年，sodi-pallares首先提出葡萄糖-胰島素-鉀(gik)可用于缺血性心臟病的輔助治療。常見極化液以下幾種：(1)常規(guī)極化液，用普通胰島素10u和10％氯化鉀10ml加入10％葡萄糖液500ml中靜脈滴注。(2)鎂極化液，用普通肢島素10u和10％氯化鉀10ml及10％硫酸鎂10～20ml加入10％葡萄糖液500ml中靜脈滴注。(3)強(qiáng)化極化液，用普通胰島素10u和10％氯化鉀10ml及l(fā)-門冬氨酸鉀鎂(l-pma)20ml加入5％～10％葡萄糖液300～500ml中靜脈滴注。(4)高濃度極化液，用普通胰島素20u和10％氯化鉀15ml加入10％葡萄糖液500ml和50％葡萄糖60ml靜脈滴注。(5)簡(jiǎn)化極化液，組成l-門冬氨酸鉀鎂20ml加入10％葡萄糖液500ml中靜脈滴注。gik的已知用途：(1)激活心肌細(xì)胞na+-k+-atp酶，促進(jìn)心肌細(xì)胞攝取k+，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜的極化狀態(tài)，減少心律失常的發(fā)生。(2)給缺血心肌提供更多能量(葡萄糖)，并由胰島素抑制缺血心肌細(xì)胞攝取和利用自由脂肪酸，同時(shí)促進(jìn)心肌細(xì)胞攝取和利用葡萄糖，最終促進(jìn)缺血心肌的功能恢復(fù)。

鈉尿肽(natriureticpeptides，nps)是在維持機(jī)體水鹽平衡、血壓穩(wěn)定、心血管及腎臟等器官功能中具有重要意義的一組多肽。目前研究較多也較清楚的主要有三種：心房鈉尿肽(atrialnatriureticpeptide，anp)、腦鈉尿肽(brainnatriureticpeptide，bnp)和c-型鈉尿肽(c-typenatriureticpeptide，cnp)。近年來還發(fā)現(xiàn)了一些新成員，如在鰻魚(eel)和虹鱒魚(rainbowtrout)的心室中發(fā)現(xiàn)的心室鈉尿肽(ventricularnatriureticpeptide)，從dendroaspisangusticeps蛇毒液中分離、提純的dnp和1993年wei等人工合成的血管鈉肽(vasonatrinpeptide，vnp)等，它們共同組成了鈉尿肽家族。鑒于nps的藥理學(xué)效應(yīng)，2001年美國(guó)fda批準(zhǔn)了scios公司的重組人腦鈉尿肽(brainnatriureticpeptide，bnp)上市(商品名奈西立肽nesiritide)，用于急性充血性心衰的治療。上市后第二年的銷售額就達(dá)1.73億美元，取得到了很好的治療效果。2005年我國(guó)也上市了rhbnp(商品名心活素)。主要特性是通過抑制腎素和醛固酮的分泌，增加腎小球?yàn)V過率和抑制腎髓質(zhì)集合管鈉重吸收促進(jìn)排鈉、利尿達(dá)到拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用；還可通過直接松弛血管平滑肌和拮抗血管緊張素ⅱ的作用而擴(kuò)張血管。靜脈給予bnp能降低心力衰竭患者肺毛細(xì)血管楔壓、右心房壓力、體循環(huán)血管阻力，并能減輕水鈉潴留，迅速改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[namdarim,eatemadia,negahdarib.natriureticpeptidesandtheirtherapeuticpotentialinheartfailuretreatment:anupdatedreview[j].cellmolbiol(noisy-le-grand).2016sep30；62(11):1-7.]。

心腦血管疾病是世界公認(rèn)的人類健康的“第一殺手”，其中心力衰竭是多數(shù)器質(zhì)性心臟病患者，如心肌梗死、肺源性心臟病、肥厚型心肌病等幾乎不可避免的結(jié)局，心衰的2年死亡率達(dá)20％，5年死亡率高達(dá)40％。目前，我國(guó)心衰患者已達(dá)到500萬人以上，隨著人口老年化和高血壓、高血脂、糖尿病和冠心病等患者的人數(shù)不斷增加，在未來五年我國(guó)心衰患者預(yù)計(jì)將達(dá)到700萬人以上。在心力衰竭的患者中，90％以上是高容量性充血性心力衰竭，伴有整體血流動(dòng)力學(xué)改變，水鈉潴留，以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的異?；罨?。而現(xiàn)有的gik沒有考慮到通過改善患者整體血流動(dòng)力學(xué)和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減低心臟負(fù)荷，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。因此，對(duì)于心功能不全和心衰患者gik的療效有很大的局限性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種鈉尿肽極化液，解決了現(xiàn)有的gik沒有考慮到通過改善患者整體血流動(dòng)力學(xué)和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減低心臟負(fù)荷，發(fā)揮心臟保護(hù)作用的問題。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種鈉尿肽極化液的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種鈉尿肽極化液的應(yīng)用。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種鈉尿肽極化液，該極化液(np-gik)的組成為：胰島素20-50u/l、葡萄糖50-200g/l、氯化鉀50-100mmol/l和鈉尿肽0.5-100μg/l，溶劑為注射用水。

本發(fā)明的特點(diǎn)還在于，

鈉尿肽為腦鈉肽(bnp)、心房鈉尿肽(anp)、c-型鈉尿肽(cnp)或者血管鈉肽(vnp)中的一種或者幾種的混合物。

優(yōu)選的，該np-gik的組成為：葡萄糖100g/l、胰島素20u/l、氯化鉀80mmol/l、腦鈉肽(bnp)50μg/l，溶劑為注射用水。

本發(fā)明所采用的第二個(gè)技術(shù)方案是，一種鈉尿肽極化液的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：

步驟1，取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分a；

步驟2，分別取胰島素構(gòu)成的藥物組分b和鈉尿肽構(gòu)成的藥物組分c；將藥物組分b和c加入藥物合劑組分a中，制得含有鈉尿肽的極化液。

本發(fā)明所采用的第三個(gè)技術(shù)方案是，上述鈉尿肽極化液作為缺血性心臟病、心功能不全和心力衰竭治療藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明鈉尿肽極化液，不但可以直接作用于心肌，還可以通過改善患者整體血流動(dòng)力學(xué)和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減低心臟負(fù)荷，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。對(duì)于心功能不全和心衰有獨(dú)特的療效，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1np-gik顯著降低心肌缺血大鼠的全心長(zhǎng)度(heartlength，hl)與全心重量(heartweight，hw)的比值hl/hw；

圖2np-gik顯著降低心肌缺血大鼠的全心肥厚指數(shù)(hw/bw)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

本發(fā)明鈉尿肽極化液，該極化液(np-gik)的組成為：胰島素20-50u/l、葡萄糖50-200g/l、氯化鉀50-100mmol/l和鈉尿肽0.5-100μg/l，溶劑為注射用水。該鈉尿肽極化液不但可以直接作用于心肌，還可以通過改善患者整體血流動(dòng)力學(xué)和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減低心臟負(fù)荷，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

鈉尿肽為腦鈉肽(bnp)、心房鈉尿肽(anp)、c-型鈉尿肽(cnp)或者血管鈉肽(vnp)中的一種或者幾種的混合物。

優(yōu)選的，該np-gik的組成為：葡萄糖100g/l、胰島素20u/l、氯化鉀80mmol/l、腦鈉肽(bnp)50μg/l，溶劑為注射用水。

該鈉尿肽極化液的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：

步驟1，取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分a；

步驟2，分別取胰島素構(gòu)成的藥物組分b和鈉尿肽構(gòu)成的藥物組分c；將藥物組分b和c加入藥物合劑組分a中，制得含有鈉尿肽的極化液。

本發(fā)明的應(yīng)用：

1.為了證明np-gik對(duì)缺血心臟的保護(hù)作用，采用以下模型及檢測(cè)手段：

1.1大鼠心肌缺血模型的制備

30只sd大鼠隨機(jī)分為生理鹽水組、np-gik組、假手術(shù)組，每組10只。用30g/l的戊巴比妥鈉(40mg/kg)經(jīng)腹腔注射麻醉后，連接心電圖，氣管插管，連接小動(dòng)物呼吸機(jī)。于左胸第3-4肋間開胸，暴露心臟。在左心耳與肺動(dòng)脈圓錐間，以左冠狀動(dòng)脈主干為標(biāo)志，用縫線針穿刺結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支。觀察心電圖，以心電圖ⅱ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)st段抬高的指標(biāo)，并以肉眼觀察結(jié)扎區(qū)域以下組織變白等心肌缺血表現(xiàn)確定為結(jié)扎成功。假手術(shù)組除不結(jié)扎冠狀動(dòng)脈外，其余操作相同，作為對(duì)照。冠狀動(dòng)脈結(jié)扎4周。生理鹽水組，心梗后1ml/kg/d靜脈滴注生理鹽水；np-gik組，心梗后1ml/kg/d靜脈滴注np-gik。

1.2大鼠血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定

稱取大鼠的體質(zhì)量(bodyweight，bw)，經(jīng)腹腔注射40mg/kg的戊巴比妥鈉麻醉后，將大鼠固定于手術(shù)臺(tái)，采用仰臥位。分離大鼠的右側(cè)頸總動(dòng)脈，并結(jié)扎遠(yuǎn)心端，經(jīng)右側(cè)頸總動(dòng)脈插入心導(dǎo)管至左心室，連接生物信號(hào)采集系統(tǒng)(bl420f，成都泰盟)，連續(xù)記錄大鼠的心率(heartrate，hr)、左室發(fā)展壓(leftventriculardevelopedpressure，lvdevp)和左室內(nèi)壓微分(theinstantaneousfirstderivationofleftventriclepressure，±lvdp/dtmax)等參數(shù)，分析評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)的變化。

1.3心臟肥厚程度的評(píng)定

血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定完畢，開胸摘取大鼠心臟，稱取全心重量(heartweight，hw)，并測(cè)量全心長(zhǎng)度(heartlength，hl)，計(jì)算hl/hw以及全心肥厚指數(shù)(hw/bw)。

2.結(jié)果

2.1np-gik顯著降低心肌缺血大鼠的心肌肥大

如圖1、圖2所示，心肌慢性缺血4周，大鼠hl/hw比值，以及全心肥厚指數(shù)(hw/bw)均較假手術(shù)組大鼠顯著升高(p<0.05)，而經(jīng)過nnp-gik治療顯著減緩缺血大鼠hl/hw、hw/bw的增高(p<0.05)。

2.2np-gik顯著改善心肌缺血大鼠的血流動(dòng)力學(xué)

如表1所示，心肌慢性缺血4周，大鼠lvdevp和±lvdp/dtmax均較假手術(shù)組大鼠顯著降低(p<0.05)，而經(jīng)過nnp-gik治療顯著減緩缺血大鼠hl/hw、hw/bw的降低(p<0.05)。

表1np-gik改善心肌缺血大鼠的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)

*p<0.05vs假手術(shù)組，#p<0.05vs心肌缺血+生理鹽水組

實(shí)施例1

極化液(np-gik)的組成為：胰島素20u/l、葡萄糖200g/l、氯化鉀80mmol/l和腦鈉肽50μg/l，溶劑為注射用水。

該鈉尿肽極化液的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：

步驟1，取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分a；

步驟2，分別取胰島素構(gòu)成的藥物組分b和腦鈉肽構(gòu)成的藥物組分c；將藥物組分b和c加入藥物合劑組分a中，制得含有鈉尿肽的極化液。

實(shí)施例2

極化液(np-gik)的組成為：胰島素30u/l、葡萄糖150g/l、氯化鉀100mmol/l和心房鈉尿肽0.5μg/l，溶劑為注射用水。

該鈉尿肽極化液的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：

步驟1，取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分a；

步驟2，分別取胰島素構(gòu)成的藥物組分b和鈉尿肽構(gòu)成的藥物組分c；將藥物組分b和c加入藥物合劑組分a中，制得含有鈉尿肽的極化液。

實(shí)施例3

極化液(np-gik)的組成為：胰島素40u/l、葡萄糖200g/l、氯化鉀50mmol/l和c-型鈉尿肽100μg/l，溶劑為注射用水。

該鈉尿肽極化液的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：

步驟1，取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分a；

步驟2，分別取胰島素構(gòu)成的藥物組分b和鈉尿肽構(gòu)成的藥物組分c；將藥物組分b和c加入藥物合劑組分a中，制得含有鈉尿肽的極化液。

實(shí)施例4

極化液(np-gik)的組成為：胰島素50u/l、葡萄糖50g/l、氯化鉀60mmol/l和血管鈉肽20μg/l，溶劑為注射用水。

該鈉尿肽極化液的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：

步驟1，取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分a；

步驟2，分別取胰島素構(gòu)成的藥物組分b和鈉尿肽構(gòu)成的藥物組分c；將藥物組分b和c加入藥物合劑組分a中，制得含有鈉尿肽的極化液。