本發(fā)明有關(guān)于一種醫(yī)藥組成物作為制備抗凝血藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：凝血(coagulation，也被稱(chēng)作clotting)為血液由液體轉(zhuǎn)變?yōu)槟z體的過(guò)程。其潛在地導(dǎo)致血液凝固，停止血液自受損的血管流失，并接著進(jìn)行修復(fù)。凝血的機(jī)制包括血小板的活化、附著、及聚集，伴隨著纖維蛋白的沉積和成熟。凝血在生物中被高度地保留。在所有哺乳動(dòng)物中，凝血都包括細(xì)胞(血小板)和蛋白(凝血因子)成分。對(duì)人類(lèi)的凝血系統(tǒng)的研究最為廣泛且最為人們所理解。凝血的疾病為導(dǎo)致流血(出血或瘀血)的疾病狀態(tài)或阻塞性凝血(血栓)。例如，血栓(包括靜脈栓塞及動(dòng)脈栓塞)。特別是，靜脈栓塞包括像是深層靜脈栓塞(deepveinthrombosis)、肝門(mén)靜脈栓塞(portalveinthrombosis)、腎靜脈栓塞(renalveinthrombosis)、頸靜脈栓塞(jugularveinthrombosis)、巴德-希亞利癥候群(budd-chiarisyndrome)、潘-史癥候群(paget-schroetterdisease)、腦靜脈竇栓塞(cerebralvenoussinusthrombosis)、海綿竇栓塞(cavernoussinusthrombosis)、及動(dòng)脈栓塞包括像是中風(fēng)和心肌梗塞。近來(lái)，臨床上最常使用的抗凝血?jiǎng)┌ǜ嗡?heparin)和香豆素(coumarin)。肝素活化抗凝血酶iii，其會(huì)依序抑制凝血因子xiia、xia、ixa、xa、和iia。香豆素為一種口服抗凝血?jiǎng)?，其?huì)消耗維他命k。另一方面，敗血性休克(septicshock)是一種危及生命的細(xì)菌感染并發(fā)癥。嚴(yán)重?cái)⊙Y和敗血性休克為院中感染病患致死的主因之一。所謂的敗血癥是指全身性發(fā)炎狀態(tài)，稱(chēng)為全身性發(fā)炎反應(yīng)癥候群(systemicinflammatoryresponsesyndrome；sirs)，并且存在明顯的感染。因?yàn)槟到y(tǒng)的大量活化，敗血性休克經(jīng)常并發(fā)泛發(fā)性血管內(nèi)血液凝固癥(disseminatedintravascularcoagulation；dic)。當(dāng)人體本身也對(duì)敗血性休克提供治療，許多生物分子會(huì)參與在抗凝血途徑中，像是活化型蛋白質(zhì)c。敗血性休克的主要癥狀包括發(fā)燒、寒顫、高呼吸頻率、以及意識(shí)不清/昏迷等，也包括升高或降低的體溫(超過(guò)或38.3℃低于36℃)、心跳超過(guò)每分鐘90下、呼吸頻率超過(guò)每分鐘20次、以及白血球細(xì)胞數(shù)量超過(guò)12,000/cu.mm或少于4,000/cu.mm。敗血癥更糟的情況可能會(huì)導(dǎo)致低血壓、低血液灌流、以及多重器官衰竭，可能包括尿流量降低(腎臟衰竭)、肝功能異常、以及黃疸。這種因?yàn)檠鞑蛔闼斐傻闹匾鞴俟δ墚惓Ｇ樾伪环Q(chēng)為敗血性休克。在細(xì)菌感染的情況下，宿主免疫細(xì)胞的活化隨著細(xì)胞激素及非細(xì)胞激素媒介的釋放而發(fā)生，最有名的是腫瘤壞死因子-α(tnf-α)、介白素1(il-1)、以及介白素6(il-6)。這些因子與全身性發(fā)炎反應(yīng)的泛發(fā)性活化有所關(guān)聯(lián)。因此，具有血管擴(kuò)張及內(nèi)毒素性質(zhì)的媒介(包括前列腺素、血栓素a2、以及一氧化氮)全身性地釋放。這樣的結(jié)果造成血管舒張及內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致低血壓及微血管滲漏。此外，細(xì)胞激素活化凝血途徑，導(dǎo)致微血管栓塞及末端器官缺血。對(duì)于敗血性休克的數(shù)種治療方法已有許多研究，包括類(lèi)固醇、重組apc(活化型蛋白質(zhì)c)、以及許多化學(xué)化合物。蛋白質(zhì)c為主要的抗凝血化合物，其功能類(lèi)似維他命k依賴(lài)性絲氨酸蛋白酶。蛋白質(zhì)s作為蛋白質(zhì)c的輔因子，對(duì)凝血因子v和viii去活化。蛋白質(zhì)c和凝血酶結(jié)合至細(xì)胞表面蛋白凝血酶調(diào)節(jié)素后，蛋白質(zhì)c被活化。活化型蛋白質(zhì)c和作為輔因子的蛋白質(zhì)s及磷脂質(zhì)降解凝血因子v和viii，從而抑制凝血。根據(jù)bernardgretal.,2001，重組人類(lèi)活化型蛋白質(zhì)c具有抗血栓、抗發(fā)炎、及前纖維蛋白溶解性質(zhì)。根據(jù)較早的報(bào)導(dǎo)，已知apc可保護(hù)動(dòng)物和人類(lèi)免于敗血性休克。然而，apc的影響仍待探索。naciras已證實(shí)apc的治療功效，避免由脂多糖(lps)所誘導(dǎo)的血壓下降，且在大鼠中改善血管高反應(yīng)性及心肌功能。此功效與nf-κb、inos、及mmp-9降低的正調(diào)控相關(guān)(nacirasetal.,crit.caremed.2009january；37(l):246-55)。雖然有效，但是大量隨機(jī)的臨床試驗(yàn)顯示患有敗血性休克的病患死亡率僅減少6.1％(從30.8％減少至24.7％)，且發(fā)揮功效的同時(shí)也伴隨著副作用存在(bernardg.r.etal.,nengljmed2001,8；344(10):699-709)。另外，于2011年10月25日，經(jīng)大量研究后發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)上的elililly&co.生產(chǎn)的xigris(apc的商品名)對(duì)于敗血癥的治療不具有功效(“xigris(drotrecoginalfa(activated))因不具功效而于2012年自動(dòng)下架”。新聞稿，倫敦，英國(guó)：europeanmedicinesagency.25october2011。2011年10月26日檢索并存取原始檔)。此外，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)us.pat.no.4,388,318揭露一種以嘧啶并-嘧啶衍生物治療內(nèi)毒素休克的方法。由于大腸桿菌(e.coli)內(nèi)毒素可能透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自體血壓調(diào)節(jié)回路發(fā)揮其降血壓功效，所以施予嘧啶并-嘧啶衍生物將會(huì)對(duì)髓質(zhì)心血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生升血壓功效。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)us.pat.no.6,011,066揭露一種用來(lái)治療敗血性休克的具有化學(xué)式c2h2r1r2r3nh2的胺類(lèi)化合物及其化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中r1和r2為擇自于氫、烴、羧基、胺基、或碳數(shù)為1～8的烷基，且r3為擇自于氫、烴、羧基、苯基及經(jīng)取代的苯基、丙烯酰胺、碳數(shù)為3～8的烷基胺、烷基氨基羧酸、或其有效量的鹽類(lèi)、酯類(lèi)、或溶劑合物。胺基化合物是經(jīng)由口服或經(jīng)腸胃外施予一個(gè)體。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)us.pat.no.8,557,873揭露一種以異戊胺(ia)治療敗血性休克或內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)的方法。然而，其機(jī)制仍未知。如上所述，有各式各樣的疾病與凝血相關(guān)，且凝血系統(tǒng)的大量活化造成的泛發(fā)性血管內(nèi)血液凝固癥(dic)影響敗血性休克。而且，凝血病變已被認(rèn)為是心血管疾病的部分原因。因此，需要一種對(duì)于抑制凝血具有有效生物活性的治療方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明一實(shí)施例提供一種醫(yī)藥組成物作為制備抗凝血藥物的應(yīng)用，其中該醫(yī)藥組成物包括式(i)化合物：或其異構(gòu)物作為其母型、及其鹽類(lèi)、酯類(lèi)、或溶劑合物。為讓本發(fā)明的上述和其他目的、特征、和優(yōu)點(diǎn)能更明顯易懂，下文特舉出較佳實(shí)施例，并配合所附附圖，作詳細(xì)說(shuō)明如下：附圖說(shuō)明圖1a顯示本發(fā)明的醫(yī)藥組成物的化學(xué)式。圖1b～1d顯示本發(fā)明的醫(yī)藥組成物的異構(gòu)體的化學(xué)式。圖2a為根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例顯示經(jīng)異戊胺(ia、1000ppm、1ml)處理的小鼠在不同處理時(shí)間下的活化部份凝血酶時(shí)間(activepartialthromboplastintime；aptt)。圖2b為根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例顯示經(jīng)3小時(shí)異戊胺(ia)處理的小鼠在不同劑量下的活化部份凝血酶時(shí)間(aptt)。圖3a為根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例顯示經(jīng)異戊胺(ia、1000ppm、1ml)處理的小鼠在不同處理時(shí)間下的凝血酶原時(shí)間(prothrombintime；pt)。圖3b顯示為根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例顯示經(jīng)3小時(shí)異戊胺(ia)處理的小鼠在不同劑量下的凝血酶原時(shí)間(pt)。具體實(shí)施方式以下描述本發(fā)明的較佳實(shí)施例，此描述是為了說(shuō)明本發(fā)明的一般原理，但不應(yīng)被視為具有限制意義。本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)視后附的權(quán)利要求書(shū)所界定者為準(zhǔn)。適度飲酒透過(guò)內(nèi)皮保護(hù)(endotheliumprotection)降低所有導(dǎo)致心血管事件的死亡率。特別是，飲用紅酒對(duì)于抗凝血有所益處。異戊胺(ia)，3-甲基-1-丁胺(3-methyl-1-butanamine)的同義詞，為一種無(wú)色液態(tài)的有機(jī)化合物，也是紅酒及葡萄汁中的成分之一。根據(jù)jofagriculture&foodchemistry,2011,59:8742-53，波特酒中ia的含量為約0.4ppm，而葡萄汁中ia的含量為約1.2ppm。因此，ia為可食用的。本發(fā)明顯示ia對(duì)于小鼠凝血的影響，其為心血管事件的導(dǎo)因之一。本發(fā)明一實(shí)施例提供一種醫(yī)藥組成物作為制備抗凝血藥物的應(yīng)用，其中所述醫(yī)藥組成物包括式(i)化合物，或其異構(gòu)物作為其母型、及其鹽類(lèi)、酯類(lèi)、或溶劑合物。于本發(fā)明另一實(shí)施例中，一種用于制備抗凝血藥物應(yīng)用的醫(yī)藥組成物可包括式(i)化合物的異構(gòu)物像是式(ii)、式(iii)、或式(iv)，及其鹽類(lèi)、酯類(lèi)、或溶劑合物。在本發(fā)明中，治療有效量的醫(yī)藥組成物代表足以降低、抑制、或避免個(gè)體中的血液凝固的量，其中所述血液凝固可經(jīng)由內(nèi)毒素、菌血癥、或其類(lèi)似物誘導(dǎo)。在一實(shí)施例中，治療有效量的醫(yī)藥組成物可為至少5×10-5ml/kg體重的量。在一實(shí)施例中，治療有效量的醫(yī)藥組成物可為至少5×10-5至0.05ml/kg體重的量，例如：5×10-4ml/kg或5×10-3ml/kg，取決于處理時(shí)間和受影響的途徑(內(nèi)在途徑或外在途徑)。在一實(shí)施例中，醫(yī)藥組成物可更包括醫(yī)藥上可接受的載體，像是磷酸緩沖液或無(wú)菌水。根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例，醫(yī)藥組成物可經(jīng)由腸胃外施予至需要的個(gè)體，例如：以無(wú)菌液體劑型經(jīng)由腹膜內(nèi)(intraperitoneally)注射或血管內(nèi)(intravascularly)注射施予至需要的個(gè)體中。醫(yī)藥組成物也可經(jīng)由口服施予至需要的個(gè)體中，例如：以無(wú)菌液體劑型像是糖漿和懸浮液、或是以固體劑型像是膠囊、片劑、及粉末進(jìn)行施予。在一實(shí)施例中，個(gè)體可為哺乳動(dòng)物。在另一實(shí)施例中，個(gè)體可為老鼠。在另一實(shí)施例中，個(gè)體可為人類(lèi)。以下描述的實(shí)施例顯示ia在不同劑量及處理時(shí)間下對(duì)于凝血的影響。應(yīng)了解的是，下列實(shí)施例在此僅為了描述本發(fā)明的較佳樣態(tài)，其并非用以限制本發(fā)明。材料與方法異戊胺(ia)自默克(merk)(德國(guó))購(gòu)買(mǎi)250ml異戊胺(isoamylamine；m-820716)。以生理食鹽水將其稀釋為各種濃度，以用于腹腔注射。aptt與pt試劑自德靈公司(dadebehringcompany,siemenshealthcarediagnosticsproductsgmbh，馬爾堡，德國(guó))購(gòu)買(mǎi)aptt與pt試劑。動(dòng)物自國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(nationallaboratoryanimalcenter)(臺(tái)北，臺(tái)灣)購(gòu)買(mǎi)5至6周大、體重約20克的c57bl/6jnarl公鼠。處理方法血液中的凝血系統(tǒng)是由內(nèi)在(intrinsic)和外在(extrinsic)途徑構(gòu)成。以活化部份凝血酶時(shí)間(aptt)分析內(nèi)在途徑，并以凝血酶原時(shí)間(pt)分析外在途徑。接下來(lái)以各種不同的ia劑量進(jìn)行腹腔注射，在不同的時(shí)期收取血漿，并進(jìn)行aptt分析和pt分析。以stagost4凝血分析儀(start4,diagnosticastago，法國(guó))進(jìn)行aptt分析和pt分析。制備小鼠血漿對(duì)小鼠進(jìn)行二氧化碳麻醉，利用心臟穿刺取得血液，并以1：9的比例混合3.2％檸檬酸鈉和血液。以2000g/rpm將血液離心10分鐘以取得小鼠血漿，并立即對(duì)其進(jìn)行分析。活化部份凝血酶時(shí)間(aptt)分析以試劑盒(kit)提供的緩沖溶液為稀釋劑，將aptt試劑進(jìn)行4倍稀釋并進(jìn)行aptt分析。在aptt分析中，將0.1ml的血漿置于stagost4凝血分析儀的4個(gè)比色皿(barrettcuvette)中，維持在37℃持續(xù)1分鐘。接著，添加0.1ml的4倍稀釋aptt試劑及一個(gè)鋼球，并等待180秒。最后，添加0.1ml、25mm的氯化鈣(cacl2)溶液進(jìn)行aptt測(cè)量。凝血酶原時(shí)間(pt)分析pt分析是在4倍稀釋的pt試劑中進(jìn)行，其包括四份組成：一份pt試劑、一份25mm的氯化鈣(cacl2)溶液、以及兩份無(wú)菌水。在pt分析中，0.1ml的血漿分別置于4個(gè)比色皿(barrettecuvette)中，每一個(gè)比色皿有一個(gè)鋼球，且在stagost4凝血分析儀中維持37℃持續(xù)1分鐘。接著，添加0.2ml的稀釋pt試劑進(jìn)行pt測(cè)量。實(shí)施例1：時(shí)間變化(aptt)為了探討經(jīng)ia處理的小鼠的凝血系統(tǒng)中內(nèi)在途徑的抗凝血功效，在不同的處理時(shí)間測(cè)量aptt。小鼠(n＝6)經(jīng)腹膜內(nèi)注射1ml、1000ppm(0.05ml/kg)的ia，在ia注射之后的1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、和24小時(shí)進(jìn)行采血。對(duì)10只小鼠注射空白樣本(vehicle)(n＝10)，并將其作為控制組。然后，測(cè)量每一組的aptt。測(cè)量結(jié)果顯示于表1-1及圖2a。圖2a為表1-1的圖式。表1-1：經(jīng)ia處理的小鼠在不同處理時(shí)間下的aptt處理時(shí)間(小時(shí))012324n106666aptt平均值(秒)26.330.832.033.734.8s.d.3.61.53.52.14.1*p-值---0.0040.008<0.0010.001*數(shù)據(jù)為與未經(jīng)處理的組別(處理時(shí)間為0小時(shí))比較的結(jié)果。s.d.＝標(biāo)準(zhǔn)偏差。如表1-1和圖2a所示，在ia注射之后的1小時(shí)，aptt時(shí)間延長(zhǎng)，并且隨著處理時(shí)間的增加而逐漸延長(zhǎng)。ia處理后的1小時(shí)所獲得的數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)意義。相較于pt(未顯示于下方)，aptt對(duì)于ia注射較為敏感。aptt的趨勢(shì)p值<0.001。這樣的結(jié)果顯示在經(jīng)ia處理的小鼠中，凝血時(shí)間隨著處理時(shí)間增加，表示ia導(dǎo)致的內(nèi)在途徑具有抗凝血趨勢(shì)。實(shí)施例2：劑量效應(yīng)(aptt)為了探討經(jīng)ia處理的小鼠的凝血系統(tǒng)中內(nèi)在途徑的抗凝血功效，也在不同的ia劑量下測(cè)量aptt。將1ml的各種ia劑量(1ppm、10ppm、100ppm、1,000ppm)分別以腹膜內(nèi)注射至不同組別的小鼠(n＝6)中。3小時(shí)之后分離血漿。對(duì)10只小鼠注射空白樣本(n＝10)，并將其作為控制組。然后，測(cè)量每一組的aptt。測(cè)量結(jié)果顯示于表1-2及圖2b。圖2b為表1-2的圖式。表1-2：經(jīng)ia處理的小鼠在不同劑量下的aptt注射劑量(ppm)01101001000n106666aptt平均值(秒)26.333.033.033.433.7s.d.3.64.44.52.32.1*p-值---0.0050.006<0.0010.001樣本是在ia腹腔注射后的3小時(shí)之后取得。*數(shù)據(jù)為與未經(jīng)處理的組別(注射劑量為0ppm)比較的結(jié)果。s.d.＝標(biāo)準(zhǔn)偏差。如表1-2和圖2b所示，在注射1ppm、10ppm、100ppm、1000ppm的ia之后的1小時(shí)，aptt的時(shí)間延長(zhǎng)。當(dāng)處理1ppm(5×10-5ml/kg)或更多的ia之后所獲得的數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)意義。趨勢(shì)p值為0.005。這樣的結(jié)果顯示ia有效地在經(jīng)ia處理的小鼠中延長(zhǎng)凝血時(shí)間，表示低至1ppm的ia可造成內(nèi)在途徑的抗凝血功效。實(shí)施例3：時(shí)間變化(pt)此外，為了探討經(jīng)ia處理的小鼠的凝血系統(tǒng)中外在途徑的抗凝血功效，在不同的處理時(shí)間測(cè)量pt。不同組別的小鼠(n＝6)分別經(jīng)腹膜內(nèi)注射1ml、1000ppm(0.05ml/kg)的ia，在ia注射后的1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、和24小時(shí)進(jìn)行采血。對(duì)10只小鼠注射空白樣本(n＝10)，并將其作為控制組。然后，測(cè)量每一組的pt。測(cè)量結(jié)果顯示于表2-1及圖3a。圖3a為表2-1的圖式。表2-1：經(jīng)ia處理的小鼠在不同處理時(shí)間下的pt處理時(shí)間(小時(shí))012324n106666pt平均值(秒)11.111.612.212.613.2s.d.0.71.01.11.20.5*p-值---0.1890.0290.006<0.001*數(shù)據(jù)為與未經(jīng)處理的組別(處理時(shí)間為0小時(shí))比較的結(jié)果。s.d.＝標(biāo)準(zhǔn)偏差。如表2-1和圖3a所示，在ia注射后的2小時(shí)，pt的時(shí)間延長(zhǎng)，并且隨著處理時(shí)間增加而逐漸延長(zhǎng)。ia處理后的2小時(shí)所獲得的數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)意義。pt的趨勢(shì)p值<0.001。這樣的結(jié)果顯示在經(jīng)ia處理的小鼠中，凝血時(shí)間隨著處理時(shí)間增加，表示在ia導(dǎo)致的外在途徑具有抗凝血趨勢(shì)。實(shí)施例4：劑量效應(yīng)(pt)為了探討經(jīng)ia處理的小鼠的凝血系統(tǒng)中外在途徑的抗凝血功效，也在不同的ia劑量下測(cè)量pt。將1ml的各種ia劑量(1ppm、10ppm、100ppm、1,000ppm)分別以腹膜內(nèi)注射至不同組別的小鼠(n＝6)中。3小時(shí)之后分離血漿。對(duì)10只小鼠注射空白樣本(n＝10)，并將其作為控制組。然后，測(cè)量每一組的pt。測(cè)量結(jié)果顯示于表2-2及圖3b。圖3b為表2-2的圖式。表2-2：經(jīng)ia處理的小鼠在不同劑量下的pt注射劑量(ppm)01101001000n106666pt平均值(秒)11.111.211.411.512.6s.d.0.70.40.70.61.2*p-值---0.7280.2930.2370.006樣本是在ia腹腔注射后的3小時(shí)之后取得。*數(shù)據(jù)為與未經(jīng)處理的組別(注射劑量為0ppm)比較的結(jié)果。s.d.＝標(biāo)準(zhǔn)偏差。如表2-2和圖3b所示，在注射1000ppm的ia之后，pt的時(shí)間明顯延長(zhǎng)。當(dāng)處理1000ppm的ia之后所獲得的數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)意義。pt的趨勢(shì)p值為0.307。這樣的結(jié)果顯示在經(jīng)ia處理的小鼠中，ia的劑量高時(shí)，凝血時(shí)間增加，表示高劑量的ia可造成外在途徑的抗凝血功效。本發(fā)明顯示ia抑制了小鼠的凝血系統(tǒng)，包括內(nèi)在途徑(aptt)以及外在途徑(pt)。以腹腔注射1ml、1000ppm(0.05ml/kg)的ia之后的2小時(shí)，pt受到抑制。然而，在劑量效應(yīng)中，在腹腔注射的3小時(shí)之后，需要1ml、1000ppm(0.05ml/kg)的ia來(lái)抑制pt。aptt對(duì)于ia的抑制較為敏感。注射1ml、1000ppm的ia就能夠以1小時(shí)的處理時(shí)間抑制aptt。在劑量效應(yīng)中，在腹腔注射的3小時(shí)之后，只需要1ml、1ppm的ia就能夠抑制aptt。上述數(shù)據(jù)顯示ia有效地在經(jīng)處理的小鼠中延長(zhǎng)aptt，而僅在高劑量的ia(像是1000ppm)處理下延長(zhǎng)pt，暗示ia對(duì)于凝血的內(nèi)在途徑相較于凝血的外在途徑具有較為顯著的功效。換句話說(shuō)，凝血的內(nèi)在途徑對(duì)于ia的抑制較為敏感。應(yīng)注意的是，本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)施予1ml、1000ppm(0.05ml/kg)的ia時(shí)，小鼠仍可維持其正常的生理狀態(tài)。balb/c小鼠(20克)可承受腹腔注射1ml、20,000ppm(0.1ml/kg)的ia。此外，本發(fā)明的發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，即使施予1ml、30,000ppm的ia，大鼠仍可維持其正常的生理狀態(tài)。換句話說(shuō)，即使在高劑量下，ia也對(duì)哺乳動(dòng)物無(wú)害。本發(fā)明的結(jié)果說(shuō)明外在途徑的pt和內(nèi)在途徑的aptt都隨著ia的處理時(shí)間增加而延長(zhǎng)。并且，pt的增加在以腹腔注射施予1ml、1000ppm的ia之后的2小時(shí)具有統(tǒng)計(jì)意義，而aptt的增加在以腹腔注射施予1ml、1000ppm的ia之后的1小時(shí)具有統(tǒng)計(jì)意義。這些結(jié)果顯示式(i)醫(yī)藥組成物，亦即異戊胺(ia)，在哺乳動(dòng)物像是大鼠和小鼠中具有抗凝血功效。因此，藉由施予異戊胺(ia)至需要的個(gè)體的抗凝血方法在未來(lái)的醫(yī)療研究及應(yīng)用中具有相當(dāng)高的價(jià)值。例如，透過(guò)施予異戊胺(ia)產(chǎn)生抗凝血，以避免血栓和栓塞形成。雖然本發(fā)明已以數(shù)個(gè)較佳實(shí)施例揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作任意的更動(dòng)與潤(rùn)飾，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)視后附的權(quán)利要求書(shū)所界定者為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁(yè)12