本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種基于形狀記憶聚合物的可降解自擴(kuò)張4D血管支架及其制備方法

背景技術(shù)：

心血管疾病是全世界面臨的可導(dǎo)致死亡的最普遍疾病之一，其中閉塞性血管疾病是罪魁禍?zhǔn)住Ｄ壳皩Υ蠖鄶?shù)患者最有效的治療方法是經(jīng)皮冠狀動脈植入血管支架治療，傳統(tǒng)的金屬支架作為一種異物易引起支架內(nèi)形成血栓，后續(xù)的內(nèi)膜增生也會造成血管再狹窄，導(dǎo)致不良心血管事件發(fā)生，患者死亡率達(dá)到40％以上，尤其對兒科的心血管病患者，需要后續(xù)手術(shù)移去支架，會帶來對患者的二次傷害?？山到庋苤Ъ軣o晚期血栓困擾，避免了炎癥反應(yīng)，因此，可降解血管支架的研制和應(yīng)用被認(rèn)為是介入治療的一次革命。最早被用于可降解血管支架的材料是鎂合金，但鎂合金支架降解速率過快，限制了其大規(guī)模的臨床應(yīng)用。而生物可降解聚合物(如：聚乳酸類的均聚物和共聚物等)降解速度可調(diào)，細(xì)胞相容性好，機(jī)械性能好，植入血管后形成血栓、異物反應(yīng)及新生內(nèi)膜增生現(xiàn)象均可得到抑制，內(nèi)皮化更完全，因此，生物可降解聚合物冠狀動脈支架的研究和應(yīng)用非?；钴S。但是，目前可降解吸收聚合物血管支架植入過程比較復(fù)雜，仍然需要球囊裝置輔助擴(kuò)張，球囊擴(kuò)張時(shí)支架會發(fā)生軸向縮短，產(chǎn)生支架和血管內(nèi)壁之間的相對滑移，導(dǎo)致血管內(nèi)壁的損傷，球囊撤出后，支架會產(chǎn)生徑向回彈，使支架和血管內(nèi)壁接觸不良，存在殘余狹窄。因此，研制具有自擴(kuò)張的可降解聚合物血管支架勢必將帶來血管支架的又一次變革。

目前，可降解聚合物血管支架的成型方法主要有溶液澆注、編織、激光雕刻等方法，支架制備工藝比較復(fù)雜，很難實(shí)現(xiàn)個(gè)性化設(shè)計(jì)。3D打印成型技術(shù)是根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(CAD)模型或計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)等數(shù)據(jù)，通過材料的精確3D堆積和固化成型，快速制造任意復(fù)雜形狀3D物體的新型數(shù)字化成型技術(shù)，具有精度高、速度快、材料和制造成本低、可靈活實(shí)現(xiàn)個(gè)性化等特點(diǎn)。經(jīng)過30多年的發(fā)展，尤其近年來加工技術(shù)的突飛猛進(jìn)的發(fā)展，3D打印技術(shù)已經(jīng)滲透到各行各業(yè)，例如用3D打印法制備模型，利用3D打印水凝膠、脂質(zhì)體、細(xì)胞和基體材料制備人體組織，聚乳酸及聚己內(nèi)酯等可降解熱塑性生物醫(yī)用聚合物材料可以通過熔融沉積成型法(FDM)3D打印制備骨組織工程支架。

形狀記憶聚合物(shape memory polymers,SMPs)是指具有一定的初始形狀，在一定外界條件作用下變形固定后，通過熱、電、磁、光、溶劑等外部刺激，能夠回復(fù)至其初始形狀的聚合物。在生物醫(yī)用領(lǐng)域，可生物降解形狀記憶聚合物在生物傳感器、緩釋藥物、手術(shù)縫合線、齒科矯形、血管支架、生物植入材料和器件等領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用前景。具有形狀記憶功能的熱塑性聚合物可以選用FDM方式3D打印技術(shù)制備設(shè)計(jì)好的初始形狀的結(jié)構(gòu)，然后再根據(jù)需要在材料的轉(zhuǎn)變溫度以上變形，迅速冷卻固定臨時(shí)形狀并保存，在需要時(shí)可以通過加熱或其他的激發(fā)方式使其回復(fù)到初始形狀，在3D打印的基礎(chǔ)上賦予了結(jié)構(gòu)一個(gè)“時(shí)間”維度，這就是目前剛剛掀起的研究熱點(diǎn)--“4D打印”或叫“4D成型”。

為了降低血管支架在臨床應(yīng)用時(shí)血管再狹窄發(fā)生率，專利201510439684.X(基于自動輔粉的激光組合加工技術(shù)制備形狀記憶合金血管支架的方法)利用高能激光束熔化混合粉末體系，通過逐層鋪粉、逐層熔凝疊加累積的方式，直至最終成行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的血管支架胚件，然后經(jīng)過電化學(xué)拋光處理達(dá)到特定的表面粗糙度要求。該血管支架雖然具有形狀記憶功能，但制備方法比較復(fù)雜，并且血管支架的形狀記憶合金的形狀記憶性能有限，不能記憶大尺度的變形；專利201410344228.2(一種4D打印成型人工血管支架的方法)利用3D打印制備形狀記憶聚合物或形狀記憶合金血管支架，沒有對形狀記憶功能的應(yīng)用作說明；專利200720190767.0(變徑血管支架)利用與生物相容性的金屬或合金制備由連體的網(wǎng)環(huán)單元與連接單元構(gòu)成網(wǎng)管狀結(jié)構(gòu)，使血管支架具有自擴(kuò)展性。專利201610626316.0(一種自膨脹式錐形血管支架)利用激光雕刻技術(shù)，制備由依次排列的若干組環(huán)狀支撐體和連接在每相鄰兩組所述環(huán)狀支撐體之間的連接體組成的錐形血管支架，所述的支架可以有效改善支架貼壁性能，支架的縱向變形和再狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生。但以上這些血管支架都不具有降解性，需二次手術(shù)去除血管支架。

專利201610529586.X(具有表面微結(jié)構(gòu)可降解形狀記憶高分子血管支架的制備方法)選用可降解的形狀記憶高分子材料，利用光刻蝕技術(shù)制得表面具有微圖形的硅片模板，高分子材料在模板上澆筑，再經(jīng)卷曲得管狀支架，制備方法比較復(fù)雜，并且對形狀記憶高分子材料的形狀記憶性能的利用沒作具體的說明或應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種基于形狀記憶聚氨酯可降解自擴(kuò)張4D血管支架及其制備方法，利用3D打印制備具有形狀記憶功能的個(gè)性化生物可降解性聚氨酯血管支架。形狀記憶功能增加了時(shí)間維度，賦予支架4D成型概念。4D血管支架具有能自行擴(kuò)張、個(gè)性化設(shè)計(jì)、可降解及生物相容性，該支架植入容易，無需球囊擴(kuò)張，無軸向收縮及徑向回彈，對血管的損傷降到最低程度。給閉塞性血管疾病患者帶來福音，推動血管支架植入手術(shù)及血管支架的變革。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種基于形狀記憶聚氨酯可降解自擴(kuò)張4D血管支架及其制備方法，包括：

步驟1：利用開環(huán)聚合合成丙交酯(LA)和己內(nèi)酯(CL)無規(guī)共聚物PCLA，然后用六亞甲基二異氰酸酯(HDI)與聚四氫呋喃鏈段(PTMEG)擴(kuò)鏈，得到具有形狀記憶功能的聚氨酯PCLAU，該形狀記憶聚氨酯玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為25～40℃，生物可降解，具有良好的生物相容性；(本步驟屬于現(xiàn)有技術(shù))

步驟2：利用熔融沉積制造技術(shù)3D打印個(gè)性化設(shè)計(jì)的PCLAU聚氨酯血管支架的永久形狀；(本步驟屬于現(xiàn)有技術(shù))

步驟3：將3D打印的血管支架加熱到60～70℃后壓縮變細(xì)，并快速冷卻到室溫以下，定型得血管支架的臨時(shí)形狀，儲存，細(xì)長的臨時(shí)形狀便于血管支架的植入；(本步驟具有創(chuàng)造性)

步驟4：血管支架植入到人體后，溫度達(dá)到形狀記憶聚氨酯的形變回復(fù)溫度，支架發(fā)生自行擴(kuò)張。不需要球囊擴(kuò)張，避免了球囊擴(kuò)張時(shí)支架的軸向縮短、撤出時(shí)的徑向回彈，對血管的損傷降到最低程度，形狀記憶功能增加了時(shí)間維度，賦予支架四維(4D)概念，4D支架的定型和形狀回復(fù)過程見示意圖。該支架具有生物降解性，無需二次手術(shù)去除。

以上整個(gè)方案的設(shè)計(jì)思路具有創(chuàng)造性。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述的形狀記憶聚氨酯玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為25～40℃。

本發(fā)明中，步驟(1)中所述的形狀記憶聚氨酯具有生物可降解性和良好的生物相容性。

本發(fā)明中，步驟(2)的形狀設(shè)計(jì)具有個(gè)性化。即利用3D打印可制備個(gè)性化設(shè)計(jì)的血管支架。

本發(fā)明中，步驟(3)的變形溫度為60～70℃。所述的血管支架可以在60～70℃下壓縮變細(xì)，并快速冷卻到室溫以下，定型得血管支架的臨時(shí)形狀，儲存。

本發(fā)明中，步驟(3)的冷卻定型溫度低于室溫。

本發(fā)明中，步驟(4)的形狀回復(fù)溫度為人體體溫。

原理：細(xì)長的臨時(shí)形狀便于血管支架的植入，血管支架植入到人體后，溫度達(dá)到形狀記憶聚氨酯的形變回復(fù)溫度，支架發(fā)生自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，避免了球囊擴(kuò)張時(shí)支架的軸向縮短、撤出時(shí)的徑向回彈，對血管的損傷降到最低程度。形狀記憶功能增加了時(shí)間維度，賦予支架四維(4D)概念。支架具有生物降解性，無需二次手術(shù)去除。

本發(fā)明中的血管支架植入體內(nèi)可以自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，避免了球囊擴(kuò)張時(shí)支架的軸向縮短、撤出時(shí)的徑向回彈，對血管的損傷降到最低程度。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：4D血管支架可以進(jìn)行個(gè)性化設(shè)計(jì)，臨時(shí)形狀支架直徑小，便于植入，植入后由于聚氨酯的形狀記憶功能，可以自行擴(kuò)張，不需要球囊擴(kuò)張，避免了球囊擴(kuò)張時(shí)支架的軸向縮短、撤出時(shí)的徑向回彈，對血管的損傷降到最低程度。形狀記憶功能增加了時(shí)間維度，賦予支架四維(4D)概念，并且支架具有生物可降解性，無需二次手術(shù)去除。

附圖說明

圖1為4D支架的定型和形狀回復(fù)過程示意圖。

圖2為實(shí)例1形狀記憶聚氨酯的DSC曲線。

圖3為實(shí)例1形狀記憶聚氨酯的降解表面SEM照片:(a)降解前,(b)7天,(c)14天,(d)21天,(e)35天,(f)47天,(g)70天,(h)91天。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

D,L-丙交酯(D,L-LA)與ε-己內(nèi)酯(ε-CL)經(jīng)開環(huán)聚合制備無規(guī)共聚物PCLA，PCLA再與六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、柔性低聚物聚四氫呋喃(PTMEG)擴(kuò)鏈制備生物可降解聚乳酸基形狀記憶聚氨酯(PCLAU)，其中，D,L-LA與ε-CL摩爾比為9:1，HDI與PCLA的摩爾比為1.2:1，PTMEG的用量為體系總質(zhì)量的10wt％，所得的形狀記憶聚氨酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為38℃(圖例2)，所得的聚氨酯薄膜材料在PBS溶液中能降解，其降解表面形貌的變化如圖例3。利用3D打印制備形狀記憶聚氨酯血管支架，支架的長度為28mm，外徑為3.2mm，內(nèi)徑為2mm。將支架加熱到60℃，壓縮變細(xì)，快速冷卻到5℃，定型，儲存。變形后的血管支架在38℃的水浴中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例2

D,L-丙交酯(D,L-LA)與ε-己內(nèi)酯(ε-CL)經(jīng)開環(huán)聚合制備無規(guī)共聚物PCLA，PCLA再與六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、柔性低聚物聚四氫呋喃(PTMEG)擴(kuò)鏈制備生物可降解聚乳酸基形狀記憶聚氨酯(PCLAU)，其中，D,L-LA與ε-CL摩爾比為8:2，HDI與PCLA的摩爾比為1.2:1，PTMEG的用量為體系總質(zhì)量的20wt％，所得的形狀記憶聚氨酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為34℃。利用3D打印制備形狀記憶聚氨酯血管支架，支架的長度為32mm，外徑為3.8mm，內(nèi)徑為2.6mm。將支架加熱到70℃，壓縮變細(xì)，快速冷卻到0℃，定型，儲存。變形后的血管支架在38℃的水浴中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例3

D,L-丙交酯(D,L-LA)與ε-己內(nèi)酯(ε-CL)經(jīng)開環(huán)聚合制備無規(guī)共聚物PCLA，PCLA再與六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、柔性低聚物聚四氫呋喃(PTMEG)擴(kuò)鏈制備生物可降解聚乳酸基形狀記憶聚氨酯(PCLAU)，其中，D,L-LA與ε-CL摩爾比為9:1，HDI與PCLA的摩爾比為1.2:1，PTMEG的用量為體系總質(zhì)量的20wt％，所得的形狀記憶聚氨酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為34℃。利用3D打印制備形狀記憶聚氨酯血管支架，支架的長度為32mm，外徑為3.8mm，內(nèi)徑為2.6mm。將支架加熱到70℃，壓縮變細(xì)，快速冷卻到0℃，定型，儲存。變形后的血管支架在38℃的水浴中能自行擴(kuò)展。

實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)例3中利用3D打印制備支架，具有個(gè)性化設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，制備得到的血管支架體外實(shí)驗(yàn)表明在38℃的水浴中都能自行擴(kuò)張，并且所制得的支架具有生物降解性，如果植入體內(nèi)，溫度達(dá)到形狀記憶聚氨酯的形變回復(fù)溫度，支架發(fā)生自行擴(kuò)張。不需要球囊擴(kuò)張，避免了球囊擴(kuò)張時(shí)支架的軸向縮短、撤出時(shí)的徑向回彈，對血管的損傷降到最低程度，無需二次手術(shù)去除。給閉塞性血管疾病患者帶來福音，推動血管支架植入手術(shù)及血管支架的變革。

以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。